CN110590665A - 樟脑酸基酰腙衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN110590665A CN201910913251.1A CN201910913251A CN110590665A CN 110590665 A CN110590665 A CN 110590665A CN 201910913251 A CN201910913251 A CN 201910913251A CN 110590665 A CN110590665 A CN 110590665A
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蒋彩娜
周小群
李芳耀
刘汉甫
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Abstract

本发明公开了公开一种樟脑酸基酰腙衍生物及其制备方法和应用，衍生物具有下述式(I)所示结构：(I)其中，R为芳香基，具体为邻三氟甲苯基、间三氟甲苯基、对三氟甲苯基、2,3‑二氟苯基、2,4‑二氟苯基、2,5‑二氟苯基、2,6‑二氟苯基、3,4‑二氟苯基、3,5‑二氟苯基、噻吩基、呋喃基等中的一种。本发明衍生物，是以樟脑酸为原料，经脱水得到樟脑酸酐，再与水合肼进行酰化得到N‑氨基樟脑酰亚胺，在酸性催化剂催化下继续与设计在苯环上引入的双氟取代和三氟甲基反应合成新型多氟苯基樟脑酸基酰腙；呋喃和噻吩等五元杂环替代樟脑酰亚胺基酰腙中的苯环，得到新型的五元杂环基樟脑酸基酰腙衍生物，可用于抗菌、除草化合物中。

Description

樟脑酸基酰腙衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及酰腙衍生物，具体是一种樟脑酸基酰腙衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
黄瓜枯萎病、番茄早疫病、苹果轮纹病、花生褐斑病和小麦赤霉病等是农作物生产过程中分布范围广、危害大的几种病害，严重影响农作物的产量及品质，但长期以来缺乏防治这几种病害的有效药剂，因此寻找新型高效杀菌剂来控制病害的流行已成为化学防治工作者的目标。。
樟脑{Camphor，1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-酮}是一种双环单萜类非木质林产品，是我国的天然优势资源，也可由松节油的主要成分α-蒎烯经多步反应合成得到。樟脑具有兴奋、消炎、强心、镇痛、抗菌、驱虫和杀虫等多种生物活性，在医药卫生和日化等行业得到广泛应用。将樟脑氧化可得到樟脑酸(1,2,2-三甲基环戊烷二羧酸)，在医药上可用于治疗盗汗。樟脑衍生物还表现出良好的杀菌和除草活性，如黄翊和林桂汕等以樟脑为原料，分别合成了具有显著杀菌和除草活性的樟脑基苯甲酰胺和樟脑基苯基硫脲化合物；吴光燧等以樟脑磺酸为原料，经多步反应合成了N-(4-取代氨基磺酰基)苯基-酮基蒎酸酰胺，抑菌和除草效果突出。由此可见，樟脑骨架结构单元是良好的农药活性基团。
酰腙类化合物含有酰胺结构(-CONH)和Schiff碱结构(-CH＝NR)两个活性基团，在亲生物的环境下表现出良好的生物活性、较强的配位能力和多样的配位方式,因此在医药、农药、材料和分析试剂等方面受到了广泛的关注,研究发现酰腙类化合物具有抑菌、抗肿瘤和除草等多种生物活性。
近年来含氟有机化合物也得到广泛的应用，人们研究发现氟原子在生物体内具有模拟效应、电子效应、阻碍效应、渗透效应等作用，把氟原子和含氟基团引入到具有生物活性的有机化合物中，使化合物的物理、化学和生物学性质产生很大的变化，能大大的提高生物活性。
另外噻吩类衍生物具有抗肿瘤、抑菌和除草等多种生物活性；呋喃类衍生物具有抗炎、抗肿瘤和抑菌等多种生物活性。
发明内容
本发明的目的是公开一种樟脑酸基酰腙衍生物及其制备方法和应用。
本发明樟脑酸基酰腙衍生物，具有下述式(I)所示结构：
其中，
R为芳香基，具体为邻三氟甲苯基、间三氟甲苯基、对三氟甲苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、噻吩基、呋喃基等中的一种。
本发明樟脑酸基酰腙衍生物，是以樟脑酸为原料，经脱水得到樟脑酸酐，再与水合肼进行酰化得到N-氨基樟脑酰亚胺，在酸性催化剂催化下继续与设计在苯环上引入的双氟取代和三氟甲基反应合成新型多氟苯基樟脑酸基酰腙；呋喃和噻吩等五元杂环替代樟脑酰亚胺基酰腙中的苯环，得到新型的五元杂环基樟脑酸基酰腙衍生物。
本发明樟脑酸基酰腙衍生物的制备方法，合成路线如下：
本发明樟脑酸基酰腙衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)按摩尔比取N-氨基樟脑酰亚胺和芳香基R的醛类化合物于容器中混合，混合后加入溶剂回流反应；再加入酸性催化剂搅拌反应，反应后用薄层色谱跟踪反应至醛消失，停止反应；
(2)停止反应后，用旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物；
(3)粗产物用硅胶柱层析分离提纯，再用二氯甲烷和石油醚的混合溶液重结晶，真空干燥得到相应的樟脑酸基酰腙衍生物。
上述制备方法中，步骤(1)所述芳香基R的醛类化合物为：邻三氟甲基苯甲醛、间三氟甲基苯甲醛、对三氟甲基苯甲醛、2,3-二氟苯甲醛、2,4-二氟苯甲醛、2,5-二氟苯甲醛、2,6-二氟苯甲醛、3,4-二氟苯甲醛、3,5-二氟苯甲醛、2-噻吩甲醛、3-噻吩甲醛、3-呋喃甲醛中的一种；
所述N-氨基樟脑酰亚胺和芳香基的摩尔比为1.02:1；
所述溶剂为无水乙醇、甲醇、丙酮、乙腈中的一种，优选无水乙醇；溶剂与N-氨基樟脑酰亚胺的摩尔比为76:1，加热温度为70-80℃；
所述催化剂为冰乙酸或浓盐酸，优选冰乙酸；催化剂与N-氨基樟脑酰亚胺的摩尔比为4.68:1。
上述制备方法中，步骤(3)所述粗产物用硅胶柱层析纯化分离提纯，所用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，体积比为石油醚:乙酸乙酯＝6:1；
所述二氯甲烷和石油醚的体积比为10:1。
通过实验，申请人还发现，根据药物设计的拼合原理，将酰腙类化合物活性基团引入到樟脑酸分子骨架中去，可合成多种新型樟脑酸基生物活性衍生物，可以改善衍生物的抗菌、除草活性。因此，可将上述式(I)所示结构的樟脑酸基酰腙衍生物用于抗菌、除草化合物中。
与现有技术相比，本发明提供了一类新的樟脑酸基酰腙衍生物，其制备周期短，操作简单，成本低，且得到的衍生物纯度高，质量稳定，并可用于抗菌、除草化合物中。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明内容作进一步的说明，但并不是以本发明的限定。
本发明式(I)所示结构的樟脑酸基酰腙衍生物的合成反应路线如下：
根据上述合成路线，式(I)所示结构的樟脑酸基酰腙衍生物的制备方法，包括如下步骤：
A.以樟脑酸1为原料经过脱水反应，制备樟脑酸酐2(参考文献：马献力,李芳耀,段文贵等，樟脑酸基双酰肼化合物的合成及其抑菌活性[J].精细化工,2015,32(12):1426-1430.)；
B.将制备的樟脑酸酐2与水合肼进行酰化反应，制备N-氨基樟脑酰亚胺3；
C.将制备的N-氨基樟脑酰亚胺3与芳香基R的醛类化合物反应，得到相应的樟脑酸基酰腙衍生物4。
步骤A所述樟脑酸1为(1S，3R)-樟脑酸、樟脑醌、樟脑中的一种，优选(1S，3R)-樟脑酸。
步骤A樟脑酸酐2的制备，还可以参考文献(钱惠芬.(1R,3S)-樟脑酸制备(1S,3R)-樟脑酸酐过程中构型翻转的研究[J].南京工业大学学报(自然科学版),2004,26(4):35-39.)进行制备，具体路线为：
步骤B制备N-氨基樟脑酰亚胺3，可以参考文献(马献力.新型樟脑酸衍生物的合成及生物活性研究[D].广西大学,2014.)进行制备，具体路线为：
步骤C合成樟脑酸基酰腙衍生物的具体路线为:
具体方法如下：
(1)按摩尔比1.02:1取的N-氨基樟脑酰亚胺3与芳香基R的醛类化合物于容器中混合，混合后加入无水乙醇回流反应；再加入酸性催化剂搅拌反应，反应后用薄层色谱(TLC)跟踪反应；
(2)待反应完全后，用旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物；
(3)粗产物用硅胶柱层析分离提纯(V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1))再用二氯甲烷和石油醚(V二氯甲烷:V石油醚＝10:1)的混合溶液重结晶，静置10-12h，真空干燥得到相应的樟脑酸基酰腙衍生物。
在以下各实施例中，(1S，3R)-樟脑酸用1表示，樟脑酸酐用2表示，N-氨基樟脑酰亚胺用3表示，樟脑酸基酰腙衍生物用4表示。
实施例1：
根据上述步骤A的合成路线，制备樟脑酸酐2：称量(1S，3R)-樟脑酸1(20g，0.1mol)和乙酸酐(12ml，0.12mol)置于圆底烧瓶中，在温度140℃下，回流2h，然后将混合物冷却到0℃，减压过滤，抽干，所得白色固体用无水乙醇重结晶，静置一夜，真空干燥，产率为85％(参考文献：马献力,李芳耀,段文贵,等.樟脑酸基双酰肼化合物的合成及其抑菌活性[J].精细化工,2015,32(12):1426-1430.)；
樟脑酸酐2结构式如下式所示：
实施例2：
根据上述步骤B的合成路线，制备N-氨基樟脑酰亚胺3：称量樟脑酸酐2(3.40g，20.2mmol)和10ml无水乙醇，加热升温到80℃，后加入混合了(1.1ml，22.4mmol)水合肼的无水乙醇(10ml)，回流反应3h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应至终点；反应结束后用减压旋转蒸发仪蒸干去溶剂，硅胶柱层析(V二氯甲烷：V甲醇＝20:1)分离提纯，真空干燥得到，产率65％；
N-氨基樟脑酰亚胺3结构式如下式所示：
实施例3：
根据上述步骤C的合成路线，制备2-三氟甲基苯基樟脑酸基酰腙(化合物4a)：
称量N-氨基樟脑酰亚胺3(3.366mmol)和邻三氟甲基苯甲醛(3.3mmol)于圆底烧瓶中混合，混合后加入15ml无水乙醇，加热回流，升温至80℃，开始滴加冰乙酸0.9ml搅拌反应，反应8h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应至醛消失，停止反应；用旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物；粗产物用硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1)分离提纯，再用二氯甲烷和石油醚(V二氯甲烷:V石油醚＝10:1)的混合溶液重结晶，静置10-12h，得到目标化合物白色固体4a，0.312g，产率26.9％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.80(d,J＝1.8Hz,1H,H-15),8.42(d,J＝7.5Hz,1H,H-17),7.72(d,J＝8.5Hz,1H,H-20),7.66～7.55(m,2H,H-18,H-19),2.88(d,J＝6.9Hz,1H,H-4),2.30(m,1H,H-3a),2.14(3d,J＝15.3,10.2,4.7Hz,1H,H-2a),2.08～1.94(m,2H,H-3b,H-2b),1.28(s,3H,H-11),1.14(s,3H,H-9),1.03(s,3H,H-10)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):175.06(C-7),172.85(C-6),164.11(C-15),132.13(C-18),131.48(C-17),130.81(C-19),129.70(C-21),128.65(C-20),125.83(C-16),122.47(C-22),56.90(C-1),55.25(C-4),44.77(C-5),34.22(C-2),25.24(C-3),19.40(C-9,C-10),14.24(C-11)；
因此，可确定上述化合物4a为2-三氟甲基苯基樟脑酸基酰腙，其结构式如下式所示：
实施例4：
根据上述步骤C的合成路线，制备3-三氟甲基苯基樟脑酸基酰腙(化合物4b)：
称量N-氨基樟脑酰亚胺3(3.366mmol)和(3.3mmol)间三氟甲基苯甲醛溶于15ml无水乙醇置于圆底烧瓶中，加热回流，升温至80℃，开始滴加冰乙酸0.9ml搅拌反应，反应8h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应至醛消失，停止反应；用旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物；粗产物用硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1)分离提纯，再用二氯甲烷和石油醚(V二氯甲烷:V石油醚＝10:1)的混合溶液重结晶，静置10-12h，得到目标化合物白色固体4b，0.51g，产率43.5％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(s,1H,H-15),8.16～8.09(m,1H,H-21),8.03(d,J＝7.8Hz,1H,H-17),7.75(d,J＝7.8Hz,1H,H-19),7.58(t,J＝7.8Hz,1H,H-18),2.88(d,J＝6.9Hz,1H,H-4),2.36～2.25(m,1H,H-3a),2.12(2d,J＝9.4,4.9Hz,1H,H-2a),2.07～2.01(m,1H,H-3b),2.01～1.97(m,1H,H-2b),1.28(s,3H,H-11),1.15(s,3H,H-9),1.03(s,3H,H-10)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):175.04(C-7),172.82(C-6),166.88(C-15),133.45(C-16),131.95(C-17),131.37(C-20),129.77(C-18),129.32(C-19),128.56(C-21),125.62(C-22),56.87(C-1),55.23(C-4),44.76(C-5),34.27(C-2),25.25(C-3),22.10(C-9),19.41(C-10),14.10(C-11)；
因此，可确定上述化合物4b为3-三氟甲基苯基樟脑酸基酰腙，其结构式如下式所示：
实施例5：
根据上述步骤C的合成路线，制备4-三氟甲基苯基樟脑酸基酰腙(化合物4c)：
N-氨基樟脑酰亚胺3(3.366mmol)和(3.3mmol)对三氟甲基苯甲醛溶于15ml无水乙醇置于圆底烧瓶中，加热回流，升温至80℃，开始滴加冰乙酸0.9ml搅拌反应，反应8h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应至醛消失，停止反应；用旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物；粗产物用硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1)分离提纯，再用二氯甲烷和石油醚(V二氯甲烷:V石油醚＝10:1)的混合溶液重结晶，静置10-12h，得到目标化合物白色固体4c，0.29g，产率24.7％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(s,1H,H-15),7.90(d,J＝8.1Hz,2H,H-17,H-21),7.63(d,J＝8.2Hz,2H,H-18,H-20),2.81(d,J＝6.9Hz,1H,H-4),2.28～2.18(m,1H,H-3a),2.04(m,1H,H-2a),2.00～1.94(m,1H,H-3b),1.91(2d,J＝10.1,6.0Hz,1H,H-3b),1.21(s,3H,H-11),1.07(s,3H,H-9),0.96(s,3H,H-10)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):174.03(C-7),171.79(C-6),165.48(C-15),134.93(C-16),128.90(C-19),128.02(C-17,C-20),124.69(C-18,C-20),121.34(C-22),55.86(C-1),54.22(C-4),43.72(C-5),33.23(C-2),24.25(C-3),21.07(C-9),18.39(C-10),13.20(C-11)；
因此，可确定上述化合物4c为4-三氟甲基苯基樟脑酸基酰腙，其结构式如下式所示：
实施例6：
根据上述步骤C的合成路线，制备2,3-二氟苯基樟脑酸基酰腙(化合物4d)：
N-氨基樟脑酰亚胺3(3.366mmol)和(3.3mmol)2,3-二氟苯甲醛溶于15ml无水乙醇置于圆底烧瓶中，加热回流，升温至80℃，开始滴加冰乙酸0.9ml搅拌反应，反应8h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应至醛消失，停止反应；用旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物；粗产物用硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1)分离提纯，再用二氯甲烷和石油醚(V二氯甲烷:V石油醚＝10:1)的混合溶液重结晶，静置10-12h，得到目标化合物白色固体4d，0.58g，产率55％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.60(s,1H,H-15),7.87(3d,J＝7.4,3.0,1.5Hz,1H,H-17),7.27～7.20(m,1H,H-18),7.12～7.05(m,1H,H-19),2.81(d,J＝6.9Hz,1H,H-4),2.30～2.16(m,1H,H-3a),2.06(3d,J＝15.4,10.2,4.8Hz,1H,H-2a),2.00～1.94(m,1H,H-3b),1.94～1.89(m,1H,H-2b),1.21(s,3H,H-11),1.07(s,3H,H-9),0.96(s,3H,H-10)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):173.96(C-7),171.74(C-6),159.78(C-15),150.76(C-21),148.29(C-20),123.42(C-16),121.68(C-18),119.69(C-17),119.52(C-19),55.83(C-1),54.20(C-4),43.75(C-5),33.21(C-2),24.24(C-3),21.07(C-9),18.40(C-10),13.19(C-11)；
因此，可确定上述化合物4d为2,3-二氟苯基樟脑酸基酰腙，其结构式如下式所示：
实施例7：
根据上述步骤C的合成路线，制备2,4-二氟苯基樟脑酸基酰腙(化合物4e)：
N-氨基樟脑酰亚胺3(3.366mmol)和(3.3mmol)2,4-二氟苯甲醛溶于15ml无水乙醇置于圆底烧瓶中，加热回流，升温至80℃，开始滴加冰乙酸0.9ml搅拌反应，反应8h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应至醛消失，停止反应；用旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物；粗产物用硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1)分离提纯，再用二氯甲烷和石油醚(V二氯甲烷:V石油醚＝10:1)的混合溶液重结晶，静置10-12h，得到目标化合物白色固体4e，0.43g，产率41％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.49(s,1H,H-15),8.14(2d,J＝15.1,8.2Hz,1H,H-17),6.89(t,J＝8.2Hz,1H,H-18),6.83～6.75(m,1H,H20),2.80(d,J＝6.9Hz,1H,H-4),2.23(m,1H,H-3a),2.09～2.00(m,1H,H-2a),2.00～1.93(m,1H,H-3b),1.90(2d,J＝9.2,5.1Hz,1H,H-2b),1.20(s,3H,H-11),1.07(s,3H,H-9),0.95(s,3H,H-10)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):174.02(C-7),171.81(C-6),165.96(C-19),163.11(C-21),160.20(C-15),128.59(C-17),116.16(C-16),111.55(C-18),103.18(C-20),55.81(C-1),54.15(C-4),43.77(C-5),33.23(C-2),24.26(C-3),21.08(C-9),18.37(C-10),13.18(C-11)；
因此，可确定上述化合物4e为2,4-二氟苯基樟脑酸基酰腙，其结构式如下式所示：
实施例8：
根据上述步骤C的合成路线，制备2,5-二氟苯基樟脑酸基酰腙(化合物4f)：
N-氨基樟脑酰亚胺3(3.366mmol)和(3.3mmol)2,5-二氟苯甲醛溶于15ml无水乙醇置于圆底烧瓶中，加热回流，升温至80℃，开始滴加冰乙酸0.9ml搅拌反应，反应8h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应至醛消失，停止反应；用旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物；粗产物用硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1)分离提纯，再用二氯甲烷和石油醚(V二氯甲烷:V石油醚＝10:1)的混合溶液重结晶，静置10-12h，得到目标化合物白色固体4f，0.44g，产率42％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.63(d,J＝1.9Hz,1H,H-15),7.88(3d,J＝8.6,5.3,3.2Hz,1H,H-17),7.17(3d,J＝12.2,8.2,3.6Hz,1H,H-19),7.09(m,1H,H-20),2.88(d,J＝6.9Hz,1H,H-4),2.32～2.26(m,1H,H-3a),2.14～2.07(m,1H,H-2a),2.07～2.00(m,1H,H-3b),1.98(2d,J＝9.4,5.1Hz,1H,H-2b),1.28(s,3H,H-11),1.14(s,3H,H-9),1.03(s,3H,H-10).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):174.99(C-7),172.76(C-6),160.82(C-15),159.79(C-18),157.31(C-21),121.89(C-16),120.66(C-20),117.35(C-19),113.75(C-17),56.85(C-1),55.31(C-4),44.77(C-5),34.24(C-2),25.26(C-3),22.09(C-9),19.40(C-10),14.21(C-11)；
因此，可确定上述化合物4f为2,5-二氟苯基樟脑酸基酰腙，其结构式如下式所示：
实施例9：
根据上述步骤C的合成路线，制备2,6-二氟苯基樟脑酸基酰腙(化合物4g)：
N-氨基樟脑酰亚胺3(3.366mmol)和(3.3mmol)2,6-二氟苯甲醛溶于15ml无水乙醇置于圆底烧瓶中，加热回流，升温至80℃，开始滴加冰乙酸0.9ml搅拌反应，反应8h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应至醛消失，停止反应；用旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物；粗产物用硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1)分离提纯，再用二氯甲烷和石油醚(V二氯甲烷:V石油醚＝10:1)的混合溶液重结晶，静置10-12h，得到目标化合物白色固体4g，0.40g，产率37.8％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(s,1H,H-15),7.40～7.32(m,1H,H-19),6.92(t,J＝8.7Hz,2H,H-18,H-20),2.81(d,J＝6.9Hz,1H,H-4),2.25～2.18(m,1H,H-3a),2.09～2.02(m,1H,H-2a),1.96(2d,J＝10.9,4.2Hz,1H,H-3b),1.92～1.89(m,1H,H-2b),1.21(s,3H,H-11),1.08(s,3H,H-9),0.95(s,3H,H-10)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):173.64(C-7),171.46(C-6),162.11(C-21),159.52(C-17),132.43(C-15),111.25(C-19),111.00(C-16),104.51(C-20,C-18),55.82(C-1),54.15(C-4),43.73(C-5),33.20(C-2),24.23(C-3),21.10(C-9),18.45(C-10),13.19(C-11)；
因此，可确定上述化合物4g为2,6-二氟苯基樟脑酸基酰腙，其结构式如下式所示：
实施例10：
根据上述步骤C的合成路线，制备3,4-二氟苯基樟脑酸基酰腙(化合物4h)：
N-氨基樟脑酰亚胺3(3.366mmol)和(3.3mmol)3,4-二氟苯甲醛溶于15ml无水乙醇置于圆底烧瓶中，加热回流，升温至80℃，开始滴加冰乙酸0.9ml搅拌反应，反应8h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应至醛消失，停止反应；用旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物；粗产物用硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1)分离提纯，再用二氯甲烷和石油醚(V二氯甲烷:V石油醚＝10:1)的混合溶液重结晶，静置10-12h，得到目标化合物白色固体4h，0.49g，产率46.8％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,J＝0.9Hz,3H,H-15),7.78(3d,J＝10.6,7.7,2.0Hz,1H,H-21),7.57～7.47(m,1H,H-17),7.27～7.17(m,1H,H-18),2.87(d,J＝6.9Hz,1H,H-4),2.31(m,1H,H-3a),2.18～1.88(m,3H,H-2a,H-3b,H-2b),1.27(s,3H,H-11),1.13(s,3H,H-9),1.02(s,3H,H-10)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):175.07(C-7),172.84(C-6),165.92(C-15),152.98(C-19),150.26(C-20),129.92(C-16),126.13(C-21),117.78(C-17),116.92(C-18),56.86(C-1),55.21(C-4),44.75(C-5),34.26(C-2),25.28(C-3),22.09(C-9),19.39(C-10),14.21(C-11)；
因此，可确定上述化合物4h为3,4-二氟苯基樟脑酸基酰腙，其结构式如下式所示：
实施例11：
根据上述步骤C的合成路线，制备3,5-二氟苯基樟脑酸基酰腙(化合物4i)：
N-氨基樟脑酰亚胺3(3.366mmol)和(3.3mmol)3,5-二氟苯甲醛溶于15ml无水乙醇置于圆底烧瓶中，加热回流，升温至80℃，开始滴加冰乙酸0.9ml搅拌反应，反应8h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应至醛消失，停止反应；用旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物；粗产物用硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1)分离提纯，再用二氯甲烷和石油醚(V二氯甲烷:V石油醚＝10:1)的混合溶液重结晶，静置10-12h，得到目标化合物白色固体4i，0.32g，产率31％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.39(s,1H,H-15),7.42～7.36(m,2H,H-17,H-21),6.94(2t,J＝8.6,2.3Hz,1H,H-19),2.88(d,J＝6.9Hz,1H,H-4),2.12～1.91(m,4H,H-3a,H-2a,H-3b,H-2b),1.27(s,3H,H-11),1.13(s,3H,H-9),1.03(s,3H,H-10)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)175.02(C-7),172.79(C-6),165.30(C-18),163.12(C-18,C-20),135.92(C-16),111.65(C-17),111.39(C-21),107.29(C-19),56.87(C-1),55.26(C-4),44.73(C-5),34.23(C-2),25.26(C-3),22.08(C-9),19.40(C-10),14.21(C-11)；
因此，可确定上述化合物4i为3,5-二氟苯基樟脑酸基酰腙，其结构式如下式所示：
实施例12：
根据上述步骤C的合成路线，制备2-噻吩基樟脑酸基酰腙(化合物4j)：
N-氨基樟脑酰亚胺3(3.366mmol)和(3.3mmol)2-噻吩甲醛于圆底烧瓶中混合，混合后加入15ml无水乙醇，加热回流，常温反应，滴加冰乙酸0.9ml搅拌反应，反应8h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应至醛消失，停止反应；用旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物微黄色粉末；粗产物用硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1)分离提纯，再用二氯甲烷和石油醚(V二氯甲烷:V石油醚＝10:1)的混合溶液重结晶，静置10-12h，得到目标化合物黄白色固体4j，0.64g，产率67.5％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.62(s,1H,H-15),7.88(s,1H,H-19),7.67(s,1H,H-17),7.23(s,1H,H-18),3.32(s,1H,H-4),2.79(d,J＝6.8Hz,1H,H-3a),2.30～2.18(m,1H,H-2a),2.00(t,J＝7.5Hz,2H,H-3b,H-2b),1.11(d,J＝15.1Hz,3H,H-11),0.99(d,J＝21.1Hz,6H,H-9,H-10)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)178.71(C-7),177.37(C-6),169.45(C-16),141.85(C-17),140.12(C-19),137.42(C-18),132.96(C-15),61.39(C-1),59.06(C-4),49.80(C-5),38.89(C-2),29.35(C-3),25.96(C-9),23.94(C-10),19.10(C-11)；
因此，可确定上述化合物4j为2-噻吩基樟脑酸基酰腙，其结构式如下式所示：
实施例13：
根据上述步骤C的合成路线，制备3-噻吩基樟脑酸基酰腙(化合物4k)：
N-氨基樟脑酰亚胺3(3.366mmol)和(3.3mmol)3-噻吩甲醛于圆底烧瓶中混合，混合后加入15ml无水乙醇，常温反应，滴加冰乙酸0.9ml搅拌反应，反应8h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应至醛消失，停止反应；用旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物微黄色粉末；粗产物用硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1)分离提纯，再用二氯甲烷和石油醚(V二氯甲烷:V石油醚＝10:1)的混合溶液重结晶，静置10-12h，得到目标化合物黄白色固体4k，0.295g，产率30.9％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.32(s,1H,H-15),7.79(d,J＝2.8Hz,1H,H-18),7.67(d,J＝5.1Hz,1H,H-20),7.36(2d,J＝5.1,2.9Hz,1H,H-17),2.85(d,J＝6.9Hz,1H,H-4),2.28(m,1H,H-3a),2.14～1.91(m,3H,H-2a,H-3b,H-2b),1.26(s,3H,H-11),1.13(s,3H,H-9),1.01(s,3H,H-10)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)174.04(C-7),171.86(C-6),162.52(C-15),
134.94(C-17),130.77(C-16),125.87(C-18),124.73(C-20),55.81(C-1),53.87(C-4),43.73(C-5),33.24(C-2),24.28(C-3),21.01(C-9),18.36(C-10),13.18(C-11)；
因此，可确定上述化合物4k为3-噻吩基樟脑酸基酰腙，其结构式如下式所示：
实施例14：
根据上述步骤C的合成路线，制备3-呋喃基樟脑酸基酰腙(化合物4l)：
N-氨基樟脑酰亚胺3(3.366mmol)和(3.3mmol)3-呋喃甲醛于圆底烧瓶中混合，混合后加入15ml无水乙醇，常温反应，滴加冰乙酸0.9ml搅拌反应，反应8h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应至醛消失，停止反应；用旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物微黄色粉末；粗产物用硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1)分离提纯，再用二氯甲烷和石油醚(V二氯甲烷:V石油醚＝10:1)的混合溶液重结晶，静置10-12h，得到目标化合物黄白色固体4l，0.35g，产率39.2％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.25(s,1H,H-15),7.83(s,1H,H-20),7.47(s,1H,H-18)),6.97(s,1H,H-17),2.29(2d,J＝24.1,10.9Hz,1H,H-4),2.02(t,J＝44.4Hz,4H,H-3,H-2),1.26(s,3H,H-11),1.12(s,3H,H-9),1.01(s,3H,H-10)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):175.08(C-7),172.89(C-6),161.40(C-15),147.34(C-18),144.54(C-20),121.72(C-17),107.80(C-16),56.83(C-1),54.96(C-4),44.74(C-5),34.27(C-2),25.30(C-3),22.10(C-9),19.36(C-10),14.18(C-11)；
因此，可确定上述化合物4l为3-呋喃基樟脑酸基酰腙，其结构式如下式所示：
为说明本发明所述樟脑酸基酰腙衍生物的抑菌、除草作用，申请人对上述实施例3～14制得的化合物均进行了的抑菌、除草活性实验。
一、化合物的抑菌活性测试
离体法(in vitro)：也称为琼脂稀释法。将供试药剂溶解在丙酮内，然后用200ppmsorporl-144乳化剂稀释成500ppm药液。取药液1ml，注入培养皿内，然后加入9mlPSA培养基，制成最终浓度为50ppm含药平板。将培养好的供试菌用打孔器打取直径4mm菌饼，至于含药平板内，每皿三块呈等边三角形摆放。以不加药剂做空白对照。将各处理于24±1℃培养箱内培养48h后，计量各处理菌丝扩展直径，并与对照想比较，计算相对抑制百分率。
活性分级指标：A级：≥90％；B级：70～90％；C级：50～70％；D级：<50％。
表1目标化合物的抑菌活性
活性分级指标：A级：≥90％；B级：70～90％；C级：50～70％；D级：<50％。
由表1可知在50μg/ml质量浓度下，所得的目标化合物对黄瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、苹果轮纹病菌、番茄早疫病菌、小麦赤霉病菌、玉米小斑病菌和西瓜炭疽病菌具有不同程度的抑制活性，其中化合物4a(R＝邻三氟甲苯基)对苹果轮纹病菌的抑制率达85.4％(活性级别为B级)，对黄瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、玉米小斑病菌的抑制率均在50％以上(活性级别达C级)；化合物4d(R＝2,3-二氟苯基)对苹果轮纹病菌的抑制率达82.2％(活性级别为B级)，对玉米小斑病菌的达70.3％(活性级别为B级)；化合物4i(R＝3,5-二氟苯基)对苹果轮纹病毒抑制率达90.6％(活性级别为A级)。以上结果表明通过根据药物设计的拼合原理将酰腙类化合物活性基团引入到樟脑酸分子骨架中去，而制备出新型的樟脑酸酰腙衍生物的抑菌作用是可行的。
二、化合物的除草活性测试
稗草小杯法：50ml的小烧杯中铺好玻璃珠和滤纸后，加入一定浓度的供试化合物溶液6ml，播种刚刚露白的稗草种子10粒。28±1℃下，光照培养72h后测定小苗的高度。通过光照条件下化合物对稗草幼苗株高的生长抑制来检测化合物的除草活性。测试浓度：10μg/ml和100μg/ml。每个处理重复两次。活性指标：株高生长抑制率(％)。
活性分级指标：A级：≥80％；B级：60～79％；C级：40～59％；D级：≤39％。
油菜平皿法：直径6cm的培养皿中铺好一张直径5.6cm的滤纸，加入2ml一定浓度的供试化合物溶液，播种浸种4h的油菜种子10粒。28±1℃下，黑暗培养72h后测定胚根长度。通过黑暗条件下化合物对油菜胚根的生长抑制来检测化合物的除草活性。测试浓度：10μg/ml和100μg/ml。每个处理重复两次。活性指标：胚根伸长抑制率(％)。
活性分级指标：A级：≥80％；B级：60～79％；C级：40～59％；D级：≤39％。
表2目标化合物的除草活性
活性分级指标：A级：≥80％；B级：60～79％；C级：40～59％；D级：≤39％
由表2可知，在100μg/ml的浓度下，绝大多数目标化合物对油菜的胚根生长具有一定的抑制作用，其中化合物4h(R＝3,4-二氟苯基)抑制作用达95.6％(活性级别为A级)；化合物4b(R＝间三氟甲苯基)抑制作用达94.7％(活性级别为A级)；化合物4k(R＝3-噻吩基)抑制作用达80.6％(活性级别为A级)，化合物4j(R＝2-噻吩基)抑制作用达76.4％(活性级别为B级)，化合物4i(R＝3,5-二氟苯基)抑制作用达75.6％(活性级别为B级),值得一提的是化合物4h(R＝3,4-二氟苯基)在浓度为50μg/ml时，其对油菜胚根的生长抑制率达61.6％(活性级别为B级)。而绝大部分目标化合物对稗草的幼苗生长显示弱的抑制作用。总体上，目标化合物在100ug/ml的浓度下，目标化合物对油菜的胚根生长的抑制作用较好。以上结果表明通过根据药物设计的拼合原理将酰腙类化合物活性基团引入到樟脑酸分子骨架中去，而制备出新型的樟脑酸基酰腙衍生物的除草作用是可行的。

Claims (7)

1.樟脑酸基酰腙衍生物，其特征在于：具有下述式(I)所示结构：
(I)
其中，R为芳香基，具体为邻三氟甲苯基、间三氟甲苯基、对三氟甲苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、噻吩基、呋喃基中的一种。
2.根据权利要求1所述的樟脑酸基酰腙衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线如 下：。
3.根据权利要求2所述的樟脑酸基酰腙衍生物的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
（1）按摩尔比取N-氨基樟脑酰亚胺和芳香基R的醛类化合物于容器中混合，混合后加入溶剂回流反应；再加入酸性催化剂搅拌反应，反应后用薄层色谱跟踪反应至醛消失，停止反应；
（2）停止反应后，用旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物；
（3）粗产物用硅胶柱层析分离提纯，再用二氯甲烷和石油醚的混合溶液重结晶，真空干燥得到相应的樟脑酸基酰腙衍生物。
4.根据权利要求3所述的樟脑酸基酰腙衍生物的制备方法，其特征在于:
步骤（1）所述芳香基R的醛类化合物为：邻三氟甲基苯甲醛、间三氟甲基苯甲醛、对三氟甲基苯甲醛、2,3-二氟苯甲醛、2,4-二氟苯甲醛、2,5-二氟苯甲醛、2,6-二氟苯甲醛、3,4-二氟苯甲醛、3,5-二氟苯甲醛、2-噻吩甲醛、3-噻吩甲醛、3-呋喃甲醛中的一种；
所述N-氨基樟脑酰亚胺和芳香基R的醛类化合物的摩尔比为1.02:1；
所述溶剂为无水乙醇、甲醇、丙酮、乙腈中的一种，溶剂与N-氨基樟脑酰亚胺的摩尔比为76:1，回流反应温度为25 ℃-85 ℃；
所述催化剂为冰乙酸或浓盐酸；催化剂与N-氨基樟脑酰亚胺的摩尔比为4.68:1。
5.根据权利要求4所述的樟脑酸基酰腙衍生物的制备方法，其特征在于:
步骤（1）所述溶剂为无水乙醇；
所述催化剂为冰乙酸。
6.根据权利要求2所述的樟脑酸基酰腙衍生物的制备方法，其特征在于:步骤（3）所述粗产物用硅胶柱层析纯化分离提纯，所用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，体积比为石油醚:乙酸乙酯 =6:1；
所述二氯甲烷和石油醚的体积比为10:1。
7.权利要求1所述的樟脑酸基酰腙衍生物作为抑菌、除草化合物的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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LTIP1537A (en) * 1985-02-14 1995-06-26 Ciba Geigy Ag Method of cultured plants protection, herbicidal preparation, process for the preparation quinoline derivatives

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LTIP1537A (en) * 1985-02-14 1995-06-26 Ciba Geigy Ag Method of cultured plants protection, herbicidal preparation, process for the preparation quinoline derivatives

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马献力: "新型樟脑酸衍生物的合成及生物活性研究", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(博士)工程科技Ⅰ辑》 *

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