CN110582581A - 用于治疗过度增殖性疾病的方法中的atr激酶的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涵盖2‑[(3R)‑3‑甲基吗啉‑4‑基]‑4‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑8‑(1H‑吡唑‑5‑基)‑1,7‑二氮杂萘(以下称为“化合物A”)、ATR激酶的抑制剂，其用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中。优选地，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于选自以下的一种或多种生物标志物：a)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2‑ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4和/或XRCC6基因/蛋白；和/或b)ALT途径的活化；和/或c)微卫星不稳定性。本发明还涵盖包含化合物A连同检测前述生物标志物中的一种或多种的装置的试剂盒和用于鉴定倾向于有利地响应于化合物A的具有过度增殖性疾病的受试者的方法，其中所述方法包括检测前述生物标志物中的一种或多种。此外，本发明涵盖确定具有过度增殖性疾病的受试者是否将响应于用化合物A治疗的方法，其中所述方法包括在所述受试者的样品中检测前述生物标志物中的一种或多种。

Description

用于治疗过度增殖性疾病的方法中的ATR激酶的抑制剂
本发明涵盖ATR激酶的抑制剂，特别是2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘(以下称为“化合物A”)，其用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中。优选地，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于选自以下的一种或多种生物标志物：
a)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：
和/或XRCC6基因/蛋白；和/或
b)ALT途径的活化；和/或
c)微卫星不稳定性。
背景
真核细胞的基因组的完整性由称为DNA损伤应答(DDR)的复杂的信号传导途径确保。DNA损伤的识别活化DDR途径，导致细胞周期停滞，抑制一般翻译，诱导DNA修复，且最后导致细胞存活或细胞死亡。直接识别异常DNA结构的蛋白募集并活化DDR途径的激酶，诸如ATR。ATR对广谱的DNA损伤响应，所述DNA损伤包括双链断裂和由DNA复制干扰引起的损伤以及在癌基因驱动的肿瘤细胞中观察到的增加的复制应激(例如Ras突变/上调，Myc上调，CyclinE过表达)。
ATR激酶抑制剂具体或总体公开于以下出版物：
。
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘(以下称为“化合物A”)是新的ATR激酶抑制剂，其与超过400种其他ATR激酶抑制剂一起描述于国际专利申请WO2016020320中。鉴定预测对化合物A的敏感性的一种或多种生物标志物可以产生针对过度增殖性疾病的更有效的生物标志物驱动的靶向疗法。
尚未在临床环境中鉴定ATR激酶抑制剂的预测标志物。然而，临床前证据表明ATR激酶抑制剂VE-821、VX-970和AZD6738的许多候选预测生物标志物：Williamson等人表明ATR激酶抑制剂可能具有作为ARID1A缺陷性癌症的单药治疗的潜能(NatureCommunications 7:13837 | DOI: 10.1038/ncomms13837, (2016))。根据Mohni等人，ATR途径抑制在VE-821处理的具有ERCC1缺陷的癌细胞中是合成致死的，并且结构特异性内切核酸酶ERCC1-XPF (ERCC4)的丧失是用ATR途径抑制剂合成致死的(Cancer Res. 74,(2014), 2835-2845)。对于以下基因也显示与ATR抑制的强烈合成致死关系：ATRIP、RPA、CHEK1、CLSPN、HUS1、RAD1、RAD17、TIMELESS和TIPIN (Mohni等人, Cancer Res. 74,(2014), 2835-2845)。VE-821的ATR抑制似乎也与ERCC1、ATM和XRCC1的丧失协同作用(Mohni等人, PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0125482 May 12, 2015; Sultana等人, PLoS One, 8(2). (2013), e57098. doi: 10.1371/journal.pone.0057098)。根据Hocke等人 (Oncotarget Vol. 7, No. 6, (2016), 7080-7095)，POLD1缺陷可能代表对ATR抑制剂的治疗响应的预测标志物。Flynn等人 (Science 347, (2015), 273–277)表明ATR激酶抑制剂可用于治疗ALT阳性癌症。根据Menezes等人(Mol. Cancer. Res. 13(1),(2015), 120-129)描述的数据，单药ATR抑制剂可以在治疗具有ATM功能丧失的套细胞淋巴瘤中具有治疗效用。Middleton等人 (Oncotarget, Vol.6, No. 32, (2015), 32396-32409)表明ATM、BRCA2、XRCC3和XRCC1中的缺陷和高DNA-PKcs表达赋予对VE-821单一疗法的敏感性。
根据Jones等人 (Cancer Research (2017), 于2017年10月16日首次在线发表的作者手稿; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2056)，在滑膜肉瘤中，SS18-SSX1或SS18-SSX2融合蛋白诱导ATR激酶抑制剂敏感性。Nieto-Soler等人 (Oncotarget. 2016; 7:58759-58767)表明EWS-FLI1(也称为EWSR1-FLI1)或EWS-ERG(也称为EWSR1-ERG致癌易位)的表达使非ES细胞对ATR抑制剂敏感。
Remi-Buisson等人 (Cancer Res 77(17), (2017), 4567-4578)描述了APOBEC3A和APOBEC3B过表达赋予对ATR激酶抑制剂的易感性。
Kwok等人 (Lancet 26, 385, Suppl 1, (2015), S58. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60373-7; Blood 4;127(5), (2016), 582-595. doi: 10.1182/blood-2015-05-644872)显示AZD6738使TP53或ATM缺陷的原发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞对化疗和依鲁替尼敏感。
Ruiz等人 (Mol Cell 62(2), (2016), 307-313, DOI: 10.1016/j.molcel.2016.03.006)报道了cdc25A中的缺陷赋予对ATR抑制剂的抗性。
本发明的目的是提供一种或多种生物标志物，其用于在受试者中用ATR激酶抑制剂、尤其是如本文所述的化合物A治疗一种或多种过度增殖性疾病。
发明详述
在本发明的上下文中使用的术语的定义：
如本文所用的术语“ATR激酶的抑制剂”或术语“ATR激酶抑制剂”意指抑制ATR激酶的任何化合物。可以在本发明的上下文中使用的ATR激酶抑制剂的实例包括VX-803、VX-970、AZD-6738，且优选化合物A(下文描述)。
在本发明的上下文中，术语“VX-803”意指2-氨基-6-氟-N-[5-氟-4-(4-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。VX-803具有以下结构
。
在本发明的上下文中，术语“VX-970”意指3-(3-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,2-噁唑-5-基)-5-[4-(丙烷)-2-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-胺。VX-970具有以下结构
。
在本发明的上下文中，术语“AZD-6738”意指4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(S-甲基磺酰亚胺基(sulfonimidoyl))环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。AZD-6738具有以下结构
。
如本文所用的术语“化合物A”意指以下结构的2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5)-基)-1,7-二氮杂萘：
化合物A。
具体而言，术语化合物A是指2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5)-基)-1,7-二氮杂萘。
表述“基因/蛋白”意指一种基因或一种蛋白。表述“一种或多种基因/蛋白”意指一种或多种基因或一种或多种蛋白。表述“一种或多种基因”意指一种基因或多种基因。表述“一种或多种蛋白”意指一种蛋白或多种蛋白。
术语“过度增殖性疾病”包括但不限于例如牛皮癣，瘢痕疙瘩和影响皮肤的其他增生，良性前列腺增生(BPH)以及恶性瘤形成。可用根据本发明的化合物A治疗的恶性瘤形成的实例包括实体和血液肿瘤。实体瘤可以通过乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和周围神经系统、结肠、肛门、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、食管、子宫内膜、生殖细胞、头和颈、肾、肝、肺、喉和下咽、间皮瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、肾、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道和外阴的肿瘤例举。恶性瘤形成包括通过视网膜母细胞瘤和威尔姆氏肿瘤例举的遗传性癌症。此外，恶性瘤形成包括所述器官中的原发性肿瘤和远端器官中相应的继发性肿瘤(“肿瘤转移”)。血液肿瘤可以例举为白血病和淋巴瘤的侵袭性和惰性形式，即非霍奇金病、慢性和急性髓性白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤和T-细胞淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤形成、副肿瘤性综合征和未知原发部位的癌症以及AIDS相关的恶性肿瘤。
乳腺癌的实例包括但不限于侵袭性导管癌、侵袭性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌，尤其具有骨转移。呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。肝癌的实例包括但不限于肝细胞性肝癌(带有或者不带有纤维板层变体的肝细胞癌)、胆管型肝癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管型肝癌。皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑色素瘤、默克尔细胞皮肤癌以及非黑色素瘤皮肤癌。头颈部癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统的淋巴瘤。肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病以及毛细胞白血病。
具体而言，本发明涵盖治疗肺癌，结肠直肠癌，子宫颈癌，膀胱癌，乳腺癌，黑色素瘤，B细胞淋巴瘤，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，套细胞淋巴瘤，前列腺癌，胶质瘤，卵巢癌，胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，纤维肉瘤，胃癌，食道癌，胰腺癌，慢性和急性髓性白血病(CML/AML)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，霍奇金病，多发性骨髓瘤(MM)和T细胞淋巴瘤，子宫内膜癌，阴道癌，和外阴癌，以及子宫肉瘤。
优选地，本发明涵盖治疗前列腺癌，B细胞淋巴瘤，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，套细胞淋巴瘤，黑色素瘤，特别是恶性黑色素瘤，卵巢癌，特别是卵巢腺癌，结肠直肠癌，肺癌，特别是非小细胞肺癌，子宫颈癌和乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌，胰腺癌，纤维肉瘤。
如本文所用的术语“功能性突变”意指基因的突变，其导致基因、其相应的RNA或其相应的蛋白的功能与相应的野生型基因、相应的野生型RNA或相应的野生型蛋白的功能相比改变。如本文所用的术语“改变的功能”意指基因、其相应的RNA或其相应的蛋白的功能与相应的野生型基因、相应的野生型RNA或相应的野生型蛋白的功能相比改变。术语“改变的功能”还包括基因、其相应的RNA或其相应的蛋白的功能与相应的野生型基因、相应的野生型RNA或相应的野生型蛋白的功能相比完全丧失或获得新功能。
相应的野生型基因的cDNA的参考核苷酸序列描述于所附的序列方案(SEQ ID No1至111)中。相应的野生型蛋白的参考氨基酸序列描述于所附的序列方案(SEQ ID No 112至222)中。
功能性突变可以是“有害突变”或“活化突变”。
如本文所用的术语“有害突变”意指基因的突变，其对所述基因的功能或其相应的RNA或其相应的蛋白的功能具有有害作用。例如，与相应的野生型基因/蛋白相比，基因的有害突变可以导致所述基因的基因表达水平降低，对应于所述基因的蛋白的量降低或活性降低，或者其可产生无功能的基因/蛋白(“功能丧失”)。
有害突变的实例包括但不限于以下：
有害突变可以是无义突变，其是相应基因中的点突变，导致转录的mRNA中的过早终止密码子或无义密码子，以及导致对应于相应基因的截短的、不完整的和无功能的蛋白。
有害突变可以是错义突变，其是相应基因中的点突变，导致产生无功能蛋白(功能完全丧失)或与相应野生型蛋白相比功能部分丧失的蛋白。
有害突变也可以导致移框突变，其是由这种基因中的一个或多个核苷酸的插入或缺失引起的相应基因中的基因突变，其中核苷酸的数量不可被3整除，并且导致对应于相应基因的(有时是截短的)无功能的蛋白。
有害突变也可以是大的重排突变，例如一个或多个外显子的缺失，其破坏相应蛋白的阅读框或关键功能结构域。大的重排突变的另一个实例是一个或多个非末端外显子的重复，其破坏相应蛋白的阅读框或关键功能结构域。
有害突变也可以是剪接位点突变，其是在前体信使RNA加工成成熟信使RNA期间在剪接发生的特定位点插入、缺失或改变许多核苷酸的基因突变。驱动外显子识别的剪接位点共有序列位于内含子的恰好末端。剪接位点的缺失导致一个或多个内含子保留在成熟mRNA中，由此导致产生对应于相应基因的无功能的蛋白。
有害突变也可以是拷贝数变体(CNV)，特别是与相应基因的正常基因拷贝数相比基因拷贝数(例如纯合或杂合缺失)的减少。
如本文所用的术语“活化突变”意指基因的突变，其以这样的方式改变所述基因、其相应的RNA和/或其相应的蛋白，使得其效果(例如相应的RNA/蛋白的量，或蛋白活性)与相应的野生型基因/RNA/蛋白相比变得更强。术语“活化突变”还包括基因突变，其中对应于所述基因的蛋白与相应的野生型蛋白的功能相比得到新功能。活化突变的实例包括但不限于以下：
活化突变可以是一个氨基酸残基被另一个氨基酸残基取代，所述另一个氨基酸残基赋予蛋白新的或更高的活性。
活化突变可以是拷贝数变体(CNV)，特别是与相应基因的正常基因拷贝数相比基因拷贝数的增加。
活化突变也可以是融合基因或融合蛋白，例如由于易位、间质缺失或染色体倒置而发生。
如本文所用的术语“分层方法”意指确定如本文定义的功能性突变、特别是有害突变和活化突变、ALT途径的活化和/或微卫星不稳定性中的一种或多种的方法。
优选地，所述分层方法是体外方法。下面描述可以在本发明的上下文中使用的分层方法的实例。
如本文所用的术语“ALT途径的活化”是指通过活化端粒(ALT)途径的替代性延长克服复制性衰老的癌细胞。
如本文所用的术语“微卫星不稳定性”(“MSI”)是样品、例如肿瘤样品的DNA中重复DNA序列(称为微卫星)的长度与正常细胞相比扩展或减少。
MSI测试可以检测到异常数量的微卫星重复，其表明癌症可以来自具有缺陷错配修复基因的细胞。微卫星是串联重复(即相邻)DNA基序的区域，其长度范围为1至6个核苷酸，并且通常重复5-50次。例如，序列TATATATATA是二核苷酸微卫星，并且GTCGTCGTCGTCGTC是三核苷酸微卫星(其中A是腺嘌呤，G是鸟嘌呤，C是胞嘧啶，且T是胸腺嘧啶)。四个和五个核苷酸的重复单元分别称为四核苷酸和五核苷酸基序。微卫星分布在整个基因组中。许多位于人类基因组的非编码部分中，然而它们也可以位于调节区域中和编码区域内。MSI肿瘤可以由一种或多种基因(包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2以及上皮细胞粘附分子(EPCAM))中的失活种系突变导致，诸如发生于具有Lynch综合征的患者，其中超过90%的结肠癌测试为MSI阳性。MSI也偶尔发生于几种癌症类型，包括结肠直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胃癌。与Lynch综合征相反，散发性MSI经常是由于在没有基因序列突变的情况下MLH1的体细胞启动子高甲基化。
如本文所用的术语“样品”意指来自受试者的样品，优选体外样品，其用于分层方法(如本文所定义)中，例如，肿瘤细胞或肿瘤组织的样品，血液样品，特别是含有肿瘤细胞的肿瘤组织的样品。
本发明的方面
本发明的用途
本发明涵盖ATR激酶的抑制剂，特别是2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘(以下称为“化合物A”)，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，特别是化合物A，其用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中。
具体地，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂，特别是化合物A，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，特别是化合物A，其用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中，其中所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于本文定义的生物标志物中的一种或多种。
具体地，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂，特别是化合物A，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，特别是化合物A，其用于治疗受试者中的过度增殖性疾病，其中所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于本文定义的生物标志物中的一种或多种。
在本发明的一个实施方案中，所述一种或多种生物标志物选自：
a)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：
和/或XRCC6基因/蛋白；和/或
b)ALT途径的活化；和/或
c)微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
在本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BRCA1、ATM、BLM、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPA。
在本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPA。
如本文所用的术语“POLB/POLL”意指双重突变，其包含POLB基因/蛋白中的一个或多个有害突变和POLL基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPA。
在本发明的一个优选实施方案中，所述一种或多种生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、RAD9A、RAD17、REV3L、TP53BP1、UBE2N。
在本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BRCA1、ATM、FANCD2、H2AFX、RAD17、UBE2N。
在本发明的另一个优选实施方案中，所述一种或多种生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BRCA1、ATM、BLM、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、REV3L、TP53BP1、UBE2N。
在本发明的另一个优选实施方案中，所述一种或多种生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、REV3L、TP53BP1、UBE2N。
在本发明的另一个优选实施方案中，所述一种或多种生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BRCA1、FEN1、H2AFX、PCNA。
在本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种生物标志物包含TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPA。
在本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种生物标志物包含TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPA。
在本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种生物标志物包含TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、RAD9A、RAD17、REV3L、TP53BP1、UBE2N。
在本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种生物标志物包含TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、REV3L、TP53BP1、UBE2N。
在本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种生物标志物包含TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BRCA1、FEN1、H2AFX、PCNA。
具体地，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂，特别是化合物A，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，特别是化合物A，其用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中，其中所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于
a)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：
和/或XRCC6基因/蛋白；和/或
b)ALT途径的活化；和/或
c) 微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其选自本文定义的基因/蛋白中的一种或多种中的一个或多个功能性突变。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于选自ALT途径的活化的一种或多种生物标志物。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于选自微卫星不稳定性、特别是高微卫星不稳定性(本文也称为“MSI-高”)的一种或多种生物标志物。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于：
a)一种或多种生物标志物，其选自一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，所述基因/蛋白选自：
和/或XRCC3基因/蛋白；和/或
b)微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于：
a)一种或多种生物标志物，其选自一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，所述基因/蛋白选自：
和/或XRCC3基因/蛋白；和/或
b) 微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其选自一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，所述基因/蛋白选自：
和/或XRCC6基因/蛋白，其中所述功能性突变是有害突变。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其选自一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，所述基因/蛋白选自：
和/或XRCC3基因/蛋白，其中所述功能性突变是有害突变。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其选自一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，所述基因/蛋白选自：ATR、ATRIP、BRAF、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、HRAS、KRAS、MYC、NRAS、PCNA、PIK3CA、TMPRSS2、TOP2A、TOP2B、TOPBP1和/或TP53基因/蛋白，其中所述功能性突变是活化突变。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其选自一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，所述基因/蛋白选自：ATR、BRAF、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、KRAS、MYC、NRAS、PIK3CA、TMPRSS2、TOP2A、TOP2B、TOPBP1和/或TP53基因/蛋白，其中所述功能性突变是活化突变。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：ATM、BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPA。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPA。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPA。
在本发明的一个优选实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、RAD9A、RAD17、REV3L、TP53BP1、UBE2N。
在本发明的一个优选实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、REV3L、TP53BP1、UBE2N。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BRCA1、ATM、FANCD2、H2AFX、RAD17、UBE2N。
在本发明的一个优选实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BRCA1、FEN1、H2AFX、PCNA。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPA。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPA。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、RAD9A、RAD17、REV3L、TP53BP1、UBE2N。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、REV3L、TP53BP1、UBE2N。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BRCA1、FEN1、H2AFX、PCNA。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其选自如下表1和/或表2中所述的基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害和/或活化突变：
表 1：有害突变 – 实例
参考文献1: Xu Y, Induction of genetic instability by gain-of-function p53cancer mutants. Oncogene. 2008 27(25):3501-7。
表 2：活化突变 – 实例
本文提及的基因的有害/活化突变的另外实例描述于公开可用的数据库，诸如例如，ClinVar (Landrum MJ, Lee JM, Riley GR, 等人, “ClinVar: public archive ofrelationships among sequence variation and human phenotype”, Nucleic AcidsRes. 2014;42:D980–5; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar)、HGMD (the HumanGene Mutation Database, http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php;Stenson PD,Mort M, Ball EV, 等人, “The human gene mutation database: 2008 update.”,Genome Med. 2009;1:13)或“The Human Variome Project” (http://www.humanvariomeproject.org; Timothy D Smith and Mauno Vihinen, “Standarddevelopment at the Human Variome Project”, Database 2015, 2015)，其已操作基因/疾病特异性数据库以收集与疾病相关的序列变体和基因。
可以在本发明的方法/用途/试剂盒/药物组合物的上下文中使用的基因的有害/活化突变的另外的实例描述于COSMIC数据库(www.cancer.sanger.ac.uk; “COSMIC:exploring the world's knowledge of somatic mutations in human cancer”, Forbes等人, Nucleic Acids Res. 2015, Jan; 43 (Database issue):D805-11. doi:10.1093/nar/gku1075. Epub 2014 Oct 29)，特别是2016年11月14日发布的COSMIC的第79版发布(COSMIC v79)中。
TMPRSS2-ERG融合基因/蛋白的相关功能性突变的实例描述于例如Tomlins等人(Science (New York, N.Y.) 2005; 310(5748):644-648); Soller等人 (Genes,chromosomes & cancer 2006; 45(7):717-719); Clark等人 (Oncogene 2007; 26(18):2667-2673); Wang等人 (Cancer research 2006; 66(17):8347- 8351); 或Tu等人(Modern pathology: an official journal of the United States and CanadianAcademy of Pathology, Inc 2007, 20(9):921-928)。在本发明的另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其选自下文实验部分中描述的基因/蛋白的一个或多个功能性突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含APC基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含ATG5基因的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含ARID1A基因的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含ATM基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含ATR基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害或活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含ATRIP基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害或活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含ATRX基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含BAP1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含BARD1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含BLM基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含BRAF基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含BRCA1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含BRCA2基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含BRIP1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含CCND1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含CCNE1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含CCNE2基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含CDC7基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含CDK12基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含CHEK1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含CHEK2基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含DCLRE1A基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含DCLRE1B基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含DCLRE1C基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含DYRK1A基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含EGFR基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含ERBB2基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含ERBB3基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含ERCC2基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含ERCC3基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含ERCC4基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含ERCC5基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含FAM175A基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含FANCA基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含FANCB基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含FANCC基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含FANCD2基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含FANCE基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含FANCF基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含FANCG基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含FANCI基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含FANCL基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含FANCM基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含FBXO18基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含FBXW7基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含FEN1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含GEN1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含HDAC2基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含H2AFX基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含HRAS基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含KRAS基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含LIG4基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含MDC1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含MLH1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含MLH3基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含MRE11A基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含MSH2基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含MSH3基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含MSH6基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含MYC基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含NBN基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含NRAS基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含PALB2基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含PARP1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含PARP2基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含PARP3基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含PARP4基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含PCNA基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含PIK3CA基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含PMS2基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含POLA1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含POLB基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含POLH基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含POLL基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含POLN基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含POLQ基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含PRKDC基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含PTEN基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含RAD9A基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含RAD17基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含RAD18基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含RAD50基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含RAD51基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含RAD52基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含RAD54B基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含RAD54L基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含RB1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含REV3L基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含RPA1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含RPA2基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含SLX4基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TDP1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TDP2基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TMPRSS2基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TMPRSS2-ERG基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害或活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TOPBP1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TOP2A基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TOP2B基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TP53基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害或活化突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TP53BP1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TRRAP基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含UBE2N基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含UIMC1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含USP1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含WDR48基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含WRN基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含XPA基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含XRCC1基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含XRCC2基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含XRCC3基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含XRCC4基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在另一个实施方案中，所述受试者或过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含XRCC6基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者是未接受化疗的。
如本文所用的术语“未接受化疗的”意味着在用根据本发明的化合物A治疗前，受试者未接受化疗。
在本发明的另一个实施方案中，所述受试者在用化合物A治疗前已接受化疗。如本文所用的术语“化疗”意指使用一种或多种化疗剂作为标准化疗方案的一部分的癌症治疗类别。化疗剂反而是非特异性药剂，包括但不限于烷化剂、蒽环霉素、紫杉烷、埃博霉素、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、拓扑异构酶I的抑制剂、拓扑异构酶II的抑制剂、核苷酸类似物、基于铂的药剂、长春花生物碱。
本发明还涵盖ATR激酶的抑制剂，特别是化合物A，其用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中，所述方法包括以下步骤：
a) 测定本文定义的生物标志物中的一种或多种是否存在于受试者的样品、优选体外样品中；
b)如果通过步骤a)测定的生物标志物中的一种或多种是阳性测定的，则将治疗有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A施用于所述受试者。
本发明还涵盖ATR激酶的抑制剂，特别是化合物A，其用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中，所述方法包括以下步骤：
a)测定选自以下的生物标志物中的一种或多种是否存在于受试者的样品、优选体外样品中：
(i)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：
和/或XRCC6基因/蛋白；和/或
(ii) ALT途径的活化；和/或
(iii) 微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性；
b)如果通过步骤a)(i)、a)(ii)和/或a)(iii)中的任一个测定的生物标志物中的一种或多种是阳性测定的，则将治疗有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A施用于所述受试者。
本发明还涵盖ATR激酶的抑制剂，特别是化合物A，其用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中，所述方法包括以下步骤：
a)测定包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变的生物标志物中的一种或多种是否存在于受试者的样品、优选体外样品中：BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N和/或XPA基因/蛋白；
b)如果通过步骤a)测定的生物标志物中的一种或多种是阳性测定的，则将治疗有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A施用于所述受试者。
在根据本发明的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A在治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中的用途的另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
a)测定来自受试者的样品、优选体外样品，特别是通过本文所述的分层方法中的一种或多种；
b)测定本文定义的生物标志物中的一种或多种是否存在于所述样品中；
c)如果通过步骤(b)测定的生物标志物中的一种或多种是阳性测定的，则将治疗有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A施用于所述受试者。
具体地，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A在根据本发明的治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中的用途，所述方法包括以下步骤：
a) 测定来自受试者的样品、优选体外样品，特别是通过本文所述的分层方法中的一种或多种；
b) 测定(i)、(ii)和/或(iii)中定义的生物标志物中的一种或多种是否存在于所述样品中：
(i)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：
和/或XRCC6基因/蛋白；和/或
(ii) ALT途径的活化；和/或
(iii) 微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性；
c)如果通过步骤(b)(i)、(b)(ii)和/或(b)(iii)中的任一个测定的生物标志物中的一种或多种是阳性测定的，则将治疗有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A施用于所述受试者。
在根据本发明的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A在治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中的用途的另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
a) 测定来自受试者的样品、优选体外样品，特别是通过本文所述的分层方法中的一种或多种；
b) 测定包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变的生物标志物中的一种或多种是否存在于所述样品中：BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N和/或XPA基因/蛋白；
c)如果通过步骤(b)测定的生物标志物中的一种或多种是阳性测定的，则将治疗有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A施用于所述受试者。
在本发明的上下文中，术语“阳性测定的”意味着证实，特别是通过本文所述的分层方法中的一种或多种证实，在样品、优选在肿瘤细胞或肿瘤组织的样品中存在所述功能性突变、所述ALT途径的活化和/或微卫星不稳定性、特别是高微卫星不稳定性。
在另一个实施方案中，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂，特别是化合物A，其用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中，其中所述受试者通过具有本文定义的一种或多种生物标志物来选择。
在另一个实施方案中，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂，特别是化合物A，其用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中，其中所述受试者通过具有选自以下的生物标志物中的一种或多种来选择：
a)如本文所定义的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变；
b)ALT途径的活化；和/或
c)微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
在另一个实施方案中，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂，特别是化合物A，其用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中，其中所述受试者通过具有选自以下的生物标志物中的一种或多种来选择：
a)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：
和/或XRCC6基因/蛋白；和/或
b) ALT途径的活化；和/或
c) 微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
在另一个实施方案中，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂，特别是化合物A，其用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中，其中所述受试者通过具有包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变的生物标志物中的一种或多种来选择：BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N和/或XPA基因/蛋白。
本发明还涵盖ATR激酶的抑制剂，特别是化合物A，其用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中，其中所述过度增殖性疾病的特征在于：
a)如本文所定义的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变；
b)ALT途径的活化；和/或
c)微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
在另一个实施方案中，本发明还涵盖ATR激酶的抑制剂，特别是化合物A，其用于治疗被诊断具有过度增殖性疾病的受试者的方法中，所述方法包括以下步骤：
a)测定来自受试者的样品、优选体外样品，特别是通过本文所述的分层方法中的一种或多种；
b)测定本文定义的生物标志物中的一种或多种是否存在于所述样品中；
c)如果通过步骤b)测定的生物标志物中的一种或多种是阳性测定的，则将治疗有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A施用于所述受试者。
在另一个实施方案中，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂，特别是化合物A，其用于治疗被诊断具有过度增殖性疾病的受试者的方法中，所述方法包括以下步骤：
a)测定来自受试者的样品、优选体外样品，特别是通过本文所述的分层方法中的一种或多种；
b)测定(i)、(ii)和/或(iii)中定义的生物标志物中的一种或多种是否存在于所述样品中：
(i)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：
和/或XRCC6基因/蛋白；和/或
(ii) ALT途径的活化；和/或
(iii) 微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性；
c)如果通过步骤(b)(i)、(b)(ii)和/或(b)(iii)中的任一个测定的生物标志物中的一种或多种是阳性测定的，则将治疗有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A施用于所述受试者。
在另一个实施方案中，本发明还涵盖ATR激酶的抑制剂，特别是化合物A，其用于治疗被诊断具有过度增殖性疾病的受试者的方法中，所述方法包括以下步骤：
a)测定来自受试者的样品、优选体外样品，特别是通过本文所述的分层方法中的一种或多种；
b) 测定包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变的生物标志物中的一种或多种是否存在于所述样品中：BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N和/或XPA基因/蛋白；
c) 如果通过步骤b)测定的生物标志物中的一种或多种存在于所述样品中，则将治疗有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A施用于所述受试者。
在另一个实施方案中，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A用于制备用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的药物的用途，其中所述受试者的特征在于本文定义的一种或多种生物标志物。
在另一个实施方案中，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A用于制备用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的药物的用途，其中所述受试者的特征在于：
a)如本文所定义的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变；
b)ALT途径的活化；和/或
c)微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
在另一个实施方案中，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A用于制备用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的药物的用途，其中所述受试者的特征在于：
a)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：
和/或XRCC6基因/蛋白；和/或
b)ALT途径的活化；和/或
c)微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
在另一个实施方案中，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A在制备用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的药物中的用途，其中所述过度增殖性疾病的特征在于本文定义的一种或多种生物标志物。
在另一个实施方案中，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A在制备用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的药物中的用途，其中所述过度增殖性疾病的特征在于：
a)如本文所定义的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变；和/或
b)ALT途径的活化；和/或
c)微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
在另一个实施方案中，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A在制备用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的药物中的用途，其中所述过度增殖性疾病的特征在于：
a)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：
和/或XRCC6基因/蛋白；和/或
b)ALT途径的活化；和/或
c)微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
在另一个实施方案中，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A在制备用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的药物中的用途，其中所述过度增殖性疾病或所述受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N和/或XPA基因/蛋白。
在根据本发明的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A在制备用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的药物中的用途的另一个实施方案中，一个或多个功能性突变、ALT途径的活化和/或微卫星不稳定性通过本文所述的分层方法中的一种或多种测定。
在另一个实施方案中，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A在制备用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法的药物中的用途，所述方法包括以下步骤：
a)测定来自受试者的样品，特别是通过本文所述的分层方法中的一种或多种；
b)测定本文定义的生物标志物中的一种或多种是否存在于所述样品中；
c) 如果通过步骤(b)测定的生物标志物中的一种或多种是阳性测定的，则将治疗有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A施用于所述受试者。
在另一个实施方案中，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A在制备用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法的药物中的用途，所述方法包括以下步骤：
a)测定来自受试者的样品，特别是通过本文所述的分层方法中的一种或多种；
b)测定(i)、(ii)和/或(iii)中定义的生物标志物中的一种或多种是否存在于所述样品中：
(i)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：
和/或XRCC6基因/蛋白；和/或
(ii) ALT途径的活化；和/或
(iii) 微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性；
c)如果通过步骤(b)(i)、(b)(ii)和/或(b)(iii)中的任一个测定的生物标志物中的一种或多种是阳性测定的，则将治疗有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A施用于所述受试者。
在另一个实施方案中，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A在制备用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法的药物中的用途，所述方法包括以下步骤：
a)测定本文定义的生物标志物中的一种或多种是否存在于所述受试者的样品中；
b)如果通过步骤a)测定的生物标志物中的一种或多种是阳性测定的，则将治疗有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A施用于所述受试者。
在另一个实施方案中，本发明涵盖ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A在制备用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法的药物中的用途，所述方法包括以下步骤：
a)测定选自以下的生物标志物中的一种或多种是否存在于所述受试者的样品中：
(i)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：
和/或XRCC6基因/蛋白；和/或
(ii) ALT途径的活化；和/或
(iii)微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性；
b)如果通过步骤a)(i)、a)(ii)和/或a)(iii)中的任一个测定的生物标志物中的一种或多种是阳性测定的，则将治疗有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A施用于所述受试者。
本发明的方法
在另一个实施方案中，本发明涵盖使用有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法，其中所述受试者或所述过度增殖性疾病的特征在于本文定义的一种或多种生物标志物。
在另一个实施方案中，本发明涵盖使用有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法，其中所述受试者的特征在于：
a)如本文所定义的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变；和/或
b)ALT途径的活化；和/或
c) 微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
在另一个实施方案中，本发明涵盖使用有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法，其中所述受试者的特征在于：
a)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：
和/或XRCC6基因/蛋白；和/或
b)ALT途径的活化；和/或
c)微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
在另一个实施方案中，本发明涵盖使用有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法，其中所述过度增殖性疾病或所述受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N和/或XPA基因/蛋白。
在使用有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法的另一个实施方案中，一个或多个功能性突变、ALT途径的活化和/或微卫星不稳定性通过本文所述的分层方法中的一种或多种测定。
本发明还涵盖治疗被诊断具有过度增殖性疾病的受试者的方法，其包括以下步骤：
a)测定来自受试者的样品、优选来自受试者的体外样品，特别是通过本文所述的分层方法中的一种或多种；
b)测定本文定义的生物标志物中的一种或多种是否存在于所述样品中；
c)如果通过步骤(b)测定的生物标志物中的一种或多种是阳性测定的，则将治疗有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A施用于所述受试者。
本发明还涵盖治疗被诊断具有过度增殖性疾病的受试者的方法，其包括以下步骤：
a)测定来自受试者的样品，特别是通过本文所述的分层方法中的一种或多种；
b)测定(i)、(ii)和/或(iii)中定义的生物标志物中的一种或多种是否存在于所述样品中：
(i)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：
和/或XRCC6基因/蛋白；和/或
(ii) ALT途径的活化；和/或
(iii) 微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性；
c)如果通过步骤(b)(i)、(b)(ii)和/或(b)(iii)中的任一个测定的生物标志物中的一种或多种是阳性测定的，则将治疗有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A施用于所述受试者。
本发明还涵盖治疗被诊断具有过度增殖性疾病的受试者的方法，其包括以下步骤：
a)测定来自受试者的样品、优选来自受试者的体外样品，特别是通过本文所述的分层方法中的一种或多种；
b) 测定包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变的生物标志物中的一种或多种是否存在于所述样品中：BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N和/或XPA基因/蛋白；
c)如果通过步骤(b)测定的生物标志物中的一种或多种是阳性测定的，则将治疗有效量的ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A施用于所述受试者。
本发明还涉及用于鉴定倾向于有利地响应于ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A的具有过度增殖性疾病的受试者的方法，其中所述方法包括在所述受试者的样品中、优选在肿瘤细胞或肿瘤组织的体外样品中检测本文定义的生物标志物中的一种或多种。
本发明还涉及用于鉴定倾向于有利地响应于ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A的具有过度增殖性疾病的受试者的方法，其中所述方法包括在所述受试者的样品中、优选在肿瘤细胞或肿瘤组织的体外样品中检测选自以下的生物标志物中的一种或多种：
(ii)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：
和/或XRCC6基因/蛋白；和/或
(ii) ALT途径的活化；和/或
(iii)微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
本发明还涉及用于鉴定倾向于有利地响应于ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A的具有过度增殖性疾病的受试者的方法，其中所述方法包括在所述受试者的样品中、优选在肿瘤细胞或肿瘤组织的体外样品中检测包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变的生物标志物中的一种或多种：BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N和/或XPA基因/蛋白。
在另一个实施方案中，所述一种或多种生物标志物通过本文所述的分层方法中的一种或多种来测定。
本发明还涉及用于鉴定与其他受试者相比最可能响应于包含ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A的疗法的具有过度增殖性疾病的受试者的方法，所述方法包括
a)在来自所述受试者的样品中测定本文定义的生物标志物中的一种或多种；
b) 鉴定在步骤a)中阳性测定所述生物标志物中的一种或多种的那些受试者。
本发明还涉及用于鉴定与其他受试者相比最可能响应于包含ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A的疗法的具有过度增殖性疾病的受试者的方法，所述方法包括
a)在来自所述受试者的样品中测定选自以下的生物标志物：
(i)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：
和/或XRCC6基因/蛋白；和/或
(ii) ALT途径的活化；和/或
(iii) 微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性；和
b)鉴定阳性测定a)(i)、a)(ii)或a)(iii)中的任一项的生物标志物中的一种或多种的那些受试者。
本发明还涉及用于鉴定与其他受试者相比最可能响应于包含ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A的疗法的具有过度增殖性疾病的受试者的方法，所述方法包括
a)在来自所述受试者的样品中测定包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变的一种或多种生物标志物：BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N和/或XPA基因/蛋白；
b) 鉴定在步骤a)中阳性测定所述生物标志物中的一种或多种的那些受试者。
本发明还涉及确定具有过度增殖性疾病的受试者是否将响应于用ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A治疗的方法，其中所述方法包括在所述受试者的样品中检测本文定义的生物标志物中的一种或多种。优选地，所述样品是所述受试者的肿瘤细胞或肿瘤组织的样品。具体地，所述生物标志物通过本文所述的分层方法中的一种或多种来测定。
本发明还涉及确定具有过度增殖性疾病的受试者受益于用ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A治疗的可能性的方法，所述方法包括在所述受试者的样品中检测本文定义的生物标志物中的一种或多种和当阳性测定一种或多种生物标志物时，鉴定所述受试者更可能响应于所述用ATR激酶的抑制剂、特别是用化合物A治疗。
本发明还涵盖预测具有过度增殖性疾病的受试者是否将响应于用ATR激酶的抑制剂、特别是用化合物A治疗的方法，其中所述方法包括在所述受试者的样品中检测本文定义的生物标志物中的一种或多种。
本发明还涵盖本文定义的生物标志物中的一种或多种用于鉴定倾向于有利地响应于ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A的具有过度增殖性疾病的受试者的用途。
本发明的试剂盒和药物组合物
本发明还涵盖包含ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A连同在来自受试者的样品中检测选自以下的生物标志物中的一种或多种的装置、优选检测剂的试剂盒：
a)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：
和/或XRCC6基因/蛋白；和/或
b)ALT途径的活化；和/或
c)微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
本发明还涵盖包含ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A连同特别是在来自受试者的样品中检测本文定义的生物标志物中的一种或多种的装置、优选检测剂的试剂盒。
本发明还涵盖包含ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A连同在来自受试者的样品中检测包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变的一种或多种生物标志物的装置、优选检测剂的试剂盒：BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N和/或XPA基因/蛋白。
在另一个实施方案中，本发明涵盖药物组合物，其包含ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂，其用于本文所述的治疗受试者中的过度增殖性疾病的任何方法/用途中。
ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A可以全身和/或局部起作用。为该目的，其可以合适的方式施用，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、皮肤、经皮、结膜、耳途径或作为植入物或支架。ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A可以以适合于这些施用途径的施用形式施用。
用于口服施用的合适的施用形式是以快速和/或修改的方式递送化合物A，且含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的化合物A的施用形式，所述形式例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有肠溶或迟延溶解或不可溶包衣，其控制化合物A的释放)、片剂或薄膜/扁剂(其在口腔中快速崩解)、薄膜/冻干物、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖包衣片剂、颗粒剂、小丸剂、散剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外施用可以在避免吸收步骤(例如通过静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰内途径)或包括吸收(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)的情况下完成。用于肠胃外施用的合适的施用形式包括溶液、悬浮液、乳剂、冻干物或灭菌粉末的形式的注射和输注用制剂。
对于其他施用途径，合适的实例是用于吸入的药物形式或吸入药剂(包括粉末吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、溶液或喷雾；用于舌、舌下或颊施用的片剂、膜/薄片或胶囊，膜/薄片或胶囊，栓剂；耳或眼制剂(例如洗眼器、眼插入物、滴耳剂、耳粉剂、洗耳剂、耳塞)，阴道胶囊、水悬浮液(洗剂、振荡混合物)、亲脂悬浮液、软膏、乳膏、经皮治疗系统(例如贴剂)、乳、糊剂、泡沫剂、撒布剂、植入物、子宫内线圈、阴道环或支架。
化合物A可以被转化为所提及的施用形式。这可以本身已知的方式通过与药学上适合的赋形剂混合而进行。
这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、染料(例如无机色素，例如氧化铁)和风味和/或气味矫味剂。
药学上可接受的赋形剂是无毒的，优选它们是无毒和惰性的。药学上可接受的赋形剂尤其包括：填料和赋形剂(例如纤维素、微晶纤维素(诸如例如Avicel®)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(诸如例如Di-Cafos®)；
●软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)；
●用于栓剂的基质(例如聚乙二醇、可可脂、固体脂肪)；
●溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)；
●表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(诸如例如Lanette®)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如例如Span®)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如例如Tween®)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(诸如例如Cremophor®)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(诸如例如Pluronic®)；
●缓冲剂以及酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)；
●等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)；
●吸附剂(例如高分散二氧化硅)；
●增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(诸如例如Carbopol®)；藻酸盐、明胶)；
●崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠(诸如例如Explotab®)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(诸如例如AcDiSol®))；
●流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高分散二氧化硅(诸如例如Aerosil®))；
●包衣材料(例如糖、虫漆)和快速溶解或以修改方式溶解的膜或扩散膜的成膜剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(诸如例如Kollidon®)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(诸如例如Eudragit®))；
●胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)；
●合成聚合物(例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(诸如例如Eudragit®)、聚乙烯吡咯烷酮(诸如例如Kollidon®)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇以及它们的共聚物和嵌段共聚物)；
●增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋精、三乙酰基柠檬酸酯、邻苯二甲酸二丁酯)；
●渗透促进剂；
●稳定剂(例如抗氧化剂，诸如例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)；
●防腐剂(例如尼泊金、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、乙酸氯已定、苯甲酸钠)；
●着色剂(例如无机颜料，诸如例如氧化铁、二氧化钛)；
●矫味剂、甜味剂、味道和/或气味掩蔽剂。
本发明进一步涵盖包含ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A连同一种或多种、优选惰性、无毒、药学上合适的赋形剂的药物组合物用于本文所述的用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的任何方法/用途中的用途。
基于已知用于评估对于治疗过度增殖性疾病有用的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试和通过用于确定哺乳动物中上述鉴定的病况的治疗的标准药理学测定，并且通过将这些结果与用于治疗这些病况的已知的活性成分或药物的结果进行比较，可以确定治疗各期望适应症的本发明的化合物的有效剂量。在治疗这些病况之一中待施用的活性成分的量可以根据此类考量宽泛地改变，所述考量诸如采用的特定化合物和剂量单位、施用模式、治疗时段、所治疗患者的年龄和性别、以及所治疗病况的性质和程度。
待施用的活性成分的总量将通常范围为每天约0.001 mg/kg至约200 mg/kg体重、并且优选每天约0.01 mg/kg至约50 mg/kg体重。临床有用的给药时间表将范围为每天1至3次给药至每四周1次给药。此外，其中在特定的时间段内没有向患者给药的“停药期(drugholidays)”可能有益于药理学效果和耐受性之间的总体平衡。单位剂型可含有约0.5 mg至约1500 mg的活性成分，并且可以每天一次或多次或者少于每天一次施用。通过注射(包括静脉内、肌肉内、皮下和肠胃外注射)和使用输注技术施用的平均每日剂量将优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案将优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案将优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案将优选为每日一次至四次施用0.1至200 mg。透皮浓度将优选为维持0.01至200 mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案将优选为0.01至100 mg/kg总体重。
当然，对于每个患者的具体的初始和持续剂量方案将根据参诊医生确定的病况的性质和严重程度、所采用的具体化合物的活性、患者的年龄和总体状况、施用时间、施用途径、药物排泄率、药物组合等而改变。本发明的化合物或者其药学上可接受的盐或酯或组合物的期望治疗模式和剂量数可以由本领域技术人员使用常规的治疗测试而确定。
尽管如此，可能有必要偏离指定的量，特别是取决于体重、施用途径、对活性成分的个体行为、制剂的类型和施用的时间或间隔。例如，在一些情况下，小于上述最小量可能是足够的，而在其他情况下必须超过所提及的上限。在施用较大量的情况下，可建议将它们分成经一天几个单独的剂量。
例如，ATR激酶的抑制剂、特别是化合物A，可以与已知的抗过度增殖、细胞抑制或细胞毒性物质组合用于治疗癌症。合适的抗过度增殖、细胞抑制或细胞毒性组合活性成分的实例包括：
131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿达木单抗、赤式-羟基壬基腺嘌呤(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿雷替尼、阿仑珠单抗、阿仑膦酸、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基酮戊酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴香脑二硫杂环戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、anetumabravtansine、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦、阿西莫单抗、阿格拉宾、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿特珠单抗、阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、贝索单抗(besilesomab)、贝利司他、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博纳吐单抗(blinatumomab)、硼替佐米、布舍瑞林、博舒替尼(bosutinib)、本妥昔单抗（brentuximabvedotin）、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼、降钙素、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡巴咪嗪、卡铂、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来考昔、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、卡比替尼（cobimetinib）、考泮利司（copanlisib）、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达雷木单抗(daratumumab)、达依泊汀α、达拉菲尼、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、地舒单抗、地普奥肽、地洛瑞林、二去水卫矛醇、右雷佐生、二溴螺氯铵、二去水卫矛醇、双氯芬酸、蒂诺妥昔单抗（dinutuximab）、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、埃罗妥珠单抗、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀ζ、依他铂、艾立布林、厄洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、乙炔雌二醇、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆特酸葡甲胺、钆弗塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、羧肽酶、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(I-125seeds)、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、吡地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯（ingenol mebutate）、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普尔、伊匹木单抗、伊曲康唑、伊沙匹隆、伊沙佐米、兰瑞肽、兰索拉唑、拉帕替尼、lasocholine、来那度胺、乐伐替尼、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、美司钠、美沙酮、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲基泼尼松龙、甲睾酮、甲酪氨酸、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、莫加木珠单抗（mogamulizumab）、莫拉司亭、莫派达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮 + 喷他佐辛、纳曲酮、那托司亭、耐昔妥珠单抗（necitumumab）、奈达铂、奈拉滨、奈立膦酸、奈妥吡坦/帕洛诺司琼、nivolumabpentetreotide、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫拉唑、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼达尼布、尼曲吖啶、尼鲁单抗（nivolumab）、奥比妥珠单抗（obinutuzumab）、奥曲肽、奥法木单抗、olaratumab、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素、奥古蛋白(orgotein)、orilotimod、奥希替尼、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因疗法、紫杉醇、帕博西尼、帕利夫明、钯-103种子(palladium-103seed)、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗、帕比司他、泮托拉唑、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-依泊汀β(甲氧基PEG-依泊汀β)、派姆单抗、培非司亭、培干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟正丁烷、培磷酰胺、帕妥珠单抗、毕西巴尼、匹鲁卡品、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮 + 透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、强的松、丙卡巴肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高利特、雷贝拉唑、racotumomab、雷多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀、拉布立酶、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、依替膦酸铼-186、利妥昔单抗、罗拉吡坦、罗米地新、罗米司亭、罗莫肽、roniciclib、钐(153Sm) lexidronam、沙格司亭、沙妥莫单抗、胰泌素、司妥昔单抗、西普鲁塞-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、sonidegib、索拉非尼、司坦唑醇、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、talimogene laherparepvec、他米巴罗汀、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明、替西白介素、锝(99mTc) nofetumomab merpentan、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲美替尼、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-emtansine、曲奥舒凡、维甲酸、三氟尿苷 + tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、valatinib、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
过度增殖性疾病或受试者的生物标志物
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BRCA1、ATM、BLM、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPA。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPA。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BRCA1、ATM、BLM、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPA。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPA。
如本文所用的表述“POLB/POLL”意指双重突变：POLB基因/蛋白中的一个或多个有害突变和POLL基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的一个优选实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BRCA1、ATM、BLM、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、RAD9A、RAD17、REV3L、TP53BP1、UBE2N。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的一个优选实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、RAD9A、RAD17、REV3L、TP53BP1、UBE2N。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的一个优选实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：ATM、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、REV3L、TP53BP1、UBE2N。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的一个优选实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、REV3L、TP53BP1、UBE2N。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个优选实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BRCA1、ATM、FANCD2、H2AFX、RAD17、UBE2N。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的一个优选实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BRCA1、ATM、FEN1、H2AFX、PCNA。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的一个优选实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BRCA1、FEN1、H2AFX、PCNA。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPA。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPA。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的一个优选实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、RAD9A、RAD17、REV3L、TP53BP1、UBE2N。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的一个优选实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、REV3L、TP53BP1、UBE2N。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的一个优选实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于一种或多种生物标志物，其中所述生物标志物包含TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BRCA1、FEN1、H2AFX、PCNA。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和BLM基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和BRCA1基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和BRCA2基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和ERCC5基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和FEN1基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和FANCD2基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和FANCG基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和H2AFX基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和PARP1基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和PCNA基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和POLL基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和RAD9A基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和RAD17基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和RAD52基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和REV3L基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和TDP2基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和TP53BP1基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和UBE2N基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TP53基因/蛋白中的一个或多个有害突变和XPA基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于ATM基因/蛋白中的一个或多个有害突变和BRCA2基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于POLL基因/蛋白中的一个或多个有害突变和POLB基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于POLN基因/蛋白中的一个或多个有害突变和POLQ基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于POLH基因/蛋白中的一个或多个有害突变和REV3L基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
在本文所述的本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于TDP1基因/蛋白中的一个或多个有害突变和TDP2基因/蛋白中的一个或多个有害突变。
前列腺癌
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是前列腺癌。
如本文所用的术语“前列腺癌”意指前列腺癌的任何组织学类型，包括但不限于腺泡腺癌，导管腺癌，移行细胞(或尿路上皮)癌，鳞状细胞癌，类癌，小细胞癌，肉瘤和肉瘤样癌，尤其是腺泡腺癌，去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，尤其是M0期去势抵抗性前列腺癌(M0CRPC)或M1期去势抵抗性前列腺癌(M1 CRPC)。
术语“M0”和“M1”(包括M1a、M1b、M1c)根据由美国癌症联合委员会开发的前列腺癌的“TNM分期系统”使用，如James D. Brierley, Mary K. Gospodarowicz, ChristianWittekind编辑的“TNM CLASSIFICATION OF MALIGNANT TUMORS”, 第7版，UICC 2011出版中进一步描述。
根据所述TNM分类并且如本文所用，术语“M0 CRPC”意味着没有远处转移并且CRPC未扩散至身体的其他部分。如本文所用的术语“M1 CRPC”意味着存在远处转移并且CRPC已扩散至身体的远处部分。
在本发明的另一个实施方案中，所述去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是M0期去势抵抗性前列腺癌(M0 CRPC)或M1期去势抵抗性前列腺癌(M1 CRPC)。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是前列腺癌，特别是M0 CRPC或M1 CRPC，且所述受试者或前列腺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：APC、ATM、ARID1A、ATG5、ATR、ATRX、BARD1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CDC7、CHEK2、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB3、ERCC3、ERCC5、FANCA、FANCB、FANCD2、FANCI、GEN1、HDAC、KRAS、LIG4、MLH1、MLH3、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、PALB2、PARP4、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLL、PRKDC、PTEN、RAD18、RAD50、RAD51、RB1、REV3L、SLX4、TMPRSS2、TMPRSS2-ERG、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1和/或XRCC2基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是前列腺癌，特别是M0 CRPC或M1 CRPC，且所述受试者或前列腺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ATM、ARID1A、ATG5、ATR、ATRX、BARD1、BRAF、BRCA2、CCND1、CDC7、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB3、FANCA、FANCD2、FANCI、KRAS、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、PIK3CA、POLA1、PRKDC、PTEN、RAD50、RAD51、RB1、REV3L、SLX4、TMPRSS2-ERG、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1和/或XRCC2基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是前列腺癌，特别是M0 CRPC或M1 CRPC，且所述受试者或前列腺癌的特征在于微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是前列腺癌，特别是M0 CRPC或M1 CRPC，且所述受试者或前列腺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ARID1A、ATM、ATR、ATRX、BARD1、BRAF、BRCA2、CCND1、CDC7、DCLRE1C、EGFR、ERBB3、FANCA、FANCD2、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、PIK3CA、POLA1、PTEN、RAD50、RAD51、REV3L、SLX4、TMPRSS2-ERG、TOP2A、TOP2B、USP1、WDR48和/或WRN基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是前列腺癌，特别是M0 CRPC或M1 CRPC，且所述受试者或前列腺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ARID1A、ATR、ATRX、BARD1、BRAF、BRCA2、CCND1、CDC7、DCLRE1C、EGFR、ERBB3、FANCA、FANCD2、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、PIK3CA、POLA1、PTEN、RAD50、RAD51、REV3L、SLX4、TMPRSS2-ERG、TOP2A、TOP2B、USP1、WDR48和/或WRN基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是前列腺癌，特别是M0 CRPC或M1 CRPC，且所述受试者或前列腺癌的特征在于ATM基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是ATM基因/蛋白的有害突变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是前列腺癌，特别是M0 CRPC或M1 CRPC，且所述受试者或前列腺癌的特征在于选自以下的至少五种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：APC、ATM、ARID1A、ATG5、ATR、ATRX、BARD1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CDC7、CHEK2、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB3、ERCC3、ERCC5、FANCA、FANCB、FANCD2、FANCI、GEN1、HDAC、KRAS、LIG4、MLH1、MLH3、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、PALB2、PARP4、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLL、PRKDC、PTEN、RAD18、RAD50、RAD51、RB1、REV3L、SLX4、TMPRSS2、TMPRSS2-ERG、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1和/或XRCC2基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是前列腺癌，且所述受试者或前列腺癌的特征在于ATM基因/蛋白和/或BRCA2基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是前列腺癌，且所述受试者或前列腺癌的特征在于实验部分中对于所述前列腺癌细胞系中的一种或多种描述的一种或多种生物标志物，特别是所述受试者或前列腺癌的特征在于表5中描述的一种或多种基因中的一个或多个功能性突变。
卵巢癌
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是卵巢癌。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是卵巢癌，且所述受试者或卵巢癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：APC、ARID1A、ATM、ATR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CDC7、CHEK1、ERBB2、ERBB3、FANCA、FANCM、FBXW7、KRAS、MLH1、MRE11A、MSH3、MSH6、MYC、PALB2、PARP4、PIK3CA、POLH、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD50、REV3L、TDP1、TP53、TOP2A、TOP2B和/或TOPBP1基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是卵巢癌，且所述受试者或卵巢癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：APC、ARID1A、ATM、ATR、BRAF、BRCA1、CDC7、CHEK1、ERBB2、ERBB3、FANCM、KRAS、MLH1、MSH6、MYC、PIK3CA、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD50、TP53、TOP2A、TOP2B和/或TOPBP1基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是卵巢癌，且所述受试者或卵巢癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，特别是有害突变：APC、ARID1A、ATR、BRAF、BRCA1、CDC7、CHEK1、ERBB3、FANCM、MLH1、MSH6、PIK3CA、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD50、TOP2A、TOP2B和/或TOPBP1基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是卵巢癌，且所述受试者或卵巢癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，特别是有害突变：APC、ATR、BRAF、CDC7、FANCM、PRKDC、TOP2B和/或TOPBP1基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是卵巢癌，且所述受试者或卵巢癌的特征在于ATM基因/蛋白的一个或多个功能性突变，特别是ATM基因/蛋白的有害突变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是卵巢癌，且所述受试者或卵巢癌的特征在于微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是卵巢癌，且所述受试者或卵巢癌的特征在于ATM基因/蛋白和/或BRCA2基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是卵巢癌，且所述受试者或卵巢癌的特征在于实验部分中对于所述卵巢癌细胞系中的一种或多种描述的一种或多种生物标志物，特别是所述受试者或卵巢癌的特征在于表5中描述的一种或多种基因中的一个或多个功能性突变。
结肠直肠癌
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是结肠直肠癌。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是结肠直肠癌，且所述受试者或结肠直肠癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：APC、ARID1A、ATM、ATRX、BLM、BRAF、BRCA2、CDK12、CHEK2、ERBB3、ERCC3、ERCC5、FANCA、FANCM、FBXW7、FBX018、GEN1、KRAS、MLH1、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、PIK3CA、POLH、POLN、POLQ、PRKDC、RAD50、REV3L、SLX4、TOP2A、TOP2B、TP53、USP1、WRN和/或XRCC2基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是结肠直肠癌，且所述受试者或结肠直肠癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：APC、ARID1A、ATM、ATRX、BLM、BRAF、BRCA2、CHEK2、ERBB3、ERCC5、FANCA、FANCM、KRAS、MLH1、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、PIK3CA、POLN、POLQ、PRKDC、RAD50、REV3L、SLX4、TOP2A、TOP2B、TP53、USP1和/或XRCC2基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是结肠直肠癌，且所述受试者或结肠直肠癌的特征在于选自以下的至少三种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：APC、ARID1A、ATM、ATRX、BLM、BRAF、BRCA2、CDK12、CHEK2、ERBB3、ERCC3、ERCC5、FANCA、FANCM、FBXW7、FBX018、GEN1、KRAS、MLH1、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、PIK3CA、POLH、POLN、POLQ、PRKDC、RAD50、REV3L、SLX4、TOP2A、TOP2B、TP53、USP1、WRN和/或XRCC2基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是结肠直肠癌，且所述受试者或结肠直肠癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ARID1A、ATM、ATRX、BLM、BRAF、BRCA2、CHEK2、ERCC5、FANCA、FANCM、KRAS、MLH1、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、PIK3CA、POLN、POLQ、PRKDC、RAD50、REV3L、SLX4、TOP2A、TOP2B、TP53、USP1和/或XRCC2基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是结肠直肠癌，且所述受试者或结肠直肠癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ARID1A、ATM、ATRX、BLM、BRAF、BRCA2、CHEK2、ERCC5、FANCA、KRAS、MLH1、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、PIK3CA、PRKDC、RAD50、REV3L、SLX4、TOP2A、TOP2B、TP53、USP1和/或XRCC2基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是结肠直肠癌，且所述受试者或结肠直肠癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ATRX、BRAF、BRCA2、ERCC5、FANCA、MLH1、MSH3、MSH6、MYC、PIK3CA、RAD50、REV3L、SLX4、TOP2A、TOP2B、TP53和/或USP1基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是结肠直肠癌，且所述受试者或结肠直肠癌的特征在于ATM基因/蛋白和/或BRCA2基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是结肠直肠癌，且所述受试者或结肠直肠癌的特征在于微卫星不稳定性，特别是高微卫星不稳定性。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是结肠直肠癌，且所述受试者或结肠直肠癌的特征在于实验部分中对于所述结肠直肠癌细胞系中的一种或多种描述的一种或多种生物标志物，特别是所述受试者或结肠直肠癌的特征在于表5中描述的一种或多种基因中的一个或多个功能性突变。
肺癌
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是肺癌。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是肺癌，且所述受试者或肺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ATM、ATR、BARD1、BRCA1、BRIP1、FANCD2、FANCI、CCNE1、CDK12、KRAS、MDC1、MSH3、MYC、NBN、NRAS、PIK3CA、PMS2、PRKDC、RAD50L、REV3L、SLX4、TOP2B、TP53和/或XRCC3基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是肺癌，且所述受试者或肺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ATM、ATR、CCNE1、KRAS、MSH3、MYC、NRAS、PIK3CA、PRKDC、SLX4、TOP2B、TP53和/或XRCC3基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是肺癌，且所述受试者或肺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ATM、ATR、CCNE1、NRAS、SLX4、TOP2B、TP53和/或XRCC3基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是肺癌，且所述受试者或肺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ATM、CCNE1、KRAS、MSH3、MYC、NRAS、PRKDC、SLX4、TOP2B和/或TP53基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是肺癌，且所述受试者或肺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ATR、CCNE1、MSH3、PRKDC和/或KRAS基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是肺癌，且所述受试者或肺癌的特征在于ATM基因/蛋白和/或BRCA2基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是肺癌，且所述受试者或肺癌的特征在于实验部分中对于所述肺癌细胞系中的一种或多种描述的一种或多种生物标志物，特别是所述受试者或肺癌的特征在于表5中描述的一种或多种基因中的一个或多个功能性突变。
黑色素瘤
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是黑色素瘤。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是黑色素瘤，且所述受试者或黑色素瘤的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ATM、BRAF、PRKDC和/或XRCC3基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是黑色素瘤，且所述受试者或黑色素瘤的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ATM、BRAF和/或PRKDC基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是黑色素瘤，且所述受试者或黑色素瘤的特征在于ATM基因/蛋白和/或BRCA2基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是黑色素瘤，且所述受试者或黑色素瘤的特征在于实验部分中对于所述黑色素瘤细胞系中的一种或多种描述的一种或多种生物标志物，特别是所述受试者或黑色素瘤的特征在于表5中描述的一种或多种基因中的一个或多个功能性突变。
子宫颈癌
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是子宫颈癌。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是子宫颈癌，且所述受试者或子宫颈癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：BRIP1、EGFR、REV3L和/或UIMC1基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是子宫颈癌，且所述受试者或子宫颈癌的特征在于选自EGFR和/或REV3L基因/蛋白的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是子宫颈癌，且所述受试者或子宫颈癌的特征在于ATM基因/蛋白和/或BRCA2基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是子宫颈癌，且所述受试者或子宫颈癌的特征在于实验部分中对于所述子宫颈癌细胞系中的一种或多种描述的一种或多种生物标志物，特别是所述受试者或子宫颈癌的特征在于表5中描述的一种或多种基因中的一个或多个功能性突变。
乳腺癌
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是乳腺癌。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是乳腺癌，且所述受试者或乳腺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ATR、BLM、BRCA1、BRCA2、ERBB2、FANCA、FANCE、FANCI、FBXO18、MLH3、MSH3、MYC、PRKDC、PTEN、RB1、SLX4、TP53和/或TMPRSS2基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是乳腺癌，且所述受试者或乳腺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ATR、BRCA1、ERBB2、FANCA、MSH3、MYC、PRKDC、PTEN、RB1、TP53和/或TMPRSS2基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是乳腺癌，且所述受试者或乳腺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：BRCA1、MSH3、MYC、PRKDC、RB1、TP53和/或TMPRSS2基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是乳腺癌，且所述受试者或乳腺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：MSH3、PTEN、RB1和/或TP53基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是乳腺癌，且所述受试者或乳腺癌的特征在于ATM基因/蛋白和/或BRCA2基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是乳腺癌，且所述受试者或乳腺癌的特征在于实验部分中对于所述乳腺癌细胞系中的一种或多种描述的一种或多种生物标志物，特别是所述受试者或乳腺癌的特征在于表5中描述的一种或多种基因中的一个或多个功能性突变。
胰腺癌
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是胰腺癌。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是胰腺癌，且所述受试者或胰腺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ARID1A、BRAF、DYRK1A、ERCC2、FBXW7、KRAS、MLH1、PALB2、PARP4、PRKDC和/或TP53基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是胰腺癌，且所述受试者或胰腺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：BRAF、DYRK1A、KRAS、PRKDC和/或TP53基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是胰腺癌，且所述受试者或胰腺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：BRAF、DYRK1A和/或PRKDC基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是胰腺癌，且所述受试者或胰腺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：BRAF、PRKDC和/或TP53基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是胰腺癌，且所述受试者或胰腺癌的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：DYRK1A、KRAS、PRKDC和/或TP53基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是胰腺癌，且所述受试者或胰腺癌的特征在于ATM基因/蛋白和/或BRCA2基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是胰腺癌，且所述受试者或胰腺癌的特征在于实验部分中对于所述胰腺癌细胞系中的一种或多种描述的一种或多种生物标志物，特别是所述受试者或胰腺癌的特征在于表5中描述的一种或多种基因中的一个或多个功能性突变。
套细胞淋巴瘤
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是套细胞淋巴瘤。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是套细胞淋巴瘤，且所述受试者或套细胞淋巴瘤的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ATM、ATR、ATRX、BAP1、BRCA1、CHEK2、DCLRE1A、ERCC2、FANCM、KRAS、MLH3、MSH3、POLN、PRKDC、RB1、SLX4、TMPRSS2和/或TP53基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是套细胞淋巴瘤，且所述受试者或套细胞淋巴瘤的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ATM、ATR、FANCM、KRAS、MLH3、MSH3、PRKDC、RB1、TMPRSS2和/或TP53基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是套细胞淋巴瘤，且所述受试者或套细胞淋巴瘤的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：FANCM、KRAS、MSH3和/或TMPRSS2基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是套细胞淋巴瘤，且所述受试者或套细胞淋巴瘤的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：FANCM、MSH3和/或PRKDC基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是套细胞淋巴瘤，且所述受试者或套细胞淋巴瘤的特征在于ATM基因/蛋白和/或BRCA2基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是套细胞淋巴瘤，且所述受试者或套细胞淋巴瘤的特征在于实验部分中对于所述套细胞淋巴瘤细胞系中的一种或多种描述的一种或多种生物标志物，特别是所述受试者或套细胞淋巴瘤的特征在于表5中描述的一种或多种基因中的一个或多个功能性突变。
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是弥漫性大B细胞淋巴瘤，且所述受试者或弥漫性大B细胞淋巴瘤的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：APC、ATM、BRAF、BRIP1、CDC7、ERCC2、FANCD、FEN1、PRKDC、MLH1、MYC、REV3L、TOP2A和/或TP53基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是弥漫性大B细胞淋巴瘤，且所述受试者或弥漫性大B细胞淋巴瘤的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ATM、BRAF、CDC7、PRKDC、MYC、TOP2A和/或TP53基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是弥漫性大B细胞淋巴瘤，且所述受试者或弥漫性大B细胞淋巴瘤的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ATM、BRAF、CDC7、MYC、PRKDC、TOP2A和/或TP53基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是弥漫性大B细胞淋巴瘤，且所述受试者或弥漫性大B细胞淋巴瘤的特征在于选自MYC基因/蛋白的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是弥漫性大B细胞淋巴瘤，且所述受试者或弥漫性大B细胞淋巴瘤的特征在于选自以下的至少两种、特别是至少三种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：APC、ATM、BRAF、BRIP1、CDC7、ERCC2、FANCD、FEN1、PRKDC、MLH1、MYC、REV3L、TOP2A和/或TP53基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是弥漫性大B细胞淋巴瘤，且所述受试者或弥漫性大B细胞淋巴瘤的特征在于ATM基因/蛋白和/或BRCA2基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是弥漫性大B细胞淋巴瘤，且所述受试者或弥漫性大B细胞淋巴瘤的特征在于实验部分中对于所述弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系中的一种或多种描述的一种或多种生物标志物，特别是所述受试者或弥漫性大B细胞淋巴瘤的特征在于表5中描述的一种或多种基因中的一个或多个功能性突变。
胶质母细胞瘤
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是胶质母细胞瘤。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是胶质母细胞瘤，且所述受试者或胶质母细胞瘤的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ATRX、CCNE1、ERBB2、FANCA、PRKDC、PTEN、RAD50、RAD54、TDP2和/或TP53基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是胶质母细胞瘤，且所述受试者或胶质母细胞瘤的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：ATRX、CCNE1、ERBB2、PRKDC、PTEN、TDP2和/或TP53基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是胶质母细胞瘤，且所述受试者或胶质母细胞瘤的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：CCNE1、ERBB2、PRKDC、PTEN、TDP2和/或TP53基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是胶质母细胞瘤，且所述受试者或胶质母细胞瘤的特征在于选自ATRX和/或PTEN基因/蛋白的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是胶质母细胞瘤，且所述受试者或胶质母细胞瘤的特征在于ATM基因/蛋白和/或BRCA2基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是胶质母细胞瘤，且所述受试者或胶质母细胞瘤的特征在于实验部分中对于所述胶质母细胞瘤细胞系中的一种或多种描述的一种或多种生物标志物，特别是所述受试者或胶质母细胞瘤的特征在于表5中描述的一种或多种基因中的一个或多个功能性突变。
神经母细胞瘤
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是神经母细胞瘤。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是神经母细胞瘤，且所述受试者或神经母细胞瘤的特征在于选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：CHEK2、MSH3和/或PRKDC基因/蛋白。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是神经母细胞瘤，且所述受试者或神经母细胞瘤的特征在于ATM基因/蛋白和/或BRCA2基因/蛋白中的一个或多个功能性突变，特别是有害突变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是神经母细胞瘤，且所述受试者或神经母细胞瘤的特征在于实验部分中对于所述神经母细胞瘤细胞系中的一种或多种描述的一种或多种生物标志物，特别是所述受试者或神经母细胞瘤的特征在于表5中描述的一种或多种基因中的一个或多个功能性突变。
分层方法
在本发明的上下文中可以使用各种分层方法来鉴定样品中的一种或多种基因中的一个或多个功能性突变、ALT途径的活化和/或微卫星不稳定性(MSI)。
功能性突变
基因/蛋白的功能性突变、特别是有害和活化突变的确定是本领域技术人员已知的。例如，有害突变和活化突变可以通过以下分层方法中的一种或多种确定：下一代测序(NGS)(Metzker ML, “Sequencing technologies—the next generation”, Nat Rev Genet.2010;11:31–46)；Sanger测序和其他第一代测序方法(Lilian T. C. Franca, EmanuelCarrilho和Tarso B. L. Kist, A review of DNA sequencing techniques, QuarterlyReviews of Biophysics 35, 2 (2002), pp. 169–200)；PCR，特别是多重PCR；荧光原位杂交(FISH)；阵列比较基因组杂交(阵列CGH)；单核苷酸多态性微阵列(SNP微阵列)，特别是用于确定拷贝数变体(CNV)；或免疫组织化学(IHC)，特别是用于确定相应蛋白的丢失或过表达。
术语“NGS”不表示单一技术；相反，它是指过去十年中开发的各种后Sanger测序技术。这些方法包括边合成边测序(Ronaghi M等人, “A sequencing method based onreal-time pyrophosphate”, Science. 1998;281:363–365)，边连接边测序(Shendure J等人, “Accurate multiplex polony sequencing of an evolved bacterial genome”,Science. 2005;309:1728–32.16)，离子半导体测序(Rothberg JM等人, “An integratedsemiconductor device enabling non-optical genome sequencing.”, Nature. 2011;475:348–52.17)和其他。
生物信息学方法用于检测和分析来自NGS数据的序列变体(Teng S, “NGS forSequence Variants.”, Adv Exp Med Biol. 2016;939:1-20)。NGS变体检测由以下组成：质量控制(以消除来自数据的潜在伪像和偏差)，序列比对(将读取值映射至参考基因组上的位置)和变体调用(其通过比较比对的读取值与已知参考序列以找到哪些区段与参考基因组不同来进行)。
从NGS检测的序列变体可以基于它们的序列长度分类为单核苷酸变体(SNV)、小插入和缺失(INDEL)以及大结构变体(SV)。
SNV，序列变体的最常见类型，是个体中的单个DNA碱基对差异。INDEL被定义为小DNA多态性，包括长度范围为1至50 bp的插入和缺失两者。SV是大的基因组改变(>50bp)，包括不平衡变体(缺失、插入或重复)和平衡变化(易位和倒置)。拷贝数变体(CNV)，一大类不平衡的SV，是DNA改变，其导致特定DNA区段的拷贝数异常。
变体分析包括变体注释，其可用于确定序列变体对基因和蛋白的影响，并从中性多态性的背景中过滤功能性重要变体。
变体关联分析将功能重要变体与复杂疾病或临床性状联系起来。可以通过组合这些方法来鉴定疾病相关的因果变体。这些变体分析的结果存储于公共数据库，诸如例如COSMIC (the Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer, www.cancer.sanger.ac.uk), ClinVar (Landrum MJ, Lee JM, Riley GR, 等人, “ClinVar:public archive of relationships among sequence variation and humanphenotype.”, Nucleic Acids Res. 2014;42:D980–5), HGMD (Stenson PD, Mort M,Ball EV, 等人, “The human gene mutation database: 2008 update.”, Genome Med.2009;1:13)或“The Human Variome Project” (http://www.humanvariomeproject.org/)，其已操作基因/疾病特异性的数据库以收集与疾病相关的序列变体和基因。
如上所述，与基因的复发和功能相关的公共数据库、相关文献和持续证据用于对于目标基因确定从NGS数据发现的改变的可报告状态。功能性突变可以通过以下可报告状态中的任一种进行分类：有害突变和活化突变。
ALT途径的活化
在正常的体细胞中，显著的端粒缩短导致p53依赖性衰老或凋亡(Heaphy和Meeker, JCell Mol Med. 15(6): 1227-1238 (2011))。癌细胞依赖于端粒酶或端粒(ALT)途径的替代延长来克服复制死亡率。大多数肿瘤细胞表达端粒酶以支持永生化和肿瘤进展。然而，近似10%至15%的癌症经由端粒酶延长的端粒酶非依赖性机制(端粒的替代延长(ALT))实现永生化(Cesare A.J., Reddel R.R. Alternative lengthening of telomeres: Models,mechanisms and implications. Nat. Rev. Genet. 2010;11:319–330.)。ALT是端粒维持的基于重组的机制，其特征在于异质、波动的端粒长度，高水平的端粒姐妹染色单体交换(t-SCE)，丰富的染色体外端粒重复DNA (ECTR)，以及称为ALT-相关的早幼粒细胞白血病(PML)体(APB)的特化端粒DNA核结构(Robert L. Dilley, Roger A. Greenberg,ALTernative Telomere Maintenance and Cancer, Trends Cancer. 2015 Oct 1; 1(2):145–156)。据报道，特定突变事件，包括α地中海贫血/精神发育迟滞综合征X连锁(ATRX)或死亡-结构域相关蛋白(DAXX)基因的复发突变影响ALT活化和维持(Amorim等人, The Roleof ATRX in the Alternative Lengthening of Telomeres (ALT) Phenotype, Genes(Basel). 2016 Sep; 7(9): 66.)。最近研究已将含有长非编码RNA端粒重复的RNA(TERRA)、核受体和RPA牵涉于ALT端粒的重组潜能中。由复制蛋白A募集的ATR蛋白激酶(重组的关键调节因子)可能参与ALT调节并变为治疗ALT肿瘤的可行靶标(Flynn, R.L.; Cox,K.E.; Jeitany, M.;Wakimoto, H.; Bryll, A.R.; Ganem, N.J.; Bersani, F.;Pineda, J.R.; Suva, M.L.; Benes, C.H.; 等人 Alternative lengthening oftelomeres renders cancer cells hypersensitive to ATR inhibitors. Science2015, 347, 273–277.)
本领域中已知的分层方法可用于将受试者鉴定为具有与ALT途径的活化相关的癌症(即，用于将癌症鉴定为与ALT活化相关，在本文中也称为ALT癌症或ALT+癌症)。例如，在端粒酶活性不存在的情况下端粒的维持的检测(Bryan等人, EMBO J., 14:4240- 4248(1995))；端粒长度模式的检测，例如，通过末端限制片段Southem印迹，范围从非常短到极长，并且模式长度近似是相当的端粒酶阳性或正常细胞中的两倍(Bryan等人, EMBO J.,14:4240-4248 (1995); Gollahon等人, Oncogene, 17:709-717 ( 1998) )，端粒长度的快速、不同步变化的检测引起端粒长度异质性(Mumane等人, EMBO J., 13:4953-4962(1994))，ALT相关的PML体(APB)的检测(Yeager等人, Cancer Res., 59:4175-4179(1999))，工程改造的端粒标签从一个端粒复制至另一个端粒的检测(Pickett等人 EMBOJ., 28:799-809 (2009))，在端粒和MS32小卫星上的串联重复不稳定性的检测(Jeyapalan等人, Hum. Mol. Genet., 14: 1785-1794 (2005) )，端粒-姐妹染色单体交换(T-SCE)的检测(Fan等人 Nucleic Acids Res., 37:1740-1754 (2009))，端粒t-环的水平增加的检测(Cesare等人, Mol. Cell. Biol., 24:9948-9957 (2004))，单链C-链端粒DNA(ss-C-链)的检测(Grudic等人, Nucleic Acids Res., 35:7267-7278 (2007))，C环的检测(Henson等人, Nat. Biotechnol., 27:1181-1185 (2009))。参见，例如，Henson和Reddel,FEBS Lett. 584(17):3800-3811 (2010); 和US20150247866. 在一些实施方案中，使用RNA原位杂交中的分支DNA测定(RNA-ISH)，例如，如WO2015/123565中所述。
ALT途径的活化优选通过上述分层方法之一确定。
微卫星不稳定性(MSI)
MSI分析涉及比较通过从匹配的正常野生型和测试样品(其可以是错配修复(MMR)缺陷的)扩增DNA产生的微卫星标志物的等位基因概况。存在于测试样品中、但不存在于相应的正常野生型样品中的等位基因指示MSI。MSI可以例如通过如下分析：MSI-PCR方法，其包括用于共扩增微卫星标志物的荧光标记的引物，四种MMR途径蛋白的MSI-免疫组织化学(IHC)染色：MLH1、PMS2、MSH2或MSH6，或使用下一代DNA测序(NGS)数据检测异常数量的微卫星重复的计算方法：
术语“高微卫星不稳定性”(本文也称为“MSI-高”)意味着发现显著数量，特别是至少一种，优选至少两种微卫星标志物：
MSI状态可以通过MSI-PCR分析系统(例如，通过Promega Corp, Madison, USA)确定，所述分析系统基于使用五个近似单态的单核苷酸微卫星标志物(BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24和MONO-27)。在该系统中，高微卫星不稳定性(“MSI-高”)定义为这样的表型，其中测试的微卫星标志物(BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24和MONO-27)中的至少2种在受试者的样品中与正常参考样品相比改变。低微卫星不稳定性(“MSI-低”)定义为这样的表型，其中测试的微卫星标志物中的仅一种在受试者的样品中与正常参考样品相比改变。微卫星稳定(MSS)定义为这样的表型，其中测试的微卫星标志物无一在受试者的样品中与正常参考样品相比改变。MSI状态也可以通过MSI-PCR方法使用国家癌症研究所(NCI)推荐的五个微卫星位点(BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250)确定，所述微卫星位点在单一多重PCR反应中扩增。在该系统中，高微卫星不稳定性(“MSI-高”)定义为这样的表型，其中测试的单核苷酸微卫星标志物(BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250)中的至少2种在受试者的样品中与正常参考样品相比改变。低微卫星不稳定性(“MSI-低”)定义为这样的表型，其中测试的单核苷酸微卫星标志物(BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250)中的仅一种在受试者的样品中与正常参考样品相比改变。微卫星稳定(MSS)定义为这样的表型，其中测试的微卫星标志物(BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250)无一在受试者的样品中与正常参考样品相比改变(Boland CR, 等人, A National Cancer Institute Workshop onMicrosatellite Instability for cancer detection and familial predisposition:development of international criteria for the determination of microsatelliteinstability in colorectal cancer. Cancer Res. 1998; 58(22):5248-5257)。
在本上下文中，用于MSI测试的“正常参考样品”可以是例如由测定试剂盒提供的基因组DNA模板，或从待测试的受试者的血液或另一种非癌组织分离的DNA。
MSI状态可以通过计算方法评价，以使用从肿瘤或其他组织产生的下一代DNA测序(NGS)数据。这些计算方法包括但不限于mSINGS (Salipante, S.J. 等人,“Microsatellite instability detection by next generation sequencing”, Clin.Chem. 60, 1192–1199, 2014)，MSISensor (Niu B等人, “MSIsensor: microsatelliteinstability detection using paired tumor-normal sequence data.”,Bioinformatics. 2014; 30(7):1015-1016.)，MANTIS (正常肿瘤不稳定性的微卫星分析)(Kautto EA等人, “Performance evaluation for rapid detection of pan-cancermicrosatellite instability with MANTIS”, Oncotarget. 2016 Dec 12)，MOSAIC(Ronald J Hause等人, “Classification and characterization of microsatelliteinstability across 18 cancer types”, Nature Medicine 22, 1342–1350,2016)，或使用114个内含子均聚物重复基因座(人参考基因组中长10-20bp)的基础医学NGS-MSI分析(Michael J. Hall等人, J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 528)。
在这些计算方法中，MSI状态可以基于通过使用计算机算法测定的每个样品的指数评分通过MSI-高、MSI-低或MSS的截止数来定义，并且通过与其他MSI检测方法进行比较来验证。
MSI还可以通过四种微卫星标记蛋白的免疫组织化学(IHC)染色来检测：MLH1、PMS2、MSH2或MSH6。如果通过IHC发现这四种蛋白中的任一种的量显著减少，特别是如果通过IHC不能检测到四种蛋白中的至少一种，则将样品标记为MSI-高。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述微卫星不稳定性的特征在于与正常参考样品相比受试者的样品中的选自BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24、MONO-27、D2S123、D5S346、D17S250的一种或多种、优选两种或更多种微卫星标志物的改变和/或微卫星不稳定性的特征在于选自MLH1、PMS2、MSH2和/或MSH 6的一种或多种蛋白的不存在。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述微卫星不稳定性的特征在于与正常参考样品相比受试者的样品中的选自BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24、MONO-27、D2S123、D5S346和/或D17S250的一种或多种、优选两种或更多种微卫星标志物的改变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述微卫星不稳定性的特征在于与正常参考样品相比受试者的样品中的选自BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24和/或MONO-27的一种或多种、优选两种或更多种微卫星标志物的改变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述微卫星不稳定性的特征在于与正常参考样品相比受试者的样品中的选自BAT-25、BAT-26、NR- 21、NR-24和/或MONO-27的至少一种、优选至少两种微卫星标志物的改变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述微卫星不稳定性的特征在于与正常参考样品相比受试者的样品中的选自BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和/或D17S250的一种或多种微卫星标志物的改变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述微卫星不稳定性的特征在于与正常参考样品相比受试者的样品中的选自BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和/或D17S250的至少一种、优选至少两种微卫星标志物的改变。
在本发明的用途/方法/药物组合物/试剂盒的另一个实施方案中，所述微卫星不稳定性的特征在于选自MLH1、PMS2、MSH2和/或MSH 6的一种或多种蛋白的不存在。
在另一个实施方案中，通过MMR途径蛋白(MLH1、PMS2、MSH2或MSH6)的免疫组织化学染色来确定。在该方法中，“MSI-高”表型的特征在于一种或多种选自MLH1、PMS2、MSH2和/或MSH6的蛋白的量的显著减少，特别是特征在于至少一种选自MLH1、PMS2、MSH2和/或MSH6的蛋白的表达的丧失。在该上下文中，术语“表达的丧失”意指在肿瘤细胞中、特别是在肿瘤细胞中通过IHC没有阳性核染色。
除非另外说明，否则在以下测试和实施例中，百分比为重量百分比；份为重量份。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据在各情况下以体积计。
实验部分
化合物A的制备
根据国际专利申请WO2016020320的实施例111中描述的程序制备化合物A。
实施例1
用化合物A处理不同的前列腺癌细胞系
LAPC-4人前列腺癌细胞获得自VTT技术研究中心(芬兰)。将它们以4000个细胞/孔铺板于96孔微量滴定板中的没有酚红 + 10%炭剥离的FCS(FCS =胎牛血清)+ 2 mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640 (RPMI = Roswell Park Memorial Institute)培养基中。1天后，将细胞用R1881 (1 nM)和化合物A处理(第0天)。在第7天通过Alamar Blue染色(2 h)测定细胞数。在Victor X3装置中测定荧光(激发530 nm；发射590 nm)。通过将在用单独的R1881处理的细胞的实验结束时测量的荧光读取值(细胞数)与在DMSO处理的细胞的实验结束时测量的荧光读取值(细胞数)相比归一化来计算细胞生长的抑制。
VCaP人前列腺癌细胞获得自VTT技术研究中心(芬兰)。将它们以16000个细胞/孔铺板于96孔微量滴定板中的具有稳定的谷氨酰胺+ 10% FCS的DMEM培养基(DMEM =Dulbecco氏改良的Eagle培养基)中。在第0天添加化合物A。在第0天和第7天通过AlamarBlue染色(2 h)测定细胞数。在Victor X3装置中测定荧光(激发530 nm；发射590 nm)。通过将在用单独的R1881处理的细胞的实验结束时测量的荧光读取值(细胞数)与在DMSO处理的细胞的实验开始时测量的荧光读取值(细胞数)相比归一化来计算细胞生长的抑制。
LNCaP人前列腺癌细胞获得自DSMZ-德国微生物和细胞培养物保藏中心(德国)(DSMZ ACC-256)。将它们以600个细胞/孔铺板于384孔白色板中的没有酚红+ 10%炭剥离的FCS的RPMI1640培养基中。在第0天添加R1881 (1 nM)和化合物A。在第0天和第6天通过CellTiter-Glow (Promega)测定细胞数。在Victor X3中测定发光。通过将在用单独的R1881处理的细胞的实验结束时测量的荧光读取值(细胞数)与在DMSO处理的细胞的实验开始时测量的荧光读取值(细胞数)相比归一化来计算细胞生长的抑制。
22RV1人前列腺癌细胞获得自美国典型培养物保藏中心(ATCC CRL-2505)。将它们以5000个细胞/孔铺板于96孔微量滴定板中的补充有10% FCS的RPMI1640培养基中。24 h后，将来自一个微量滴定板的细胞用结晶紫染色(==> 0板)，而将测试板中的细胞连续暴露于测试物质4天。通过用结晶紫染色测定细胞增殖。使用Tecan Sunrise仪器在595 nm处光度测定吸光度。通过相对于细胞处理开始时的吸光度读取值(细胞数)(0板)和未处理对照组的吸光度读取值(细胞数)归一化来计算细胞生长的百分比变化。
DU-145人前列腺癌细胞获得自DSMZ-德国微生物和细胞培养物保藏中心(德国)(DSMZ ACC-261)。将它们以5000个细胞/孔铺板于96孔微量滴定板中的DMEM/Ham氏F12培养基中。24 h后，将来自一个微量滴定板的细胞用结晶紫染色(==> 0板)，而将测试板中的细胞连续暴露于测试物质4天。通过用结晶紫染色测定细胞增殖。使用Tecan Sunrise仪器在595 nm处光度测定吸光度。通过相对于细胞处理开始时的吸光度读取值(细胞数)(0板)和未处理对照组的吸光度读取值(细胞数)归一化来计算细胞生长的百分比变化。
PC-3人前列腺癌细胞获得自DSMZ-德国微生物和细胞培养物保藏中心(德国)(DSMZ ACC-465)。将它们以5000个细胞/孔铺板于96孔微量滴定板中的具有稳定的谷氨酰胺 + 10% FCS的DMEM/Ham氏F12培养基中。24 h后，将来自一个微量滴定板的细胞用结晶紫染色(==> 0板)，而将测试板中的细胞连续暴露于测试物质4天。通过用结晶紫染色测定细胞增殖。使用Tecan Sunrise仪器在595 nm处光度测定吸光度。通过相对于细胞处理开始时的吸光度读取值(细胞数)(0板)和未处理对照组的吸光度读取值(细胞数)归一化来计算细胞生长的百分比变化。
用化合物A处理另外的癌细胞系
将细胞(参见表3：测试系统)以1,250 – 5,000个细胞/孔(取决于其增殖速率)接种于96孔微量滴定板中的补充有10% FCS的其适当培养基中。使细胞贴壁24 h，且然后使用数字分配器添加化合物。化合物A的最终浓度为1E-09 mol/L至3E-06 mol/L，且溶剂DMSO的最终浓度为0.03%。连续孵育4天后，将细胞用戊二醛固定，用结晶紫染色，并在595 nm处记录吸光度。所有测量均以一式四份进行。将该值针对溶剂处理的细胞的吸光度(=100%)和在化合物应用的时间点固定的参考板的吸光度(=0%)归一化。将半数最大生长抑制(IC50)测定为化合物浓度，其是使用4-参数拟合实现细胞生长的50%抑制所需的。
将非贴壁生长中的GRANTA-519、Jeko-1、JVM-2、NCI-H929、Rec-1和SU-DHL-8细胞以4000个细胞/孔(NCI-H929，5000个细胞/孔)接种于96孔微量滴定板中的150μl生长培养基中并在37℃下孵育24h。使用数字分配器将化合物A添加至测试板中的细胞中，并在37℃下连续孵育4天。为了测定细胞活力(对应于细胞数)，添加CTG溶液(Promega Cell TiterGlo溶液，# G755B和G756B)。再孵育10 min之后，使用Perkin Elmer Victor V设备测量发光。所有测量均以一式四份进行。通过相对于细胞处理开始时的发光读取值(细胞数)(在化合物应用至测量板的时间点测量参考板)和未处理对照组的发光读取值(细胞数)归一化来计算细胞活力的百分比变化。将半数最大生长抑制(IC50)测定为化合物浓度，其是使用4-参数拟合实现细胞生长的50%抑制所需的。
用化合物A处理同基因的癌细胞系
将同基因DLD-1细胞系DLD-1亲本、DLD-1 BRCA2 (-/-)和DLD-1 ATM (-/-)(参见表3：测试系统)以2,500个细胞/孔铺板于96孔微量滴定板中的没有酚红 + 10%炭剥离的FCS(FCS =胎牛血清)+ 2 mM L-谷氨酰胺 + 25 mM碳酸氢钠的RPMI 1640 (RPMI = RoswellPark Memorial Institute)培养基中。使细胞贴壁24 h，且然后使用数字分配器添加化合物。化合物A的最终浓度为7E-10 mol/L至5E-06 mol/L，且溶剂DMSO的最终浓度为0.03%。在37℃下连续孵育7天之后，使用CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液, # G755B和G756B)测定细胞活力(对应于细胞数)。再孵育10 min之后，使用Perkin Elmer Victor V设备测量发光。所有测量均以一式四份进行。通过相对于细胞处理开始时的发光读取值(细胞数)(在化合物应用至测量板的时间点测量参考板)和未处理对照组的发光读取值(细胞数)归一化来计算细胞活力的百分比变化。将半数最大生长抑制(IC50)测定为化合物浓度，其是使用4-参数拟合实现细胞生长的50%抑制所需的。
表 3：检测系统
ATCC = 美国典型培养物保藏中心；NCI = 国家癌症研究所；CLS = Cell LineService GmbH, Germany; DSMZ = Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH, Germany; MD 安德森癌症中心, Houston, USA; HD = HorizonDiscovery Ltd。
结果：
上述癌细胞系的基因突变和DNA拷贝数改变通过靶向全外显子组测序测试测定和/或获得自癌细胞系百科全书(CCLE, Barretina, Caponigro, Stransky等人The CancerCell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drugsensitivity. Nature. 2012 28;483(7391):603-7.)、Genentech Panel (Klijn C,Durinck S, Stawiski EW, Haverty PM, Jiang Z,等人, A comprehensivetranscriptional portrait of human cancer cell lines.Nat Biotechnol. 2015 Mar;33(3):306-12.)和COSMIC数据库中的Sanger Cell Line Panel(www.cancer.sanger.ac.uk; “COSMIC: exploring the world's knowledge of somaticmutations in human cancer”, Forbes等人, Nucleic Acids Res. 2015, Jan; 43(Database issue):D805-11. doi: 10.1093/nar/gku1075. Epub 2014 Oct 29)的公共数据库。
这些癌细胞系的DNA损伤(DDR)或错配修复(MMR)基因中的突变以及诱导致癌复制应激的基因或TP53/肿瘤抑制基因中的突变(表3)列于表4中，这些细胞系的选择的功能性突变描述于表5中。
测试化合物A在这些细胞系中的活性。如表4中所示，化合物A抑制测试的肿瘤细胞系的增殖。这些结果表明，当作为单一药剂测试时，化合物A有效地抑制人肿瘤细胞系的增殖，并且细胞的遗传背景影响它们对ATR抑制的敏感性。
还在同基因细胞系、亲本DLD-1细胞和两种BRCA2或ATM缺陷的DLD-1细胞克隆(DLD-1 BRCA2 (-/-)和DLD-1 ATM (-/-))中测试化合物A的活性。如表6中所示，化合物A抑制亲本DLD-1的增殖的程度小于突变细胞系。在ATM缺陷的DLD-1细胞中可检测到最强的作用。这些结果表明，基因BRCA2和ATM中的突变使肿瘤细胞对用化合物A的治疗敏感。
表4化合物A对肿瘤细胞增殖的抑制
表 5：测试的细胞系的基因的功能性突变
表4和5中使用的缩写：DDR：DNA损伤修复；MMR：错配修复；fs：移框；del：缺失；*：终止密码子；amp：基因扩增；MSI-H：微卫星不稳定性高
IC 50：达到最大细胞生长的50%抑制所需的化合物浓度。
表 6：化合物A对同基因肿瘤细胞系增殖的抑制
适应症 细胞系 缺陷 体外(IC50, nM)
结肠直肠 DLD-1亲本 50
结肠直肠 DLD-1 BRCA2 (-/-) BRCA2缺陷(BRCA2的有害突变) 27
结肠直肠 DLD-1 ATM (-/-) ATM缺陷　　　　　　　　　　　　　　　　　(ATM的有害突变) 1.5
表6中使用的缩写：
IC50：达到最大细胞生长的50%抑制所需的化合物浓度。
实施例2
体内异种移植模型
在人癌症的鼠异种移植模型中检查化合物A的抗肿瘤活性。为此目的，向小鼠皮下植入肿瘤细胞。在20-30 mm2的平均肿瘤大小时，将动物随机化为治疗和对照组(n = 10只动物/组)，并且用仅媒介物或化合物A (制剂：60% PEG400/10%乙醇/30%水；应用途径：p.o./peros，口服；剂量/时间表：50 mg/kg，每天两次，持续服用3天/停用4天)开始治疗。口服应用体积为10 ml/kg。每天两次应用之间的时间间隔为6-7h。当未处理的对照组具有面积≤ 225mm2的肿瘤时，实验结束。每周三次测定肿瘤大小和体重。体重的变化是治疗相关毒性的量度(> 10%=关键，治疗停止，直至恢复，> 20%=毒性，终止)。通过电子测径规[长度(mm) x 宽度(mm)]的方式检测肿瘤面积。体内抗肿瘤效力表示为T/C比(治疗/对照)，其在研究结束时通过公式[(治疗组在第x天的肿瘤面积)-(治疗组在第一次治疗前一天的肿瘤面积)]/[(对照组在第x天的肿瘤面积)-(对照组在第一次治疗前一天的肿瘤面积)]用肿瘤面积计算。具有低于0.5的T/C的化合物被定义为有活性(有效)。使用SigmaStat软件评价统计分析。进行单因素方差分析，并通过成对比较程序(Dunn氏方法)比较与对照的差异。
结果(表7)：
化合物A在人肿瘤的不同异种移植模型中在单一疗法治疗后显示有效的抗肿瘤效力，在卵巢(A2780)、前列腺(PC3)、结肠直肠癌(LOVO)中诱导疾病稳定，且在套细胞淋巴瘤(REC-1)中诱导完全肿瘤缓解，具有良好的耐受性。
表 7：
化合物A在小鼠中的不同人癌异种移植模型中的抗肿瘤活性。
异种移植模型 T/C<sup>a</sup> 最大重量损失<sup>b</sup> (%)
REC-1 -0.13* -10
PC3 -0.02* -7
LOVO 0.13* -8
A2780 0.13* -6
* P < 0.05 (与媒介物处理的对照相比)
a) T/C = 治疗的肿瘤面积相比的比率[(治疗组在第x天的肿瘤面积)-(治疗组在第一次治疗前一天的肿瘤面积)]/[(对照组在第x天的肿瘤面积)-(对照组在第一次治疗前一天的肿瘤面积)]
b)体重损失：与治疗开始时的初始体重相比的体重变化(>10%=重大，停止治疗，直至恢复，>20%=毒性，终止)。
缩写2QD意指每天两次，po意指口服。
实施例3
用化合物A处理同基因的DT40鸡淋巴瘤细胞系
将来自同基因细胞系的DT40细胞(参见表8)以200个细胞/孔接种于384孔白色微量滴定板((#6007680; Perkin Elmer Life Sciences)中的40μl生长培养基(补充有10%胎牛血清、1%鸡血清、100 U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、5E-05M β-巯基乙醇的含有稳定的谷氨酰胺(#FG1215, Merck/Biochrom)的RPMI 1640培养基)，并在37℃下孵育24 h。使用数字分配器(Tecan)将化合物A添加至测试板中的细胞中，并在37℃下连续孵育3天。为了测定细胞活力(对应于细胞数)，添加10 μl/孔的CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液，# G755B和G756B)。再孵育10 min之后，使用PHERAstar FSX (BMG Labtech)设备测量发光。所有测量均以一式四份进行。通过相对于细胞处理开始时的发光读取值(细胞数)(在化合物应用至测量板的时间点测量参考板)和未处理对照组的发光读取值(细胞数)归一化来计算细胞活力的百分比变化。将半数最大生长抑制(IC50)测定为化合物浓度，其是使用4-参数拟合实现细胞生长的50%抑制所需的。
为了评估同基因DT40细胞系对化合物A的相对细胞敏感性，将每种突变细胞系的平均IC50除以野生型细胞的平均IC50，且然后将商转换成对数标度(基数为2)。对应于相对于野生型细胞的灵敏度的2倍变化的≤ -1或≥ +1的Log2比率被认为是特别相关的。
结果
在来自DT40鸡淋巴瘤细胞的46种同基因细胞系的组中测试化合物A的活性，所述细胞不表达TP53 (Takao等人, Oncogene 1999; 18:7002-7009)，其涵盖参与DNA损伤信号传导和DNA修复的各种基因的失活。计算突变细胞系相对于亲本野生型细胞系的针对化合物A的相对敏感性(表9)。结果表明，基因TP53BP1、RAD9A、RAD17、H2AFX、RAD52、BRCA1、BRCA2、UBE2N、PCNA、PARP1、TDP2、FANCD2、FANCG、POLL、POLL/POLB双重突变、REV3L、FEN1、XPA、ERCC5或BLM缺陷的细胞对化合物A的敏感性与野生型细胞相比是2倍或2倍以上。用RAD17、PARP1、FANCD2、UBE2N、RAD9A、REV3L、TP53BP1、ERCC5和BLM缺陷的DT40细胞观察到强烈的致敏(>4倍)，而在PCNA、FEN1、H2AFX、BRCA1缺陷的DT40细胞中可检测到最强的作用(>8倍)。这些结果表明，基因TP53BP1、RAD9A、RAD17、H2AFX、RAD52、BRCA1、BRCA2、UBE2N、PCNA、PARP1、TDP2、FANCD2、FANCG、POLL、POLL/POLB双重突变、REV3L、FEN1、XPA、ERCC5或BLM中的有害突变使肿瘤细胞对化合物A的治疗敏感。
表 8：DT40同基因突变细胞系。所有细胞系均来自日本京都大学。
细胞系 基因 缺失(突变)基因的功能，以及注释 参考文献
KU70 XRCC6 非同源末端连接 1
LIGASE IV LIG4 非同源末端连接 2
DNA-PKcs PRKDC 非同源末端连接 3
RAP80 UIMC1 与Top2、BRCA1-A复合物的组分、K63多泛素结合蛋白的功能性相互作用 4
53BP1 TP53BP1 同源重组(同源重组)的抑制 5
ATM ATM 损伤检查点控制 6
RAD9 RAD9A 损伤检查点控制 7
RAD17 RAD17 损伤检查点控制 7
H2AX H2AFX 同源重组 8
RAD52 RAD52 同源重组，Rad51样蛋白，同源重组，单链DNA退火 9
NBS1p70 NBN 同源重组 10
BRCA1 BRCA1 同源重组 11
BRCA2 BRCA2 同源重组 12
UBC13 UBE2N E2连接酶，复制后修复，同源重组 13
RAD18 RAD18 PCNA的E3连接酶，复制后修复 14
PCNAK164R PCNA 复制后修复 15
PARP1 PARP1 DNA损伤感测，聚(ADP-核糖基)化，SSB和DSB修复 16
TDP1 TDP1 Top1切割复合物(Top1cc)的去除 17
TDP2 TDP2 Top2切割复合物(Top2cc)的去除 18
TDP1/TDP2 TDP1/TDP2 (参见上文) 19
FANCC FANCC 链间交联修复，同源重组 20
FANCD2 FANCD2 链间交联修复，同源重组 21
FANCG FANCG 链间交联修复，同源重组 22
USP1 USP1 链间交联修复，同源重组 23
UAF1 WDR48 链间交联修复，同源重组，USP1缔合因子 23
SNM1A/1B DCLRE1A / DCLRE 1B 链间交联修复 24
ARTEMIS DCLRE1C 5’-3’核酸外切酶，非同源末端连接 24
POLB POLB 碱基切除修复 25
POLL POLL DNA聚合酶，碱基切除修复 25
POLB/POLL POLB/POLL (参见上文) 25
POLN POLN 跨损伤合成DNA聚合酶 26
POLQ POLQ 跨损伤合成DNA聚合酶，碱基切除修复，解旋酶结构域 26
POLN/POLQ POLN-POLQ (参见上文) 26
POLH POLH 跨损伤合成DNA聚合酶 27
POLZ REV3L 跨损伤合成DNA聚合酶 28
POLH/POLZ POLH-REV3L (参见上文) 29
FEN1 FEN1 5’侧翼内切核酸酶，碱基切除修复，同源重组 30
XPA XPA 核切除修复 31
XPG ERCC5 核切除修复 32
FBH1 FBXO18 DNA解旋酶，BLM 33的相似表型 33
BLM BLM 负责布鲁姆综合征的RecQ解旋酶 34
WRN WRN 负责Werner综合征的RecQ解旋酶 35
MSH3 MSH3 错配修复 36
ATG5 ATG5 自噬相关5同源物，自噬，凋亡的负调控 37
表 9：化合物A对同基因DT40细胞的增殖的抑制和相对敏感性(log2比率)。
参考文献

Claims (19)

1.ATR激酶的抑制剂，其用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中，其中所述受试者或所述过度增殖性疾病的特征在于选自以下的一种或多种生物标志物：
a) 选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：BRCA1、APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2-ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4和/或XRCC6基因/蛋白；和/或
b) ALT途径的活化；和/或
c) 微卫星不稳定性。
2.根据权利要求1所用的ATR激酶的抑制剂，其为2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所用的ATR激酶的抑制剂，其中所述受试者或所述过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BRCA1、APC、ARID1A、ATG5、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBX018、FBXW7、FEN1、GEN1、H2AFX、HDAC2、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、NBN、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLN、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RAD9A、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4和/或XRCC6。
4.根据权利要求1或2所用的ATR激酶的抑制剂，其中所述受试者或所述过度增殖性疾病的特征在于一种或多种生物标志物，其包含选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个有害突变：BRCA1、ATM、BLM、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB/POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPA。
5.根据权利要求4所用的ATR激酶的抑制剂，其中所述一种或多种基因/蛋白选自：BRCA1、ATM、BLM、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、RAD9A、RAD17、REV3L、TP53BP1、UBE2N。
6.根据权利要求4所用的ATR激酶的抑制剂，其中所述一种或多种基因/蛋白选自：BRCA1、ATM、FANCD2、H2AFX、RAD17、UBE2N。
7.根据权利要求4所用的ATR激酶的抑制剂，其中所述一种或多种基因/蛋白选自：BRCA1、ATM、FEN1、H2AFX、PCNA。
8.根据权利要求4所用的ATR激酶的抑制剂，其中所述一种或多种基因/蛋白是BRCA1。
9.根据权利要求4所用的ATR激酶的抑制剂，其中所述一种或多种基因/蛋白是ATM。
10.根据权利要求4所用的ATR激酶的抑制剂，其中所述一种或多种基因/蛋白是FANCD2。
11.根据权利要求4所用的ATR激酶的抑制剂，其中所述一种或多种基因/蛋白是H2AFX。
12.根据权利要求4所用的ATR激酶的抑制剂，其中所述一种或多种基因/蛋白是RAD17。
13.根据权利要求4所用的ATR激酶的抑制剂，其中所述一种或多种基因/蛋白是UBE2N。
14.根据权利要求1至13中任一项所用的ATR激酶的抑制剂，其中治疗过度增殖性疾病的方法包括以下步骤：
a) 测定权利要求1至13中任一项中定义的生物标志物中的一种或多种是否存在于所述受试者的样品中；
b) 如果通过步骤(b)测定的生物标志物中的一种或多种是阳性测定的，则将治疗有效量的ATR激酶的抑制剂、优选2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘或互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐施用于所述受试者。
15.根据权利要求14所用的ATR激酶的抑制剂，其中所述受试者的样品是体外样品。
16.权利要求1至13中任一项中定义的生物标志物中的一种或多种用于鉴定倾向于有利地响应于化合物A的具有过度增殖性疾病的受试者的用途。
17.试剂盒，其包含2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘或互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐连同检测权利要求1至13中任一项中定义的生物标志物中的一种或多种的装置。
18.用于鉴定倾向于有利地响应于ATR激酶的抑制剂、优选2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐的具有过度增殖性疾病的受试者的方法，其中所述方法包括在所述受试者的样品中检测权利要求1至13中任一项中定义的生物标志物中的一种或多种。
19.确定具有过度增殖性疾病的受试者是否将响应于用ATR激酶的抑制剂、优选用2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐治疗的方法，其中所述方法包括在所述受试者的样品中检测权利要求1至13中任一项中定义的生物标志物中的一种或多种。
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