CN110573846B - 分析物检测装置和检测分析物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种分析物检测装置和方法，所述装置包括：辐射源，所述辐射源用于照射样本；接收器，所述接收器接收响应于从所述源接收的辐射而从所述样本发送回的辐射的光学拉曼光谱，其中，所述接收器包括多个不同类型的分析设备，每个分析设备布置成接收从所述样本发送回的所接收的光谱的所选部分。

Description

分析物检测装置和检测分析物的方法
技术领域
本发明涉及分析物检测装置和检测分析物的方法。
背景技术
已知拉曼光谱法用于对皮肤中存在的葡萄糖或其它分析物的经皮活体测量。在共同在审的国际申请WO-A-2016/034448中，描述了使用具有至少一个组件的共焦检测器装置，该至少一个组件期望用于通过利用光学辐射来照射用户的皮肤后检测且测量来自样本的拉曼散射辐射而测量组织液中的葡萄糖的浓度。该设备良好地运作且提供用于对用户的组织液内的血糖水平进行非侵入式测量的装置，该组织液与血糖水平互相关联。
使用拉曼光谱法来测量或确定分析物浓度的大多数已知系统经常是庞大且静止的。在使用拉曼光谱法的血糖确定领域中，微型化是可取的，因为当以适当微型化的形态来提供时，设备将变得便利且易于用于糖尿病患者，这些糖尿病患者经常需要在一天内多次确定其血糖水平(直接地或以其它方式)。
WO2012019102公开了便携式拉曼诊断系统。该系统涉及对具体过滤器组合的选择，其可以提供用于多元校正的信息以提取生物系统中的分析物浓度。WO2012019102的系统利用波长区间选择方法以尝试且最小化测试设备的尺寸。公开了多种波长选择方法和微型化光谱设备设计以及从一个域(波长选择)映射到另一个域(设计参数)所需的工具。
在由M.S.Wrobel公开为2015年波兰第39届国际微电子与封装(InternationalMicroelectronics and Packaging，IMAPS)会议的一部分、名称为“Non-invasive BloodGlucose Monitoring with Raman Spectroscopy:Prospects for DeviceMiniaturisation”的文献中，公开了多个光电检测器用于在接收拉曼光谱内检测处于指定波长的光学信号。
US-A-5701005、US-A-7511255、US-A-5424826、US-A-2006/0262303、US-A-2013/0289414和US-A-4997281公开了包括光谱仪和/或光学过滤设备的光学系统。这些中的许多用在依赖拉曼光谱法的系统内以确定关于样本的信息。
其它分析物或代谢物的示例(微型化拉曼设备会对于测量其浓度很有用)包括乳酸、脂肪酸、尿素、碳酰胺、胆固醇或血红蛋白中的任何一者或多者。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种分析物检测装置，所述装置包括：辐射源，所述辐射源用于照射样本；接收器，所述接收器接收响应于从所述源接收的辐射而从所述样本发送回的辐射的光谱，其中，所述接收器包括多个不同类型的分析设备，每个分析设备布置成接收从所述样本发送回的所接收的光谱的所选部分。从样本发送回的辐射的光谱通常会是拉曼光谱。
提供包括多于单一类型的分析设备的分析物检测装置。这意味着所接收的光谱的不同部分可以被馈送或相应地耦合到不同类型的分析设备且尤其耦合到可具有不同级别的分辨率和/或信噪比的分析设备。因此，接收光谱的被视为对讨论中的分析物重要的多个部分可以耦合到具有高分辨率和/或高信噪比的第一种分析设备，而该光谱的需要较粗略信息的一部分可以耦合到提供较低分辨率和较低信噪比的第二种分析设备。
这意味着总体上可以提供一种装置，该装置可给出关于分析物的足够细节和级别的数据作为输出，而无需多个高分辨率分析设备。这意味着可以使整体装置更小和/或更实惠，而不导致该装置提供质量或分辨率低到不可接受的输出数据。换言之，可以关于被视为重要的光谱的多个部分提供相同级别的高质量数据，同时可以使得用于提供该数据的装置更简单、成本更低、且物理尺寸更小。
换言之，本装置具有能够实现对基于拉曼光谱法的血糖机器的进一步微型化的潜能。这有利于糖尿病患者或可能要测量其血糖且会得益于便于携带的设备的其它患者。
在一个实施方式中，所述装置包括一个或多个过滤设备，所述一个或多个过滤设备布置成过滤所接收的光谱并将指定分量导向到所述多个不同类型的分析设备中的特定分析设备。
使用过滤设备使所接收的光谱能够容易且有效地被分离为期望分量或波长区域。这还能够将每个光谱子区导向到准确且指定的分析设备。因此，通过过滤设备将所接收的光谱细分为多个区域，然后将每个经细分的区域路由到特定分析设备。
在一个实施方式中，所述过滤设备包括至少一个可调谐过滤设备。提供可调谐过滤设备能够实现装置的选择性配置，因此可以将该装置调谐为能够分析期望分析物。可能被研究的每个分析物将具有其自身的拉曼光谱，因此在所接收的整个光谱内的感兴趣区域可能会不同。
在一个实施方式中，可调谐过滤设备包括通过改变在过滤设备上的入射角(AngleOf Incidence，AOI)而可调谐的过滤元件。在另一个实施方式中，可调谐过滤设备包括通过过滤器移位而调谐的过滤元件(线性可变过滤器)。在这类过滤器中，透射窗口相对于过滤器的横向位置而移位。在另一个实施方式中，使用声光(电)可调谐过滤器。在一些实施方式中，可以使用不同类型的过滤元件的任何组合。
另一示例为如下过滤元件：周期性地通过由压电换能器生成的高频声波调制晶体的折射率。在这类设备中，由压电换能器生成的波的频率决定折射率调制周期，从而决定衍射光的波长。
在一个实施方式中，不同分析设备包括至少一个基于CCD的光谱仪。
在一个实施方式中，不同分析设备包括至少一个基于CMOS的光谱仪。
根据本发明的第二方面，提供了一种检测分析物的方法，所述方法包括：利用光学辐射来照射样本；接收响应于从所述源接收的辐射而由所述样本发送回的辐射的光谱；选择性地将所接收的光谱的不同部分耦合到不同分析设备。从样本发送回的辐射的光谱通常会是拉曼光谱。
在一个实施方式中，所述方法包括：将所接收的光谱过滤为两个或更多个分量；以及将所述两个或更多个分量中的第一分量耦合到第一分析设备且将所述两个或更多个分量中的第二分量耦合到第二分析设备。
在一个实施方式中，第一分析设备包括基于CCD的光谱仪。
在一个实施方式中，第二分析设备包括基于CMOS的光谱仪。
附图说明
现在将参照附图详细地描述本发明的实施方式，附图中：
图1为针对被照射的皮肤样本的拉曼位移光谱的示意图；
图2为用于分析物检测的装置的示意图；
图3为用在图2的装置中的过滤结构的示意图。
具体实施方式
如所知，对于光谱设置的基础为用于照射样本的光源，诸如激光器。来自光源的光将与样本交互且经常导致透射穿过样本的、由样本发射的、由样本反射的和/或由样本散射的光的改变。通过收集改变的光并分析其光谱分布，可以获得与入射光与样本之间的交互相关的信息。因此，可以获得与样本内的分子组成相关的信息。
入射光与分子组成之间的一种交互模式为拉曼散射，其中，在分子与入射光的光子之间存在能量交换。拉曼散射光的频率(即光谱分布)将不同于入射光的频率，且独特地反射特定振荡级别的分子；因此它是指纹图谱。这可以用于识别所探测的物质的分子组成和/或物质中的特定分子的浓度。
从样本发送回的光谱可以被称为所接收的光谱，因为它被接收器接收后可以被处理或分析以获得关于样本的信息。
在共同在审的申请WO-A-2016/034448中描述了光学配置和装置，其使得结果能够通过在其它因素之中指定样本内的深度来达到，其中从该样本检测到的辐射待被分析。事实上，如所阐述，WO-A-2016/034448教导，保证为了测量而收集的拉曼散射光起源于皮肤内的特定深度或其附近，则可以提供一些优势。
WO-A-2016/034448的全部内容通过引用并入在本文中，包括但不限于从数据检索关于样本内的深度的特定方面，以及样本与设备之间的界面或透镜的光学和物理配置。
通常使用分光光度计来测量所接收的光谱的光谱分布。分光光度计为通过如下方式工作的光学装置：将导向到光学装置中的光束分离为不同频率分量且随后通过使用分析设备(诸如CCD检测器或CCD阵列)测量这些分量的强度。
图1示出从测量主体接收的拉曼光谱。数据源自于对主体的鱼际区的拉曼光谱研究。将光照射到主体的鱼际区上，且在图1中示出了检测到的光谱1。图1还包括拉曼葡萄糖光谱2，因此可以使用从测量主体获得的拉曼光谱来确定测试区域中的葡萄糖的浓度。鱼际拉曼光谱包括来自任何存在于测试区域中的分子的贡献，因此需要由此确定葡萄糖的真实浓度。
将注意，葡萄糖光谱包括强度提高的四个主要区域，这四个主要区域被标为A到D且由箱体3到箱体6封闭。因此在鱼际光谱1中的这些区域相比于光谱1的其它部分将包含相对较高级别的关于采样区域中的葡萄糖浓度的信息。
已认识到，如果来自光谱仪的输出被布置成解析光谱中需要更高级别的高敏感度/低噪声的部分，那么将可获得高质量信号，同时使对昂贵的CCD检测器的必要使用最小化。
识别到光谱图案A到D，其中，大多数显著变化是由于葡萄糖的含量。然后以不同详细度分析整个光谱，且特别地以高详细度研究来自被研究的分析物的含量的贡献最显著的区域。这意味着可以使用较简单且成本低的分析机制分析光谱的其它区域(如果有的话)。
可以将高分辨率和敏感度的方法指定给光谱的具有较高级别的信息的部分且将较低分辨率和敏感度的方法指定给光谱的具有较少信息的部分，从而显著降低测量设置的复杂度。
图2示出了用于使用拉曼光谱法在皮下且在体内测量葡萄糖浓度的装置的示意图。尽管本文中参考对葡萄糖水平的检测和测量进行描述，但是该方法和装置可以用于测量感兴趣的其它分析物的浓度。
装置7包括光源8、探针9和检测器10。下文将参照图3更详细地描述检测器10。
通过将探针9的端部与皮肤的表面接合来测试主体11。用于耦合从源8到主体的皮肤11的光的机制可以如同在WO-A-2016/034448中详细地描述，如上所述。事实上，存在大量已知的用于在体内从主体获得拉曼光谱的机制，且为此可以使用本领域中所公开的任何合适系统。
图2示意性地示出了如何通过探针9将来自源8的光耦合到主体11且然后由探针9接收以供传送到分析设备10。分析系统10包括如将在下文所述的具有可能的色散元件的用于光检测的多个设备。各个光检测设备选自多个不同类型的光检测设备，从而能够以期望级别的分辨率和信噪比检测所接收的信号。在系统10内具有至少两个不同类型的光检测设备，从而提供利用至少两个级别的分辨率和/或信噪比的检测。
例如，在图1的鱼际光谱1的区域A、区域B、区域C、区域D中，使用基于CCD的光谱仪解析光谱的要求高敏感度和低噪声的部分，且可以使用基于CMOS的光谱仪解析光谱的仍要求高分辨率但可容忍较低信噪比的部分。
当使用830纳米激光器作为激励源(即作为图2的光源8)时，测量从850纳米到985纳米或从283cm-1到1900cm-1的拉曼光谱。
参照图3，示出了分析系统10的示意图。
光12被接收作为分析系统10的输入。提供多个过滤设备141-144。各个过滤设备141-144布置成透射一部分光且反射另一部分光。因此，各个元件141-144透射的那部分光161-164表示光谱中根据其频率所选的部分。提供多个分析设备181-184，各个分析设备布置成接收从讨论中的过滤元件141-144相应透射或反射的分量作为输入。因此，该装置具有内置灵活度，这是因为各个分析设备或检测单元181-184可以被选择为针对光谱中其布置成接收的相应部分提供期望级别的分辨率和/或信噪比。
在一个示例中，过滤元件141-144均为二向色滤光片。在另一个示例中，它们可以为光栅或事实上任何其它依赖波长的过滤设备。在一个示例中，使用至少两个不同类型的过滤设备，例如使用分色镜和光栅二者来选择光谱的不同部分。
在优选实施方式中，分析设备181-184中的一者或多者包括色散元件。这尤其对于期望包括与被研究的分析物有关的数据的区域很有用，因为使光谱的接收部分色散将使其能够更详细地被分析。
在图1中，箱体3至箱体6指示具有高级别的葡萄糖信息的光谱区域。过滤元件141-144根据频率或波长将能量分解到具有各种分辨率和本底噪声的不同检测器中。作为示例，由箱体A至箱体D表示的包含关于葡萄糖的重要拉曼振动的光谱区域优选地通过具有9cm分辨率的基于CCD的光谱仪来检测。
可以仅通过具有足够分辨率(例如25cm-1)的基于CMOS的光谱仪检测在由箱体A到箱体D表示的区域之外的光谱区域，以评估在频率间隔上的信号斜率，或可替选地，仅仅利用光电二极管，条件是仅需要评估平均强度。事实上，可以是如下情况：针对箱体之外的几乎不存在关于葡萄糖的信息的区域，完全不提供任何检测器。
因此提供一种能够对光谱的不同部分进行选择性分析的系统，该系统能够关于光谱的对讨论中的分析最重要的部分使更多数据被导出，而不会无效地将相同资源量投入到光谱的不太重要的部分。可以针对光谱的重要部分完成所需的彻底级别的分析和研究，而不在不太重要的部分上浪费时间、努力、资源或成本。在给出的示例中，葡萄糖光谱被示出为叠加在手指导出光谱上。这能够实现对鱼际光谱的感兴趣区域的识别，如果正在研究另一代谢物或分析物，则感兴趣的窗口可以很好地处于光谱的其它位置。
在一个示例中，使用光谱仪作为检测设备中的至少一者。例如，在非限制性实施方式中，使用波长刻度驻波集成傅里叶变换光谱法(Stationary-Wave Integrated Fourier-Transform Spectrometry，SWIFTS)。在由Le Coarer等人在自然光子学期刊(卷1，2007年8月)中发表的名称为“Wavelength-Scale Stationary-Wave Integrated Fourier-Transform spectrometry”的文献中详细描述了该SWIFS技术，该文献的全部内容通过引用并入在本文中。也可以使用更普遍的傅里叶变换光谱法。
如果过滤元件选择性地且重构地可调谐，则可以根据正在研究的代谢物或分析物改变该系统以聚焦于光谱的不同部分。因此，在制作时，将过滤元件调谐到期望频率，使得该系统作为整体配置成分析特定所选的分析物。
可调谐过滤器或过滤设备可以为多种不同类型中的任一种。示例包括通过改变在过滤设备上的入射角(AOI)而可调谐的过滤器。在这类设备中，透射窗口伴随相对于过滤器法线的AOI而移位。示例包括由Semrock公司(IDEX Health and Science有限责任公司的一部分)生产的且在例如网站https://www.semrock.com/versachrome-edge-tunabIe-fiIters.aspx上可查看的示例。
其它示例包括通过过滤器移位而调谐的示例(线性可变过滤器)。在这类过滤器中，透射窗口相对于过滤器的横向位置移位。示例包括由Delta Optical Thin Film A/S公司生产的且在例如网站http://www.deltaopticalthinfilm.com/products/linear-variable-filters/上可查看的示例。
另一示例将为声光(电)可调谐过滤器，其中，周期性地通过由压电换能器生成的高频声波调制晶体的折射率。在这类设备中，由压电换能器生成的波的频率决定折射率调制周期，从而决定衍射光的波长。示例包括在例如网站http://www.olvmpusmicro.com/primer/techniques/confocal/aotfintro.html上可查看的示例。
再次参照图1的示例，使用分色镜过滤出从0cm-1到280cm-1的光，光谱范围为283cm-1到1900cm-1的光通过。然后该光入射在另一组过滤器/分色镜上，该另一组过滤器/分色镜将光谱部分导向到合适的光谱仪和/或检测器。因此，过滤器组布置成将光分离成良好限定的光谱部分中，从而可以将不同的分析方法应用于不同部分。
在所描述的示例中，该装置布置成使用拉曼光谱仪确定样本中的葡萄糖水平。如上所述，可以使用该装置和方法，而不分被测量的分析物。其它示例包括乳酸、脂肪酸、尿素、碳酰胺、胆固醇或血红蛋白中的任何一者或多者。示出了拉曼光谱的图1在其上指示了其它分子，这些其它分子被视为具有特定波长或位移的拉曼峰。因此，如果需要主要分析这些项中的其它项，则布置成接收光谱的一个或多个重要部分的分析设备将被选择为高分辨率和高SNR。
尤其参照图示的示例描述了本发明的实施方式。然而将理解，在本发明的范围内，可以对所描述的示例进行改变和修改。

Claims (17)

1.一种分析物检测装置，所述装置包括：
辐射源，所述辐射源用于照射样本；
接收器，所述接收器接收响应于从所述源接收的辐射而从所述样本发送回的辐射的光学拉曼光谱，
其中，所述接收器包括多个不同类型的分析设备，每个分析设备布置成接收从所述样本发送回的接收拉曼光谱的所选部分，使得所述装置包括至少一个第一类型的分析设备和至少一个不同的第二类型的分析设备，
其中，所述不同类型的分析设备包括至少一个基于CCD的光谱仪，并且其中所述不同类型的分析设备包括至少一个基于CMOS的光谱仪和至少一个光电二极管。
2.根据权利要求1所述的装置，包括一个或多个过滤设备，所述一个或多个过滤设备布置成过滤所接收的光谱并将指定分量导向到所述多个不同类型的分析设备中的特定分析设备。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其中，所述不同类型的分析设备具有不同级别的分辨率。
4.根据权利要求1或2所述的装置，其中，所述不同类型的分析设备具有不同级别的分辨率和不同级别的信噪比。
5.根据权利要求2所述的装置，其中，所述过滤设备包括至少一个可调谐过滤设备。
6.根据权利要求5所述的装置，其中，所述可调谐过滤设备包括机械调谐过滤设备、电调谐过滤设备和声光调谐过滤设备中的一者或多者。
7.根据权利要求1所述的装置，其中，使用傅里叶波光谱法和驻波集成傅里叶变换光谱法中的一者或多者。
8.根据权利要求1、2、5、6或7中任一项所述的装置，其中，接收拉曼光谱中的所述所选部分中的一者或多者耦合到色散构件。
9.根据权利要求1、2、5、6或7中任一项所述的装置，其中，所述装置布置成确定分析物的浓度。
10.根据权利要求9所述的装置，其中，所述分析物选自包括葡萄糖、乳酸、脂肪酸、尿素、碳酰胺、胆固醇、酒精和血红蛋白的组。
11.一种检测分析物的方法，所述方法包括：
利用来自辐射源的光学辐射来照射样本；
接收响应于从所述辐射源接收的辐射而从所述样本发送回的辐射的光学拉曼光谱；
选择性地将接收拉曼光谱的不同部分耦合到不同的分析设备，所述不同的分析设备包括至少一个第一类型的分析设备和至少一个不同的第二类型的分析设备，其中所述方法包括：将所接收的光谱过滤为两个或更多个分量并且将分量中的第一分量耦合到第一分析设备且将分量中的第二分量耦合到第二分析设备，
其中，所述第一分析设备为基于CCD的光谱仪，并且其中所述第二分析设备为基于CMOS的光谱仪。
12.根据权利要求11所述的方法，包括以不同级别的分辨率检测所述两个或更多个分量。
13.根据权利要求12所述的方法，包括以不同级别的信噪比检测所述两个或更多个分量。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，使用傅里叶波光谱法和驻波集成傅里叶变换光谱法中的一者或多者。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中，选择性耦合的接收拉曼光谱中的不同部分被耦合到色散构件。
16.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，包括确定分析物的浓度。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述分析物选自包括葡萄糖、乳酸、脂肪酸、尿素、碳酰胺、胆固醇、酒精和血红蛋白的组。
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