CN110568193A - 用于st2心脏生物标志物的测试装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本文件中描述的技术可以在测试条中体现，所述测试条用于测量血浆样品中的ST2心脏生物标志物的水平中。测试条包含基底和多个缀合物，其中每个缀合物包含与结合ST2的第一抗体结合的报告物基团。缀合物垫沿着基底的长度布置并且配置为容纳与ST2结合以产生缀合物‑ST2复合物的多个缀合物。缀合物垫进一步配置为接受血浆样品。测试条还包含分别结合ST2和缀合物‑ST2复合物的多个第二和第三抗体。多个第二抗体与测试位置中的膜结合，并且多个第三抗体与对照位置中的膜结合。

Description

用于ST2心脏生物标志物的测试装置和方法
本申请是申请日2015年12月11日、申请号201580074887.1、发明名称“用于ST2心脏生物标志物的测试装置和方法”的中国发明专利申请的分案申请。
优先权要求
本申请要求2014年12月11日提交的美国实用新型申请14/566,938和2014年12月11日提交的美国实用新型申请14/566,955的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及检测血液中心脏生物标志物的存在。
背景技术
指示受试者受到相应的健康相关状况折磨的可能性的生物标志物显著增强内科医生做出明智的治疗决定的能力。
Tominaga,FEBS Lett.258:301-304(1989)描述了通过在BALB/c-3T3细胞中的生长刺激特异性表达的鼠基因的分离；他们将这些基因之一称作“St2”(代表生长刺激表达基因2)。St2基因编码两种蛋白质产物：ST2，其是可溶性分泌形式；和ST2L，一种与白介素-1受体非常相似的跨膜受体形式。HUGO命名委员会将人同源物(其克隆描述于Tominaga etal.,Biochim.Biophys.Acta.1171:215-218(1992))称为白介素1受体样1(IL1RL1)。这两个术语在本文中可互换使用。
ST2基因是白介素-1受体家族的成员，其蛋白质产物既以跨膜形式存在，又以在血清中可检测的可溶性受体存在(Kieser et al.,FEBS Lett.372(2-3):189-93(1995)；Kumar et al.,J.Biol.Chem.270(46):27905-13(1995)；Yanagisawa et al.,FEBSLett.302(1):51-3(1992)；Kuroiwa et al.,Hybridoma 19(2):151-9(2000))。描述了ST2在心力衰竭的实验模型中明显上调(Weinberg et al.,Circulation 106(23):2961-6(2002))，并且此观察在由Pascual-Figal,et al.(2014)发表的最近的工作中得到验证。对临床研究群体的分析显示，ST2浓度在具有慢性重度心力衰竭(HF)的那些群体(Weinberget al.,Circulation 107(5):721-6(2003))中及在具有急性心肌梗死(MI)的那些群体(Shimpo et al.,Circulation 109(18):2186-90(2004))中可以是升高的，并且此种升高的浓度在临床上是有意义的。
认为ST2的跨膜形式在调节T辅助2型细胞的应答中起作用(Lohning et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S A.,95(12):6930-5(1998)；Schmitz et al.,Immunity 23(5):479-90(2005))，并且可以在重度或慢性炎症状态的耐受性发展中发挥作用(Brint etal.,Nat.Immunol.5(4):373-9(2004))，而ST2的可溶形式在生长刺激的成纤维细胞中上调(Yanagisawa et al.,1992,见上文)。实验数据提示了ST2基因以类似于BNP基因诱导的方式在肌细胞伸展状态(Weinberg et al.,2002,见上文)中显著上调(Bruneau et al.,Cardiovasc.Res.28(10):1519-25(1994))，并且已经显示参与心脏重塑过程(Sanada,2007；Seki,2009)。
发明内容
本公开描述了用于检测人受试者中存在的ST2水平是否超过阈值条件的测试试剂盒和装置。测试条包含多种抗体，其彼此相互作用或者与ST2(若样品，例如血液样品中存在的话)相互作用以提供样品中ST2水平的指示。通过适当配制的缓冲液辅助测试条内的样品流动。在特别设计的壳体(housing)内布置测试条以形成盒，所述盒的内部配置为创建条的一致性支持物(consistent support)，其帮助样品和缓冲液沿着测试条流动。
在一方面，本文件特征在于用于测量血浆样品中的ST2心脏生物标志物水平的测试条。测试条包含基底，和多个缀合物，其中每个缀合物包含与结合ST2的第一抗体结合的报告物基团。每个测试条进一步包含缀合物垫，所述缀合物垫沿着基底长度布置并且配置为容纳与ST2结合以生成缀合物-ST2复合物的所述多个缀合物，其中所述缀合物垫进一步配置为接受血浆样品。测试条还包含多个结合ST2的第二抗体，和多个结合缀合物-ST2复合物的第三抗体。膜布置在所述基底上，使得所述膜与所述缀合物垫为流体连通(fluidcommunication)。多个第二抗体与测试位置中的所述膜结合，并且多个第三抗体与对照位置中的所述膜结合，所述对照位置比所述测试位置距所述缀合物垫更远排列。
在另一个方面，本文件特征在于测试装置，其包含具有第一末端和相对的第二末端的测试条，和用于所述测试条的壳体和配置为存储与所述测试条相关的信息的射频识别(RFID)标签，第一部分和第二部分。第一部分包含外部面和内部面，其中所述第一部分的内部面包含通道以沿着所述第一部分的长度接受所述测试条。第二部分包含外部面和内部面，其中所述第二部分配置为附接(attached)到所述第一部分，使得在附接的配置(attached configuration)中，所述第一部分的内部面面对所述第二部分的所述内部面，并且所述第一和第二部分一起在所述壳体内密封所述RFID标签和所述测试条。第二部分包含缓冲液端口，所述缓冲液端口配置为容许缓冲液溶液分配到与所述测试条的第一末端接近的所述测试条的部分，测试窗，所述测试窗配置为促进所述测试条上的测试位置和对照位置之一或两者的成像，和所述缓冲液端口和所述测试窗之间布置的样品端口。样品端口配置为使血液样品能够分配到所述测试条。第二部分还包含突出物组，所述突出物组在所述测试窗和所述样品端口之间的所述第二部分的内部面上布置，使得在所述附接的配置中，其中所述突出物组中的每个突出物与所述测试条接触。所述突出物组中至少一个突出物的高度不同于所述突出物组中的另一个突出物的高度，并且不同突出物的高度配置为使得在所述附接的配置中，所述突出物组产生压力梯度，所述压力梯度容许流体以预先确定的流速沿着所述突出物组中的第一个和最后一个突出物之间的所述测试条的长度流动。
在另一个方面，本文件的特征在于用于ST2心脏生物标志物的测试系统。测试系统包含测试条、用于所述测试条的壳体、识别标签、和阅读器装置。测试条配置为促进血浆中ST2的阈值水平的检测。壳体包含第一部分，所述第一部分包含外部面和内部面，其中所述第一部分的内部面包含通道以沿着所述第一部分的长度接受所述测试条。第二部分包含外部面和内部面，其中所述第二部分配置为附接到所述第一部分，使得在附接的配置中，所述第一部分的内部面面对所述第二部分的所述内部面。所述第一和第二部分一起在所述壳体内密封测试条。所述第二部分包含缓冲液端口，所述缓冲液端口配置为容许缓冲液溶液分配到与所述测试条的第一末端接近的所述测试条的部分，测试窗，所述测试窗配置为促进所述测试条上的测试位置和对照位置之一或两者的成像，和所述缓冲液端口和所述测试窗之间布置的样品端口。所述样品端口配置为使血浆样品能够分配到所述测试条。第二部分还包含突出物组，所述突出物组在所述测试窗和所述样品端口之间的所述第二部分的内部面上布置，使得在所述附接的配置中，所述突出物组中的每个突出物与所述测试条接触。所述突出物组中至少一个突出物的高度不同于所述突出物组中的另一个突出物的高度，并且不同突出物的高度配置为使得在所述附接的配置中，所述突出物组产生压力梯度，所述压力梯度容许流体以预先确定的流速沿着所述突出物组中的第一个和最后一个突出物之间的所述测试条长度流动。阅读器装置配置为在所述阅读器内接受所述壳体的至少一部分。在壳体上或内布置识别标签，其中所述识别标签配置为存储与所述测试条相关的信息。阅读器装置包含光学系统，所述光学系统成像所述测试条上的测试位置和对照位置之一或两者，并且显示血浆样品中ST2的评估水平。
在一个方面，本文件特征在于用于在测量全血样品中的ST2心脏生物标志物的水平的测试条。测试条包含基底和多个缀合物，其中每个缀合物包含与结合ST2的第一抗体结合的报告物基团。每个测试条进一步包含缀合物垫，所述缀合物垫沿着基底长度布置，所述缀合物垫配置为容纳与ST2结合以生成缀合物-ST2复合物的所述多个缀合物。测试条还包含多个结合ST2的第二抗体，和多个结合缀合物-ST2复合物的第三抗体。膜布置在所述基底上，使得所述膜与所述缀合物垫为流体连通。所述多个第二抗体与测试位置中的所述膜结合，并且所述多个第三抗体与对照位置中的所述膜结合，所述对照位置比所述测试位置距所述缀合物垫更远排列。测试条进一步包含与所述缀合物垫的一部分为流体连通的血浆分离垫。血浆分离垫布置并配置为接受全血样品并且使来自所述全血样品的血浆通过到所述缀合物垫，同时抑制所述全血样品的其它组分通过到所述缀合物垫。
在另一个方面，本文件描述了测试装置，其包含具有第一末端和相对的第二末端的测试条，和用于所述测试条的壳体，所述壳体包含具有外部面和内部面的第一部分，和第二部分。第一部分的内部面包含通道以沿着所述第一部分的长度接受所述测试条。第二部分包含外部面和内部面，其中所述第二部分配置为附接到所述第一部分，使得在附接的配置中，所述第一部分的内部面面对所述第二部分的所述内部面，并且所述第一和第二部分一起在所述壳体内密封所述测试条。第二部分包含缓冲液端口，所述缓冲液端口配置为容许缓冲液溶液分配到与所述测试条的第一末端接近的所述测试条的部分，测试窗，所述测试窗配置为提供测试条上的测试位置和对照位置之一或两者的可视化，和所述缓冲液端口和所述测试窗之间布置的样品端口。样品端口配置为使全血样品能够分配到所述测试条。第二部分还包含突出物组，所述突出物组在所述测试窗和所述样品端口之间的所述第二部分的内部面上布置，使得在所述附接的配置中，所述突出物组中的每个突出物与所述测试条接触。所述突出物组中至少一个突出物的高度不同于所述突出物组中的另一个突出物的高度，并且不同突出物的高度配置为使得在所述附接的配置中，所述突出物组产生压力梯度，所述压力梯度容许流体以预先确定的流速沿着所述突出物组中的第一个和最后一个突出物之间的所述测试条长度流动。
上述方面的实施法案可以包括以下一项或多项。
第一或第二抗体的任一或两者可以特异性结合ST2。测试条可以包含吸收垫，所述吸收垫布置在所述基底上，并且与所述缀合物垫相对的膜末端或侧的膜为流体连通。所述吸收垫可以配置为吸收已经穿过所述膜的缓冲液和血浆。缀合物垫可以在所述基底上布置以接受缓冲液溶液。缀合物垫可以包含玻璃和/或聚酯纤维。血浆分离垫或膜的至少一种可以包含硝酸纤维素。第一抗体可以包含单克隆抗体。报告物基团可以包含荧光模块。单克隆抗体可以包含与荧光模块缀合的7E4单克隆抗ST2抗体。第二抗体可以包含9F8单克隆抗ST2抗体。第三抗体可以包含山羊抗小鼠IgG抗体。第二抗体可以随穿过所述第一部分的所述血浆中存在的结合缀合物的量在外观上变化。
预先确定的流速可以使得所述流体在约20分钟中从与所述第二部分的缓冲液端口邻近的所述测试条的部分流动到与所述第二部分的测试窗邻近的所述测试条的部分。所述突出物组可以是一组脊。脊之间的距离可以是基本上相等的。所述突出物组可以包含4个脊。第一个脊可以比其它脊更接近所述样品端口布置，第四个脊可以比其它脊更接近所述测试窗布置，并且第二个脊和第三个脊可以在所述第一和第三个脊之间布置。第一部分可以包含多个附接突出物，其配置为附接到所述第二部分上布置的相应的附接容器(attachment receptacle)，其中所述附接突出物和附接容器的尺寸配置为使得在所述附接的配置中，所述突出物组产生压力梯度，所述压力梯度容许所述流体以所述预先确定的流速沿着所述测试条的长度流动。阅读器装置可以配置为询问所述识别标签以获得存储信息的至少一部分。
第一或第二抗体的任一或两者可以特异性结合ST2。测试条可以包含吸收垫，所述吸收垫布置在所述基底上，并且与所述缀合物垫相对的膜末端或侧的膜为流体连通，其中所述吸收垫配置为吸收已经穿过所述膜的缓冲液和血浆。缀合物垫可以在所述基底上布置以接受缓冲液溶液，并且接受缓冲液溶液的缀合物垫的部分可以不与血浆分离垫接触。缀合物垫可以包含玻璃和/或聚酯纤维。血浆分离垫或膜的至少一种可以包含硝酸纤维素。第一抗体可以是单克隆抗体。报告物基团可以包含金颗粒。单克隆抗体可以包含与胶体金缀合的7E4单克隆抗ST2抗体。第二抗体可以包含9F8单克隆抗ST2抗体。第三抗体可以包含山羊抗小鼠IgG抗体。包含第二抗体的第一部分的视觉外观的变化量可以取决于穿过所述第一部分的所述血浆中存在的结合缀合物的量。
预先确定的流速可以使得所述流体在约15分钟中从与所述第二部分的缓冲液端口邻近的所述测试条的部分流动到与所述第二部分的测试窗邻近的所述测试条的部分。所述突出物组可以是一组脊。脊之间的距离可以是基本上相等的。所述突出物组可以包含3个脊。第一个脊可以比其它脊更接近所述样品端口布置，第三个脊可以比其它脊更接近所述测试窗布置，并且第二个脊可以在所述第一和第三个脊之间布置。第一部分可以包含多个附接突出物，其配置为附接到所述第二部分上布置的相应的附接容器，其中所述附接突出物和附接容器的尺寸配置为使得在所述附接的配置中，所述突出物组产生压力梯度，所述压力梯度容许所述流体以所述预先确定的流速沿着所述测试条的长度流动。第二部分的内部面可以包含所述样品端口周围的第二突出物，所述第二突出物配置为抑制全血样品的组分沿着所述测试条的长度或宽度流动。
本发明提供以下内容：
1.用于测量血浆样品中的ST2心脏生物标志物水平的测试条，所述测试条包含：
基底；
多个缀合物，每个缀合物包含与结合ST2的第一抗体结合的报告物基团；
缀合物垫，所述缀合物垫沿着所述基底的长度布置并且配置为容纳与ST2结合以生成缀合物-ST2复合物的所述多个缀合物，其中所述缀合物垫进一步配置为接受所述血浆样品；
多个第二抗体，所述第二抗体结合ST2；和
多个第三抗体，所述第三抗体结合所述缀合物-ST2复合物；和
膜，所述膜布置在所述基底上，使得所述膜与所述缀合物垫为流通连通，
其中所述多个第二抗体与测试位置中的所述膜结合，并且所述多个第三抗体与对照位置中的所述膜结合，所述对照位置比所述测试位置距所述缀合物垫更远排列。
2.项1的测试条，其中所述第一或所述第二抗体特异性结合ST2。
3.项1的测试条，其中所述第一和第二抗体两者特异性结合ST2。
4.项1的测试条，其进一步包含吸收垫，所述吸收垫布置在所述基底上，并且与所述缀合物垫相对的膜末端或侧的膜为流体连通，其中所述吸收垫配置为吸收已经穿过所述膜的缓冲液和血浆。
5.项1的测试条，其中所述缀合物垫在所述基底上布置以接受缓冲液溶液。
6.项1的测试条，其中所述缀合物垫包含纤维，所述纤维包含玻璃、聚酯、或玻璃和聚酯两者。
7.项1的测试条，其中所述膜包含硝酸纤维素。
8.项1的测试条，其中所述第一抗体是单克隆抗体。
9.项1的测试条，其中所述报告物基团包含荧光模块(fluorescent moiety)。
10.项8的测试条，其中所述单克隆抗体包含与荧光模块缀合的7E4单克隆抗ST2抗体。
11.项1的测试条，其中所述第二抗体是9F8单克隆抗ST2抗体。
12.项1的测试条，其中所述第三抗体是山羊抗小鼠IgG抗体。
13.项1的测试条，其中包含所述第二抗体的第一部分随穿过所述第一部分的所述血浆中存在的结合缀合物的量在外观上变化。
14.测试装置，其包含：
测试条，所述测试条具有第一末端和相对的第二末端；
射频识别(RFID)标签，所述射频识别(RFID)标签配置为存储与所述测试条相关的信息；和
用于所述测试条的壳体(housing)，其中所述壳体包含：
第一部分(section)，所述第一部分包含外部面和内部面，其中所述第一部分的内部面包含通道以沿着所述第一部分的长度接受所述测试条，和
第二部分，所述第二部分包含外部面和内部面，其中所述第二部分配置为附接到所述第一部分，使得在附接的配置中，所述第一部分的内部面面对所述第二部分的内部面，并且所述第一和第二部分一起在所述壳体内密封所述RFID标签和所述测试条，其中所述第二部分包含：
缓冲液端口，所述缓冲液端口配置为容许缓冲液溶液分配到与所述测试条的第一末端接近的所述测试条的部分，
测试窗，所述测试窗配置为促进所述测试条上的测试位置和对照位置之一或两者的成像，
所述缓冲液端口和所述测试窗之间布置的样品端口，所述样品端口配置为使血浆样品能够分配到所述测试条，和
突出物组，所述突出物布置在所述测试窗和所述样品端口之间的所述第二部分的内部面上，使得在所述附接的配置中，所述组中的每个突出物与所述测试条接触，其中
所述突出物组中至少一个突出物的高度不同于所述突出物组中的另一个突出物的高度，并且不同突出物的高度配置为使得在所述附接的配置中，所述突出物组产生压力梯度，所述压力梯度容许流体以预先确定的流速沿着所述突出物组中的第一个和最后一个突出物之间的所述测试条长度流动。
15.项14的测试装置，其中所述预先确定的流速使得所述流体在约20分钟中从与所述第二部分的缓冲液端口邻近的所述测试条的部分流动到与所述第二部分的测试窗邻近的所述测试条的部分。
16.项14的测试装置，其中所述突出物组是一组脊。
17.项16的测试装置，其中脊之间的距离是基本上相等的。
18.项16的测试装置，其中所述突出物组包含4个脊，第一个脊布置为比其它脊更接近所述样品端口，第四个脊布置为比其它脊更接近所述测试窗，并且第二个脊和第三个脊在所述第一和第四个脊之间布置。
19.项14的测试装置，其中所述第一部分包含多个附接突出物，其配置为附接到所述第二部分上布置的相应的附接容器，其中所述附接突出物和附接容器的尺寸配置为使得在所述附接的配置中，所述突出物组产生压力梯度，所述压力梯度容许所述流体以所述预先确定的流速沿着所述测试条的长度流动。
20.用于ST2心脏生物标志物的测试系统，其包含：
测试条，其配置为促进血浆中ST2的阈值水平的检测；
用于所述测试条的壳体，其中所述壳体包含：
第一部分，所述第一部分包含外部面和内部面，其中所述第一部分的内部面包含通道以沿着所述第一部分的长度接受所述测试条，和
第二部分，所述第二部分包含外部面和内部面，其中所述第二部分配置为附接到所述第一部分，使得在附接的配置中，所述第一部分的内部面面对所述第二部分的所述内部面，并且所述第一和第二部分一起在所述壳体内密封所述测试条，其中所述第二部分包含：
缓冲液端口，所述缓冲液端口配置为容许缓冲液溶液分配到与所述测试条的第一末端接近的所述测试条的部分，
测试窗，所述测试窗配置为促进所述测试条上的测试位置和对照位置之一或两者的成像，
所述缓冲液端口和所述测试窗之间布置的样品端口，所述样品端口配置为使血浆样品能够分配到所述测试条，和
突出物组，所述突出物在所述测试窗和所述样品端口之间的所述第二部分的内部面上布置，使得在所述附接的配置中，所述突出物组中的每个突出物与所述测试条接触，其中
所述突出物组中至少一个突出物的高度不同于所述突出物组中的另一个突出物的高度，并且不同突出物的高度配置为使得在所述附接的配置中，所述突出物组产生压力梯度，所述压力梯度容许流体以预先确定的流速沿着所述突出物组中的第一个和最后一个突出物之间的所述测试条长度流动，
所述壳体上或内布置的识别标签，其中所述识别标签配置为存储与所述测试条相关的信息；和
阅读器装置，所述阅读器装置配置为接受所述阅读器内的所述壳体的至少一部分，所述阅读器装置包含光学系统，所述光学系统成像所述测试条上的所述测试位置和所述对照位置之一或两者，并且显示所述血浆样品中ST2的评估水平。
21.项20的测试系统，其中所述阅读器装置配置为询问所述识别标签以获得存储信息的至少一部分。
22.用于在测量全血样品中的ST2心脏生物标志物的水平的测试条，所述测试条包含：
基底；
多个缀合物，每个缀合物包含与结合ST2的第一抗体结合的报告物基团；
缀合物垫，所述缀合物垫沿着所述基底的长度布置并且配置为容纳与ST2结合以生成缀合物-ST2复合物的所述多个缀合物；
多个第二抗体，所述第二抗体结合ST2；
多个第三抗体，所述第三抗体结合所述缀合物-ST2复合物；
膜，所述膜布置在所述基底上，使得所述膜与所述缀合物垫为流通连通，其中所述多个第二抗体与测试位置中的所述膜结合，并且所述多个第三抗体与对照位置中的所述膜结合，所述对照位置比所述测试位置距所述缀合物垫更远排列；和
血浆分离垫，其与所述缀合物垫的一部分为流体连通，其中所述血浆分离垫布置并配置为接受全血样品并且使来自所述全血样品的血浆通过到所述缀合物垫，同时抑制所述全血样品的其它组分通过到所述缀合物垫。
23.项22的测试条，其中所述第一或所述第二抗体特异性结合ST2。
24.项22的测试条，其中所述第一和第二抗体两者特异性结合ST2。
25.项22的测试条，其进一步包含吸收垫，所述吸收垫布置在所述基底上，并且与所述缀合物垫相对的膜末端或膜的侧面为流体连通，其中所述吸收垫配置为吸收已经穿过所述膜的血浆和缓冲液。
26.项22的测试条，其中所述缀合物垫在所述基底上布置以接受缓冲液溶液，并且接受所述缓冲液溶液的所述缀合物垫的部分不与所述血浆分离垫接触。
27.项22的测试条，其中所述缀合物垫包含纤维，所述纤维包含玻璃、聚酯、或玻璃和聚酯。
28.项22的测试条，其中所述血浆分离垫或所述膜中的至少一个包含硝酸纤维素。
29.项22的测试条，其中所述第一抗体包含单克隆抗体。
30.项22的测试条，其中所述报告物基团包含金颗粒。
31.项29的测试条，其中所述单克隆抗体包含与胶体金缀合的7E4单克隆抗ST2抗体。
32.项22的测试条，其中所述第二抗体是9F8单克隆抗ST2抗体。
33.项22的测试条，其中所述第三抗体包含山羊抗小鼠IgG抗体。
34.项22的测试条，其中包含所述第二抗体的第一部分的视觉外观的变化量依赖于穿过所述第一部分的所述血浆中存在的结合缀合物的量。
35.测试装置，其包含：
测试条，所述测试条具有第一末端和相对的第二末端；和
用于所述测试条的壳体，其中所述壳体包含：
第一部分，所述第一部分包含外部面和内部面，其中所述第一部分的内部面包含通道以沿着所述第一部分的长度接受所述测试条，和
第二部分，所述第二部分包含外部面和内部面，其中所述第二部分配置为附接到所述第一部分，使得在附接的配置中，所述第一部分的内部面面对所述第二部分的所述内部面，并且所述第一和第二部分一起在所述壳体内密封所述测试条，其中所述第二部分包含：
缓冲液端口，所述缓冲液端口配置为容许缓冲液溶液分配到与所述测试条的第一末端接近的所述测试条的部分，
测试窗，所述测试窗配置为提供所述测试条上的测试位置和对照位置之一或两者的可视化，
所述缓冲液端口和所述测试窗之间布置的样品端口，所述样品端口配置为使全血样品能够分配到所述测试条，和
突出物组，所述突出物在所述测试窗和所述样品端口之间的所述第二部分的内部面上布置，使得在附接的配置中，所述突出物组的每个突出物与所述测试条接触，其中
所述突出物组中至少一个突出物的高度不同于所述突出物组中的另一个突出物的高度，并且不同突出物的高度配置为使得在所述附接的配置中，所述突出物组产生压力梯度，所述压力梯度容许流体以预先确定的流速沿着所述突出物组中的第一个和最后一个突出物之间的所述测试条长度流动。
36.项35的测试装置，其中所述预先确定的流速使得所述流体在约15分钟中从与所述第二部分的缓冲液端口邻近的所述测试条的部分流到与所述第二部分的测试窗邻近的所述测试条的部分。
37.项35的测试装置，其中所述突出物组是一组脊。
38.项37的测试装置，其中脊之间的距离是基本上相等的。
39.项37的测试装置，其中所述突出物组包含3个脊，第一个脊布置为比其它脊更接近所述样品端口，第三个脊布置为比其它脊更接近所述测试窗，并且第二个脊在所述第一和第三个脊之间布置。
40.项35的测试装置，其中所述第一部分包含多个附接突出物，其配置为附接到所述第二部分上布置的相应的附接容器，其中所述附接突出物和附接容器的尺寸配置为使得在附接的配置中，所述突出物组产生压力梯度，所述压力梯度容许所述流体以所述预先确定的流速沿着所述测试条的长度流动。
41.项35的测试装置，其中所述第二部分的内部面包含所述样品端口周围的第二突出物，所述第二突出物配置为抑制全血样品的组分沿着所述测试条的长度或宽度流动。
本文中描述的技术提供了许多优点。例如，可以使用新的方法和装置来测定患者是否应当作为住院患者收治或保持以进一步评估，而不管是否已经做出明确的诊断。可以促进基于给定受试者的ST2水平的风险分层，例如，以做出关于适合于受试者的治疗攻击性水平的决定。可以做出更好的治疗决定，其继而可以导致发病和死亡降低，以及更好地分配健康护理资源。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本文描述了用于本发明的方法和材料；也可以使用本领域已知的其它合适的方法和材料。材料、方法和实例仅是例示性的而不是限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献通过引用整体并入。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
从以下详细描述和附图以及权利要求书中，本发明的其它特征和优点将变得显而易见。
附图说明
图1A和1B是ST2检测装置的实例的俯视图和透视图。
图2A-2E是图1A和1B的ST2检测装置的顶部部分的构建详情的示意图。
图3A-3C是图1A和1B的ST2检测装置的底部部分的构建详情的示意图。
图4A是显示位于图1A和1B的ST2检测装置的底部部分中的ST2测试条的实例的示意图。
图4B和4C是显示测试条的两个实例的构建详情的示意图。
图5A是显示将血液样品应用至图1A和1B的装置的照片。
图5B是显示将缓冲液溶液应用至图1A和1B的装置的照片。
图6A-6C是显示测试结果的实例的照片。
图7A-7C显示了在使用ST2测试条分析测试结果中使用的阅读器装置的实例。
图8A、8B和9显示了使用本文中描述的测定法的特定实例进行的测试的结果。
具体实施方式
患者(特别是具有非特异性症状，如呼吸困难或胸痛的患者)的临床评估经常是挑战性的。可以在患者的预后评估中使用心脏生物标志物ST2，不管其疾病的根本原因。在一些情况下，血液中的ST2水平可以是心脏健康的有力的指标，并且可以在采取措施以防止急性状况发作或甚至死亡中使用此类信息。本文中描述的ST2测试装置允许血液中ST2水平的快速且可靠的检测，其然后可以由内科医生和临床医生使用以确定用于患者的最佳治疗。
人ST2的较短的可溶性同等型的mRNA序列可以参见GenBank登录号NM_003856.2，并且多肽序列为GenBank登录号NP_003847.2；人ST2的较长形式的mRNA序列为GenBank登录号NM_016232.4；多肽序列为GenBank登录号NP_057316.3。另外的信息在公共数据库以GeneID:9173、MIM ID#601203、和UniGene No.Hs.66可获得。一般地，本文中描述的方法、装置和系统测量ST2多肽的可溶形式。
图1A和1B显示了ST2检测装置100的实例的俯视图和透视图。在一些实施方案中，装置100包含顶部部分105，其附接到底部部分110。顶部部分105和底部部分110一起形成壳体(又称为盒)，在所述壳体内布置ST2检测测试条。在一些实施方案中，顶部部分105包含测试窗115。测试窗115是顶部部分105中的开口或孔，其暴露壳体中布置的测试条的部分。由测试窗115暴露的测试条的部分包含ST2检测测试期间改变外观的一个或多个标志物位置。例如，标志物位置可以包含指示已经正确进行测试的对照线(其位置可以以字母“C”标记)，和在特定生物标志物(例如ST2)存在于分析物中时变得可见的测试线(其位置可以以字母“T”标记)。测试窗115的形状和尺寸可以配置为使得每个标志物位置经由测试窗115可见。
顶部部分105还包含样品端口120，经由所述样品端口120将分析物(例如血液或其它体液)分配到装置100中。样品端口105是顶部部分105中的开口或孔，其容许在壳体中布置的测试条的样品接受部分上布置分析物。根据测试条的样品接受部分配置样品端口的形状和尺寸。在一些实施方案中，样品端口120包含侧壁122可以与测试条的样品接受部分形成密封。在此类密封配置中，侧壁122抑制布置到样品端口120中的样品沿着测试条顶部的侧流。
顶部部分还包含缓冲液端口125，经由所述缓冲液端口125，可以将缓冲液溶液分配到装置100中。缓冲液溶液流过测试条，例如通过毛细管作用，以测试窗115的方向从缓冲液端口125下的位置。随着缓冲液溶液沿着测试条内流动，溶液对来自血液样品的血浆提供流动性，使得血浆也沿着测试条内从样品端口120下的位置向测试窗115流动。随着血浆流过由测试窗115暴露的测试条的部分，一个或多个标志物位置(例如测试线和对照线)可以取决于血浆中的ST2(若有的话)的水平在其视觉外观上变化。例如，若血浆中的ST2水平高于阈值水平，则与测试线和对照线两者对应的标志物位置改变外观，并且这两条线变得可见。另一方面，若血浆中的ST2水平低于阈值水平，则仅与对照线对应的标志物位置改变外观，并且因此对照线(而非测试线)变得可见。对照线的缺乏可以指示血浆尚未一直流过测试条到对照线，并且测试是无效的。
在一些实施方案中，替换视觉测定(或在视觉测定外)，可以定量测量血浆中ST2的水平。在此类情况中，壳体或盒可以配置为插入阅读器装置(例如下文参照图7A和7B描述的阅读器装置)，其分析测试条并且提供血浆中ST2水平的定量测量。在一些实施方案中，阅读器经由测试窗115分析测试条(例如，通过获得测试窗115处暴露的测试条的部分的图像)。在一些实施方案中，插入阅读器中的盒可以包括开口，经由所述开口可以通过阅读器将测试条脱出盒以分析。
在一些实施方案中，例如，可以通过分析测试线和对照线的图像进行ST2水平。在一些实施方案中，例如，可以使用计算机装置，如膝上型计算机或台式计算机或移动装置，如智能手机或平板电脑(tablet)上安装的应用进行此类图像分析。在一些实施方案中，用户可以能够使用例如移动装置的照相机捕捉测试线和对照线的图像。然后，例如，可以使用移动装置上安装的应用分析捕捉的图像。在一些情况下，也可以通过对执行合适的图像分析应用的远程计算装置提供图像来分析捕捉图像。
在一些实施方案中，顶部部分105包含用于用与相应的受试者或患者相关的标识信息标记盒的指定部分。在一些实施方案中，壳体或盒还可以包含自动标识模块，如用与相应的样品或患者相关的标识信息编码的射频识别(RFID)标签。在此类情况下，阅读器包含适合于从自动标识模块询问和检索信息的模块。例如，若盒包含RFID标签，则接收器可以配置为包含RFID阅读器以从标签检索信息。也可以使用其它合适的通信技术，如近场通信(NFC)或替换RFID。
图2A-2E显示了顶部部分105的具体实施方案的构建详情。图2A显示了顶部部分105的外部面130，并且图2B显示了顶部部分105的内部面135。在一些实施方案中，内部面135(其面对底部部分110的内部面)可以包含多个匹配的突出物150，其配置为与底部部分110中的相应容器偶联。图2B的实例显示了6个此类匹配的突出物150。其它实施方案可以具有不同数量种此类匹配的突出物150。匹配的突出物与底部部分110中的相应容器偶联，使得顶部和底部部分一起形成其中布置测试条的基本上密封的壳体或盒。出于此原因，匹配的突出物150可以称为附接突出物，并且相应的容器可以称为附接容器。
在一些实施方案中，顶部部分105的内部面135包含多个突出物152a、152b、和152c(一般为152)。在一些实施方案中，突出物可以为脊的形式。突出物152的尺寸彼此不同，并且根据盒内容纳的测试条的变化的厚度配置。在一些实施方案中，测试条在与突出物152a接触的部分中比在分别与部分152b和152c接触的部分中厚。因而，可以调节来自内部面135的突出物152的高度，使得突出物152a短于突出物152b，并且突出物152b短于突出物152c。每个突出物152的相应高度配置为使得当顶部部分105与顶部部分110偶联以形成盒时，每个突出物152与盒内容纳的测试条接触。此外，该组突出物152配置为使得它们在测试条内产生压力梯度，以容许样品流体以预先确定的流速沿着突出物152a和突出物152c之间的测试条长度流动。在一些实施方案中，该组出物组152可以配置为支持测试条，而不创建压力点，所述压力点阻碍沿着测试条长度的流速。在一些实施方案中，可以相对于基线，如线153测量突出物。在图2E的实例中，突出物152a、152b、和152c的高度分别是0.003个单位、0.011个单位、和0.027个单位。也可以例如通过改变测试条的各种参数配置流速，所述参数包含例如测试条上布置的缀合物的组成。
顶部部分的其它变型也是可能的。图2C和2D分别显示了此类变型106的实例的侧视图和内侧面136。可以使用图2C和2D中显示的顶部部分106，例如，在与阅读器装置(如下文参照图7A-7C描述的阅读器装置)结合使用盒的实施方案中。在一些实施方案中，在与阅读器装置结合使用盒的情况下，可以使用血浆(而非全血)作为测试标本或样品，并且流体动力学可以不同于使用全血作为样品的实施方案。因而，可以使顶部部分106的样品端口121(图2D)小于顶部部分105的样品端口120(图2B)，其中可以需要较大的端口来促进适合于从全血样品分离血浆的流动。
在一些实施方案中，顶部部分105和底部部分110也密闭识别标签(如射频识别(RFID)标签)，其包含关于相应的患者和/或样品的标识信息。在此类情况下，顶部部分105可以具有配置用于接收识别标签的特定部分151。在一些实施方案中，也可以将标识信息编码为例如条形码或快速识别(QR)码，并且在顶部部分或底部部分的外部面上打印。可以通过合适的阅读器扫描或检测识别标签或码以自动确定与患者或样品相关的标识信息。
图2E显示了顶部部分105的横断面视图以及突出物152的放大视图。如图2E中显示，突出物152b的高度大于突出物152a的高度，并且突出物152c的高度大于突出物152b的高度。在图2E中显示的实例中，为了实现盒中的测试条内的期望的压力梯度，突出物152a、152b、和152c根据参照水平155的高度的比例是3:11:27。在一些实施方案中，盒内布置的测试条可以具有有限范围的对泄漏的压力耐受性。例如，若装配(fit)太紧，则可以挤压测试条的部分，从而导致测试流体从条的泄漏。另一方面，若装配太松，则也可以有泄漏。在一些实施方案中，突出物152a、152b、和152c的高度可以配置为使得在盒内保持测试条，而不破坏相应的压力耐受范围。这可以防止来自盒内布置的测试条的泄漏。
图3A-3C显示了装置100的顶部部分110的构建详情。图3A显示了透视图，其中底部部分的内部面160是可见的。当将底部部分110附接到顶部部分105时，内部面160面对顶部部分105的内部面135。如图3C中显示，外部面165在底部部分110的相对表面上，并且在图3A中显示的视图中不可见。内部面160包含多个容器175，其配置为与顶部部分的内部面135上布置的匹配突出物150偶联以形成容纳测试条的盒。在一些实施方案中，容器175是圆形的，并且容器175的内径比相应的匹配突出物150的直径略小(marginally smaller)。在显示的实例中，容器的内径是0.047个单位，而匹配突出物的直径是0.05个单位(参见图2B)。这允许匹配突出物和相应的容器之间的紧密偶联。
如图3B中显示，内部面160包含第一通道177和第二通道178，其一起支持盒内的测试条。在一些实施方案中，第一通道177包含突起部分179，其具有与顶部部分105的缓冲液端口125形成密封配置的沟180。在一些实施方案中，底部部分110的内部面160也可以配置为包含用于支持测试条的一个或多个支持部分。例如，底部部分110的内部面160可以包含一个或多个支持平台182。在一些实施方案中，第一通道177和/或第二通道178可以配置为包含一个或多个支持突出物(例如第一通道177中的支持突出物185)以支持测试条。底部部分110也可以包含用于保持盒的夹具(grip)186。在一些实施方案中，可以弄皱夹具186以降低盒将从个人的手中滑落的机会。
图4A显示了位于装置100的底部位置110中的ST2测试条的实例。在图4A中显示的实例中，测试条得到第一通道177、第二通道178、和支持结构182支持。可以在装置100中使用各种类型的测试条。下文参照图4B和4C描述了此类测试条的两个实例。
图4B显示了测试条405的实例的构建详情。测试条405可以包含提供结构支持的基底407。例如，可以从80mm厚的薄层(例如由塑料，例如聚氯乙烯(PVC)、聚苯乙烯、聚酯、或可生物降解的塑料，如赛璐珞(celluloid)制成)构建基底，在其上层压测试条的其它部分。测试条包含缀合物垫409和膜410。在基底407上布置缀合物垫409和膜410，使得膜410与缀合物垫409为流体连通。缀合物垫409可以由吸收过滤介质(例如由Ahlstrom Corporation制造的38mm Grade 8964垫)构成。在一些实施方案中，缀合物垫可以包含玻璃和/或聚酯纤维。缀合物垫409包含一种或多种缀合物412，其与体液(例如血浆)中存在的ST2结合以产生缀合物-ST2复合物。缀合物可以包含例如与结合ST2的抗体结合的报告物基团。在一些实施方案中，结合ST2的抗体可以包含单克隆抗体，如7E4或9F8单克隆抗ST2抗体。
报告物基团可以包含例如金颗粒，并且在此类情况下，抗体与胶体金缀合。对于使用荧光测定法的实施方案，报告物基团也可以包含荧光模块(例如荧光团，如荧光素、罗丹明或曙红)。作为一个具体的实例，7E4单克隆抗ST2抗体可以与1OD胶体金0.010mg/ml的40nM胶体金缀合。作为另一个具体的实例，9F8抗体可以与金或荧光模块缀合以用于荧光测定法。
在一些实施方案中，可以预处理缀合物垫以包含缀合物封闭缓冲液。缀合物封闭缓冲液包含缓冲剂，如硼酸盐或N-(2-乙酰胺基)-2-氨基乙磺酸(ACES)、Tris-HCL、Tris-碱、3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、和封闭剂(例如牛血清清蛋白(BSA)、酪蛋白、鱼明胶、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸(PAA)、聚丙烯酸马来酸(PAMA)以封闭测试测试法中使用的抗体的非特异性结合。
在一个实例中，缀合物封闭缓冲液可以包含例如10％牛血清清蛋白(BSA)并且具有pH＝9.0的50mM硼酸盐溶液。在另一个实例中，缀合物封闭缓冲液可以包含100mM ACES、25mM NaCl、75mM MgCl2、3％BSA、1％聚乙烯吡咯烷酮(平均MW 40K)(PVP-40)、0.25％Triton X-100，pH 6.5的溶液。在又一个实例中，缀合物封闭缓冲液可以包含10mM硼酸盐、3％BSA、0.25％PVP-40、0.25％Triton X-100，pH＝8.0的溶液。在一些实施方案中，也可以使用1％BSA并且具有pH＝9.0的50mM硼酸盐的缀合物稀释液。
可以通过在缀合物封闭缓冲液中浸渍并且浸泡缀合物垫一段时间(例如2分钟)预处理缀合物以包含缀合物封闭缓冲液。然后，例如通过在吸收材料(例如纸巾)层之间放置缀合物垫并且应用压力从缀合物垫除去过量的缓冲液。然后，可以将湿缀合物垫干燥(例如于37℃持续1小时)，并且于室温干燥(<20％RH)贮存。
可以将缀合物412添加到缀合物垫409，例如通过用包含缀合物的溶液喷雾缀合物垫。然后，将缀合物垫409干燥(例如在37℃强制空气炉(forced air oven)中持续1小时)，并且于室温干燥(<20％RH)贮存。可以修整缀合物垫409到适当的大小，并且层压到基底407上。
可以以各种方式制备用于喷雾缀合物垫409的包含缀合物的溶液。一般地，过程如下。首先，例如用10mM磷酸盐(pH约7.3)透析抗体，并且使用缓冲剂(例如如上文记录)，例如0.2M K2CO3将有效量的报告物基团，例如40nm胶体金调节到相对中性pH，例如约5.0至约10.0，例如6.5至9.5，例如pH可以是7.0。然后，将有效量的抗体，例如10μg抗体添加到一定量的报告物基团混合物，例如1ml胶体金，并且于室温将溶液混合足以彻底混合所有组分的时间，例如15分钟。然后，添加封闭剂，例如缓冲剂(例如50mM硼酸盐(pH约9.0))中的10％BSA，使用所用的报告物基团(例如胶体金)体积的10％，并且于室温混合溶液，例如30分钟。然后，以14,000x G将溶液离心约30分钟以形成尚未溶解的组分的团粒。在除去并且弃去上清液后，在缀合物稀释液中重悬团粒，并且添加适当量以达到目标光密度(OD)。在一些情况下，可以将糖，例如蔗糖和/或海藻糖以适当的量(例如分别20％和5％)添加到金缀合物并且混合，直至溶解。
在一些实施方案中，测试条还可以包含样品垫414，其上分配样品(例如全血)。样品垫414可以在缀合物垫409上分配，并且可以配置为容许样品的部分通过到缀合物垫409上。例如，若用于测试条的样品是全血，则样品垫414可以配置为容许血浆通过，期间阻断血液的其它组分。出于此原因，样品垫414有时也可以称为血浆分离垫。在一些实施方案中，由Pall Corporation制造的血浆分离膜，如VividTM血浆分离膜也可以用作样品垫414。
在操作中，缀合物垫409内接受的样品(例如血浆)从缀合物垫409流到膜410，并且穿过膜410的长度。测试条405还包含吸收垫416(有时称为芯垫(wick pad))以收集膜中出来的残留样品。在一些实施方案中，可以使用由EMD Millipore Corporation制造的CO95垫作为吸收垫416。在其它实施方案中，也可以使用CO83垫(也由EMD Millipore Corporation制造)作为吸收垫416。在膜410的相对端(沿着长度)布置吸收垫416和缀合物垫409。
可以在构建测试条中使用上文描述的组分部分的各种组合。例如，为了构建图4B中显示的测试条405，在基底407上层压膜410。然后，可以将CO83吸收垫416(例如21mm或25mm芯吸垫(wicking pad))置于与膜410具有重叠(例如2mm重叠)的衬垫卡(backingcard)的一端。将缀合物垫409(例如36mm或38mm缀合物垫)层压到基底407上，所述基底407与膜重叠较短的距离以确保良好接触，例如2mm。然后，将样品垫414(例如26mm VividTM血液分离垫)层压到缀合物垫409的顶部上。可以将覆盖带(cover tape)420的两个条置于样品垫414的两端，使得覆盖带的一个条与膜重叠，并且覆盖带的另一个条与缀合物垫重叠。然后，可以将如此制备的片层(sheet)切成条，所述条与盒内的通道配合。
在一些实施方案中，测试条不包含样品垫。图4C中显示了此类测试条450的实例。为了构建测试条450，遵循的方法可以基本上类似于用于构建测试条405遵循的方法，只是不使用样品垫或覆盖带。也可以使用测试条450作为浸渍片。
在测试条405和450两者中，在膜410上实施ST2检测测定法。在一些实施方案中，可以使用硝酸纤维素膜(例如由EMD Millipore Corporation制造的HF135)作为膜410。膜410包括测试位置422和对照位置424。测试位置422以预先确定浓度(例如0.75mg/mL、1mg/mL、1.5mg/mL、或2.0mg/mL)包含特异性结合样品中的任何ST2的抗体，如7E4或9F8单克隆抗ST2抗体。对照位置包含可以特异性结合缀合物的某种组分的另一种抗体，如抗ST2抗体，其可以被预先确定浓度(例如2.0mg/mL、0.5mg/mL、或0.125mg/mL)的山羊抗小鼠IgG结合。使用例如前线分配器并且以预先确定的分配速率(例如1μL/cm)，将测试位置422和对照位置424剥到膜上。然后，将膜干燥并且于室温干燥贮存。
在一些实施方案中，使用膜封闭缓冲液预处理膜410。用作膜封闭缓冲液的溶液的实例是100mM磷酸钠、0.1％蔗糖、0.1％BSA、和0.2％PVP-40，pH 7.2。其它封闭剂是已知的，并且可以使用。此类封闭剂的实例包括牛血清清蛋白(BSA)和酪蛋白、奶粉、鱼皮明胶、和聚乙二醇(PEG)。为了预处理膜，可以将膜410缓慢浸入膜封闭缓冲液中，并且容许芯吸过膜410。例如，使用纸或布，例如KimwipeTM将过量的缓冲液印迹离开(blotted off)膜410的顶部。然后，可以干燥(例如在37℃持续30分钟)膜410，除去，并且于室温干燥(<20％RH)贮存，直至使用。
为了使用上文描述的装置100进行测试，可以将测试条(例如测试条405)置于装置100内，并且将预先确定量的测试流体(例如血液或血浆)分配到样品端口120中。这在图5A中显示。一般地，将对商业盒预加载合适的测试条。例如，可以使用移液管将40μl血液或30μl血浆分配到样品端口120中，如图5A中显示。在一些实施方案中，可以用人抗小鼠抗体(HAMA)封闭剂预处理样品。在等待预先确定的时间段(例如约1分钟)以浸泡样品后，将运行缓冲液分配到缓冲液端口125中。这在图5B中显示。对于40μl血液或30μl血浆，可以将约120μl运行缓冲液分配到缓冲液端口125中。在一些实施方案中，缀合物412(如图4B中显示)没有已经存在于缀合物垫409内，并且也分配到缓冲液端口125中。若缀合物412已经存在于缀合物垫409内，则仅将运行缓冲液分配到缓冲液端口125中。在缀合物垫409内，样品中的ST2与缀合物412结合以产生缀合物-ST2复合物。这些缀合物-ST2复合物穿过缀合物垫409和膜410，并且与对照位置424中的抗体结合。若样品中的ST2水平高于阈值，则不是所有ST2与缀合物412结合。未结合的ST2穿过缀合物垫409和膜410，在那里它与测试位置422处的抗体结合。
在另一个预先确定的时间段(例如约5至25分钟，例如10至20分钟，例如15分钟)后阅读或以其他方式评估条。若使用荧光测定法，则可以使用荧光阅读器，例如ESE荧光阅读器评估测试条。若使用金测定法，则视觉检查结果，并且使用例如针对特定测试校准的量表主观分级。
配制分配到缓冲液端口125中的运行缓冲液以促进和/或加速样品(例如血浆)流过缀合物垫409和膜410。运行缓冲液一般包含缓冲剂，如N-(2-乙酰胺基)-2-氨基乙磺酸(ACES)，以及其他组分(例如去污剂，如Tween-20和Triton X-100)。运行缓冲液的一种示例组成可以是100mM ACES、可以用于实现缓冲液的期望离子组成的盐溶液(例如100mM氯化镁)、0.1％Tween-20、0.05％Proclin 300，pH约6.5。
图6A-6C显示了视觉检查以确定样品中的ST2存在或缺乏的测试结果的实例。图6A显示了结果，其中可以看到对照线605(因此指示成功完成测试)，但是测试线不可见。可见测试线的此类缺乏可以指示ST2水平低于装置配置为检测的截留水平(例如35ng/mL)。图6B显示了对照线605，和微弱的测试线610。微弱的测试线610可以指示相应的样品中的ST2水平接近截留水平，但是显著高于截留水平。图6C显示了明显可见的对照线605和明显可见的测试线610。清楚的测试线610指示相应样品中的ST2水平高于截留水平。
在一些实施方案中，可以使用阅读器装置分析使用上文描述的ST2测试条进行的测试得到的测试结果。图7A和7B分别显示了由LRE Medical GmbH,Germany开发的此类阅读器装置700的实例的前面和后面。阅读器装置700包含电源开关(power switch)725和接受部分750，如图7C中显示。接受部分750可以配置为在其中布置测试条的盒或壳体的至少一部分。例如，接受部分750可以包含接受盒的滑出部分。在另一个实例中，接受部分可以包含开口，经由所述开口将盒的部分插入阅读器装置700中。在一些实施方案中，阅读器装置700可以配置为在将盒插入阅读器中后自动启动测试条的分析。也可以使用经由用户界面提供的命令控制操作。
在一些实施方案中，阅读器装置700可以包含例如光学系统，用于分析ST2测试条中的分析物的量。例如，阅读器装置可以包含荧光光学系统，配置用于特定操作范围，如TF5(即在约650nm激发和约670nm发射)以定量测定存在的分析物的量。可以对特定的操作范围，和/或要分析的荧光类型优化光学系统。在一些实施方案中，可以使阅读器装置700成为用户可配置的，例如经由图形用户界面(GUI)，以在不同测定法的情况下操作多种不同类型的测试筒。
在一些实施方案中，阅读器装置700可以包含显示器(例如3.5”LCD QVGA逆光(backlighting)颜色图形显示器)和用于操作装置的键盘704。键盘704可以包含例如软键，功能键(例如弹出、主菜单、进纸)、定位键(例如上、下、左、右)、字符键和数字键的任何组合。装置700还可以包含一个或多个车载控制器，其调度、管理和驱动各种电动机、致动器、传感器等，以分析测试条并提供结果。在一些实施方案中，GUI可用于呈现一个或多个菜单驱动界面，以支持一个或多个功能，如运行测试、执行质量控制、检索存储结果、查询数据库、执行系统检查、便于仪器设置、以及促进测定开发。
在一些实施方案中，阅读器装置700可以包含配置为发射电磁辐射的照明光学系统，其撞击被评估的测试条的部分。阅读器装置还包含配置为检测通过测试条反射、折射、吸收、发射和/或传输的电磁能的部分的接收器光学系统。在一些实施方案中，阅读器装置700可以包含用于捕获与被评估的测试条的部分有关的图像信息的照相机模块。阅读器装置700还可以包含用于分析由照明光学系统、接收机光学系统和/或照相机模块获得的信息的一个或多个处理器。在一些实施方案中，阅读器装置700还可以包含标识模块(例如RFID标签读取器或条形码读取器)，以从插入到壳体中的盒或壳体自动确定标识信息。读取器700还可以包含下列一项或多项：声输出装置(例如扬声器)，内部打印机(例如用于打印结果)，温度传感器，数据存储装置(例如随机存取存储器，硬盘等)，和一个或多个通信端口。在图7B中显示了通信端口730的实例，并且可以包括USB主机接口(USBH)，局域网(LAN)接口，PS2接口和USB设备接口(USBD)。阅读器装置700也可以被配置为具有无线通信能力。
可以分析读取器装置700内的光学系统捕获的信息，以获得测试条件内的分析物的定量信息。例如，可以分析信息以确定使用测试条测试的样品内的ST2水平。可以例如使用装置的一个或多个处理器在阅读器装置700机载进行分析，或在与阅读器装置700通信的远程计算装置上进行分析。
分析可以包括各种过程。在一些实施方案中，可以分析捕获的信息以确定测试条的测试线和/或控制线的深色水平，并且深色的水平与样品中的ST2的量相关。在一些实施方案中，使用多个测试条测定ST2水平以分析来自相同个体的样品。
在一些实施方案中，对于每次运行，测试条可以多次读取，可能以大致周期性的间隔读取。例如，对于测试的每次运行，可以每分钟十次读取相应的测试条，以获得10个读数。然后可以在每对读数之间计算绝对差异，并将结果存储为适当的数据结构，如矩阵。对于10个读数的实例，矩阵的大小将为10X 10。然后将矩阵的行和列相加并将结果分类。然后可以选择对应于最小差异的值来计算测试条的深色的代表性水平。例如，可以选择对应于最小差异的五个值，然后对其取平均值以确定用于确定相应样品中ST2的量的深色的代表性水平。
使用本文所述的装置和测试条件，可以容易且可靠地确定机体中的ST2水平。此类测定是有益的，至少由于ST2浓度升高对一年内的死亡有明显的预后，不管潜在的诊断如何，其中具有升高的ST2的个体在呈现后不久在存活曲线上具有显著的趋异。例如，在呼吸困难呈现后一年内，ST2升高与死亡风险之间存在显著的关系。呼吸困难患者的ST2与死亡之间的关系可以不依赖于诊断，并取代死亡率的所有其他生物标志物预测因子，包括炎症、肌坏死、肾功能不全，特别是NT-proBNP，一种最近被描述为对于预测此群体中的死亡具有价值的标志物(Januzzi et al.,Arch.Intern.Med.2006；166(3):315-20)。事实上，研究中大部分的死亡率集中在呈现时具有升高的ST2水平的受试者中；然而，升高的ST2和NT-proBNP的组合与一年内最高的死亡率相关。
升高的ST2浓度也可以与受试者中严重疾病的存在相关，而不管疾病的根本原因如何。因此，对于未诊断的受试者，本文所述的装置可用于确定应如何积极地寻求诊断。例如，高ST2水平将表明存在严重疾病，并表明该受试者应被视为高风险病例。对于具有已知诊断的受试者，本文所述的装置可用于帮助确定潜在病理学的严重性，因为较高的ST2水平与更严重的疾病相关。
测试条和装置一般可以用于评估预后并且监测各种心血管疾病的治疗效力。已经在以下美国专利和公布的申请中描述了ST2作为疾病标志物的用途，其内容通过引用并入本文：US 2009/0305265(Snider et al.),US 2010/0009356(Snider et al.),US 2011/0053170(Snider et al.),US 8,597,958(Lee),US 8,617,825(Snider et al.),US 2014/0045200(Snider et al.),US 2012/0065897(Snider et al.),US 7,432,060(Lee),US 7,655,415(Lee),US 7,670,769(Lee),US 7,985,558(Lee),US 8,420,785(Snider et al.),US 2010/0055683(Snider et al.),US 8,530,173(Lee),US 2013/0273562(Lee),US 8,734,769(Lee),US 7,989,210(Lee),US 7,998,683(Snider et al.),US 8,090,562(Snider et al.),US 2013/0177931(Snider et al.),US 2013/0244236(Snider etal.),US 2012/0276551(Snider),US 2014/0058743(Snider et al.),US 2013/0071404(Snider et al.),US 2013/0345805(Snider et al.),2014年4月3日提交的美国专利No.14/244,526(Snider et al.),US 2014/0051773(Snider),US 2012/0040381(Snideret al.),美国申请No.14/267,487(Snider),和US 2013/0317030(Lee)。
实施例
使用以下具体的示例性实施例进一步描述该技术。在以下实施例中，评价了使用图4C的测试条的测试装置的标准分析和临床性能特征。特征包括分析灵敏度、线性、精确性、钩状效应和干扰物质灵敏性。
分析灵敏性
分析性能(灵敏度)按照以下提供的方法测定：“CLSI protocol 17-A2,Evaluation of Detection Capability for Clinical Laboratory MeasurementProcedures；Approved Guideline–2nd Edition.”。在缺乏不含ST2的人血清/血浆的情况下，在确定空白限(LoB)中使用胎牛血清(FBS)作为空白。LoB测定通过从三个盒批次中在4天内测量60个重复进行，每天15个重复。为了确定检测限(LoD)，使用三个盒批次在连续四天内各以15个重复的组测量四个不同的低ST2浓度人血浆样品的60个重复。在下文表1中提供了结果。由于发现定量限(LoQ)小于LoD，LoD值用于LoQ。
表1
参数 数值
空白限(LoB) 5.5ng/ml
检测限(LoD) 12.5ng/ml
定量限(LoQ) 9.9ng/ml
线性
使用以下方法确定线性：“CLSI protocol EP6-A,Evaluation of the Linearityof Quantitative Measurement Procedures:A Statistical Approach；ApprovedGuideline”。如图8A所示，发现测定法从12.5ng/mL的LoQ到257ng/mL的上限是大致线性的。此外，如图8B所示，测试ST2浓度高达200ng/mL，并且没有观察到与线性的显著偏差或存在钩状效应。
精确性
根据以下提供的方法测定测定法精确性：“CLSI EP5-A2,Evaluation ofPrecision Performance of Quantitative Measurement Methods；ApprovedGuideline—Second Edition”。表2中提供了结果：
表2
水平 运行内CV 运行间CV 总计CV
20ng/mL 15.4％ 16.3％ 22.4％
32ng/mL 4.9％ 13.3％ 14.2％
81ng/mL 10.8％ 11.1％ 15.5％
一致性
用ST2测定法测试该测定法的比较性能。这通过在一组60个EDTA血浆标本中使用两种测试形式测量ST2并通过Passing&Bablok回归评估方法比较来完成。分析(在图9的图中图示)未显示与线性的显著偏差(p＝0.75)，其中斜率1.01和截距5.8。发现相关系数为0.92。
其它实施方案
前面的描述旨在说明而不是限制所附权利要求书的范围。其他方面、优点和修改在所附权利要求书的范围内。

Claims (10)

1.用于测量血浆样品中的ST2心脏生物标志物水平的测试条，所述测试条包含：
基底；
多个缀合物，每个缀合物包含与结合ST2的第一抗体结合的报告物基团；
缀合物垫，所述缀合物垫沿着所述基底的长度布置并且配置为容纳与ST2结合以生成缀合物-ST2复合物的所述多个缀合物，其中所述缀合物垫进一步配置为接受所述血浆样品；
多个第二抗体，所述第二抗体结合ST2；和
多个第三抗体，所述第三抗体结合所述缀合物-ST2复合物；和
膜，所述膜布置在所述基底上，使得所述膜与所述缀合物垫为流通连通，
其中所述多个第二抗体与测试位置中的所述膜结合，并且所述多个第三抗体与对照位置中的所述膜结合，所述对照位置比所述测试位置距所述缀合物垫更远排列。
2.权利要求1的测试条，其中所述第一或所述第二抗体特异性结合ST2。
3.权利要求1的测试条，其中所述第一和第二抗体两者特异性结合ST2。
4.权利要求1的测试条，其进一步包含吸收垫，所述吸收垫布置在所述基底上，并且与所述缀合物垫相对的膜末端或侧的膜为流体连通，其中所述吸收垫配置为吸收已经穿过所述膜的缓冲液和血浆。
5.权利要求1的测试条，其中所述缀合物垫在所述基底上布置以接受缓冲液溶液。
6.权利要求1的测试条，其中所述缀合物垫包含纤维，所述纤维包含玻璃、聚酯、或玻璃和聚酯两者。
7.权利要求1的测试条，其中所述膜包含硝酸纤维素。
8.权利要求1的测试条，其中所述第一抗体是单克隆抗体。
9.权利要求1的测试条，其中所述报告物基团包含荧光模块(fluorescent moiety)。
10.权利要求8的测试条，其中所述单克隆抗体包含与荧光模块缀合的7E4单克隆抗ST2抗体。
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