CN110590813A - 一种噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸及其化学合成方法 - Google Patents

一种噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸及其化学合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种噻唑并[4,5‑b]吡啶‑6‑羧酸的化学合成方法。所述方法为：以3,5‑二溴‑2‑氨基吡啶为原料出发，经酰化反应、关环反应、重氮化反应、插羰基反应、水解反应，五步反应合成了噻唑并[4,5‑b]吡啶‑6‑羧酸，为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。

Description

一种噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸及其化学合成方法
技术领域
本发明涉及一种噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸及其化学合成方法。
背景技术
噻唑并吡啶类化合物具有抗血小板凝集的效果，且毒性低，有较好的稳定性，并降低副作用,因此噻唑并吡啶药物的研究已成为心血管疾病治疗的热点。
一种噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸是一种重要的医药中间体，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种可作为医药中间体的化合物，即：噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸，同时提供其化学合成方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种化合物Ⅰ，即：噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸，其特征在于，分子结构如式1所示。
所述的化合物Ⅰ的化学合成方法，其特征在于，以3,5-二溴-2-氨基吡啶为原料，经五步反应合成化合物Ⅰ，其合成路线如式2所示。
所述的化合物Ⅰ的化学合成方法，其特征在于，包含如下步骤：
S1、将3,5-二溴-2-氨基吡啶和硫氰酸胺，加入到四氢呋喃中，随后加入苯甲酰氯，反应12h，加入氢氧化钠、甲醇和水，控制反应温度，得到1-(3,5-二溴吡啶-2-基)硫脲。
S2、将氢化钠，加入到四氢呋喃中，随后分批加入步骤S1得到的1-(3,5-二溴吡啶-2-基)硫脲，控制反应温度反应5h后，加入水，得到6-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺；
S3、在步骤S2得到的6-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺中，滴加亚硝酸异戊酯，控制反应温度反应11h后，得到6-溴噻唑[4,5-b]吡啶；
S4、将步骤S3得到的6-溴噻唑[4,5-b]吡啶，以及三乙胺、二(三苯基磷)二氯化钯和甲醇加入到高压釜中，通入一氧化碳气体，反应12h，得到甲基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯；
S5、将步骤S4得到的甲基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯和水加入到反应釜中，随后加入氢氧化钠，控制反应温度,反应12h，反应得到噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸。
进一步的，所述步骤S1的反应温度为50-80℃。
进一步的，所述步骤S2的反应温度为85-110℃。
进一步的，所述步骤S3反应温度为95-120℃。
进一步的，所述步骤S5反应温度为10-30℃。
本发明的有益效果在于：本发明的化学合成方法，以3,5-二溴-2-氨基吡啶为原料，经五步反应合成了噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸，本发明方法较简单，成本较低，为该类化合物材料的大量生产和后续相关药物的合成研究提供坚实的基础。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物Ⅰ的1H-NMR谱图。
具体实施方法
下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
实施例1
S1、1-(3,5-二溴吡啶-2-基)硫脲的合成：
250g 3,5-二溴-2-氨基吡啶和128g溶于2.5L四氢呋喃，加入到5L的四口烧瓶中，机械搅拌下加入190g苯甲酰氯。70℃下搅拌反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，旋蒸去除四氢呋喃，加入300g氢氧化钠、800mL甲醇和1000mL水，加热回流，直至液体颜色变成红棕色。薄层色谱分析原料反应完全，旋蒸甲醇，加入冰水中，有固体析出，抽滤旋干，得1-(3,5-二溴吡啶-2-基)硫脲150g，产率为48.6％。
S2、6-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺的合成：
在3L的四口烧瓶中将80g 1-(3,5-二溴吡啶-2-基)硫脲分批溶于1000mL的40g的氢化钠溶液中，70℃搅拌5h。薄层色谱分析原料反应完全，加入100mL的水淬灭反应。除去多余的溶剂，加入150mL的水打浆，有大量固体析出，抽滤，滤饼用水洗，烘干，得6-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺50g，产率为84％。
S3、6-溴噻唑[4,5-b]吡啶的合成：
在5L的反应瓶中加入160g 6-溴噻唑[4,5-b]吡啶溶于2.4L四氢呋喃中，磁力搅拌下，滴加入219.67g亚硝酸异戊酯，加完加热回流11h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，过柱，得86g 6-溴噻唑[4,5-b]吡啶，产率为57.5％。
S4、甲基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯的合成：
在1L的反应釜中加入6-溴噻唑[4,5-b]吡啶、28.2g三乙胺和2g二(三苯基磷)二氯化钯溶于500mL甲醇中，通入一氧化碳气体，控制外温为105℃，施加10KPa的压力，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，旋除甲醇，加入100mL水，用二氯甲烷(150mL×3次)萃取，取有机相，过柱，总计得12.5g甲基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯，产率为69.1％。
S5、噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸的合成：
在1L的三口烧瓶中加入5g甲基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯和100mL的水，加入1.2g氢氧化钠，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，除去多余的溶剂，加入100mL的水，用二氯甲烷(150mL×3次)萃取，调节水相的PH＝4，析出固体，抽滤，滤饼干燥，得到4g噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸，其1H-NMR谱图如图1所示，产率为86.3％。
实施例2
S1、1-(3,5-二溴吡啶-2-基)硫脲的合成：
250g 3,5-二溴-2-氨基吡啶和128g硫氰酸胺溶于2.5L四氢呋喃，加入到5L的四口烧瓶中，机械搅拌下加入190g苯甲酰氯。80℃下搅拌反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，旋蒸除去多余的四氢呋喃，加入300g氢氧化钠、800mL甲醇和1000mL水，加热回流，直至液体颜色变成红棕色。薄层色谱分析原料反应完全，旋蒸除去多余的甲醇，加入冰水中，有固体析出，抽滤，烘干，得1-(3,5-二溴吡啶-2-基)硫脲140g，产率为45.36％。
S2、6-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺的合成：
在3L的四口烧瓶中将80g 1-(3,5-二溴吡啶-2-基)硫脲分批溶于1000mL的40g的氢化钠溶液中，70℃搅拌5h。薄层色谱分析原料反应完全，加入100mL的水淬灭反应。除去多余的溶剂，加入150mL的水打浆，有大量固体析出，抽滤，滤饼用水洗，烘干，得6-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺53g，产率为89％。
S3、6-溴噻唑[4,5-b]吡啶的合成：
在5L的反应瓶中加入160g 6-溴噻唑[4,5-b]吡啶溶于2.4L四氢呋喃中，磁力搅拌下，滴加入219.67g亚硝酸异戊酯，加完加热回流11h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，过柱，得90g 6-溴噻唑[4,5-b]吡啶，产率为60.17％。
S4、甲基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯的合成：
在1L的反应釜中加入20g 6-溴噻唑[4,5-b]吡啶、22.1g吡啶和2g二(三苯基磷)二氯化钯溶于500mL甲醇中，通入一氧化碳气体，控制外温为115℃，施加10KPa的压力，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，旋去甲醇，加入100mL水，用二氯甲烷(150mL×3次)萃取，取有机相，过柱，总计得14g甲基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯，产率为77.3％。
S5、噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸的合成：
在1L的三口烧瓶中加入5g甲基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯和100mL的水，加入1.7g氢氧化钾，加热回流，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，除去多余的溶剂，加入100mL的水，用二氯甲烷(150mL×3次)萃取，调节水相的PH＝3，析出固体，抽滤，滤饼干燥，得到4.3g噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸，产率为92.9％。
实施例3
S1、1-(3,5-二溴吡啶-2-基)硫脲的合成：
250g 3,5-二溴-2-氨基吡啶和128g硫氰酸胺溶于2.5L四氢呋喃，加入到5L的四口烧瓶中，机械搅拌下加入190g苯甲酰氯。65℃下搅拌反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，旋蒸除去多余的四氢呋喃，加入300g氢氧化钠、800mL甲醇和1000mL水，加热回流，直至液体颜色变成红棕色。薄层色谱分析原料反应完全，旋蒸甲醇，加入冰水中，有固体析出，抽滤旋干，得1-(3,5-二溴吡啶-2-基)硫脲152g，产率为49.3％。
S2、6-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺的合成：
在3L的四口烧瓶中将80g 1-(3,5-二溴吡啶-2-基)硫脲分批溶于1000mL的40g的氢化钠溶液中，70℃搅拌5h。薄层色谱分析原料反应完全，加入100mL的水淬灭反应。除去多余的溶剂，加入150mL的水打浆，有大量固体析出，抽滤，滤饼用水洗，烘干，得6-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺49g，产率为82.3％。
S3、6-溴噻唑[4,5-b]吡啶的合成：
在5L的反应瓶中加入160g 6-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺溶于2.4L四氢呋喃中，磁力搅拌下，滴加219.67g亚硝酸异戊酯，加完加热回流11h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，过柱，得81g 6-溴噻唑[4,5-b]吡啶，产率为54.2％。
S4、甲基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯的合成：
在1L的反应釜中加入6-溴噻唑[4,5-b]吡啶、41.6g三乙醇胺和2g二(三苯基磷)二氯化钯溶于500mL甲醇中，通入一氧化碳气体，控制外温为100℃，施加10KPa的压力，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩除去多余的甲醇，加入100mL水，用二氯甲烷(150mL×3次)萃取，取有机相，过柱，总计得11g甲基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯，产率为63.6％。
S5、噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸的合成：
在1L的三口烧瓶中加入5g甲基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯和100mL的水，加入1.2g氢氧化钠，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，除去多余的溶剂，加入100mL的水，用二氯甲烷(150mL×3次)萃取，调节水相的PH＝3.5，析出固体，抽滤，滤饼干燥，得到4.1g噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸，产率为88.5％。

Claims (7)

1.一种化合物Ⅰ，即：噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸，其特征在于，分子结构如式1所示。
2.如权利要求1所述的化合物Ⅰ的化学合成方法，其特征在于，以3,5-二溴-2-氨基吡啶为原料，经五步反应合成化合物Ⅰ，其合成路线如式2所示。
3.如权利要求2所述的化合物Ⅰ的化学合成方法，其特征在于，包含如下步骤：
S1、将3,5-二溴-2-氨基吡啶和硫氰酸胺，加入到四氢呋喃中，随后加入苯甲酰氯，反应12h，加入氢氧化钠、甲醇和水，控制反应温度，得到1-(3,5-二溴吡啶-2-基)硫脲。
S2、将氢化钠，加入到四氢呋喃中，随后分批加入步骤S1得到的1-(3,5-二溴吡啶-2-基)硫脲，控制反应温度反应5h后，加入水，得到6-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺；
S3、在步骤S2得到的6-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺中，滴加亚硝酸异戊酯，控制反应温度反应11h后，得到6-溴噻唑[4,5-b]吡啶；
S4、将步骤S3得到的6-溴噻唑[4,5-b]吡啶，以及三乙胺、二(三苯基磷)二氯化钯和甲醇加入到高压釜中，通入一氧化碳气体，反应12h，得到甲基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯；
S5、将步骤S4得到的甲基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯和水加入到反应釜中，随后加入氢氧化钠，控制反应温度，反应12h，反应得到噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸。
4.根据权利要求3所述的化合物Ⅰ的化学合成方法，其特征在于：所述步骤S1的反应温度为50-80℃。
5.根据权利要求3所述的化合物Ⅰ的化学合成方法，其特征在于：所述步骤S2的反应温度为85-110℃。
6.根据权利要求3所述的化合物Ⅰ的化学合成方法，其特征在于：所述步骤S3反应温度为95-120℃。
7.根据权利要求3所述的化合物Ⅰ的化学合成方法，其特征在于：所述步骤S5的反应温度为10-30℃。
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