CN110554101A - 用于检测液体分析物的系统 - Google Patents

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Abstract

用于液相色谱装置的样品盒包括微流体芯片。所述微流体芯片中的收集器包括收集器流道和用于从所述收集器流道中的样品获取光谱数据的第一窗口。

Description

用于检测液体分析物的系统
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年6月2日提交的临时申请No.62/514,375的优先权，该申请通过引用其整体并入本文。
技术领域
本公开涉及用于快速检测、识别和量化血液、尿液、水、唾液和其他液相样品中的目标组分液体分析物的系统和方法。用于该系统的装置将液相色谱盒与用于分离的分析物组分的液相光谱分析的增强的光学界面相结合。该装置可用于探询液体样品，例如尿液、血清或分泌物，以及液体环境样品。液相色谱盒在本文中也可称为样品盒。
背景技术
本节提供与本公开相关的背景信息，其不一定是现有技术。
液相色谱(LC)是用于将样品分离成其个体部分的技术。液相色谱系统是大型实验室仪器，配有训练有素的技术人员和大型、昂贵的分离柱。混合物的组分在分离柱中基于各组分对流动相和固定相的亲和力而分离。流动相是液体，样品与之混合，用于将样品输送通过固定相。固定相是布置在分离柱中的吸附固体材料，例如珠、基质或其他物理结构，流动相通过该吸附固体材料。基于分子极性的色谱法是有效的，因为混合物中的不同组分，取决于每种组分的极性及其独特的结构特征，以及其与流动相的相互作用，以不同程度被吸引到固定相的吸附剂表面。使用柱色谱法实现的分离是基于与样品相关的因素。更被吸引到固定相的组分将以比对流动相具有更高亲和力的组分更慢的速率沿分离柱向下迁移。而且，分离的效力取决于所用吸附剂固体的性质和流动相溶剂的极性。如果组分具有不同极性并且具有不同极性的流动相通过分离柱，则一种组分将比另外的组分更快地迁移通过分离柱。分离柱通常填充有具有吸收化学物质的珠以诱导分离。因为相同化合物的分子将成组移动，所以化合物在分离柱内被分离成不同的带。这提供了液相色谱(LC)分离类似化合物和浓缩类似化合物二者的能力。如果被分离的组分是彩色的，则可以看到它们相应的条带。否则，如在高效液相色谱(HPLC)中，使用其他仪器分析技术如UV-VIS光谱检测条带的存在。UV-VIS光谱法提供了检测组分的分离但不识别组分的手段。为了确定每种分离的组分的组成，需要有色的单独组分或参比分析物。
附图说明
本文描述的附图仅用于所选实施例而不是所有可能的实施方式的说明性目的，并且不旨在限制本公开的范围。
图1说明了用于对样品进行液相色谱的示例性光谱仪系统。
图2说明了包括主体和样品盒的示例性手持式液相色谱装置。
图3是包括在图1和2的样品盒中的液相色谱(LC)单元的示意图。
图4A是示例性液相色谱单元的示意图。
图4B是示例性液相色谱单元的示意图。
图4C是示例性液相色谱单元的示意图。
图4D是示例性切换阀构造的图示。
图4E是示例性切换阀构造的图示。
图4F是示例性切换阀构造的图示。
图4G是示例性切换阀构造的图示。
图5说明了示例性液相色谱单元，其包括分离柱中的示例性分离器结构。
图6示出了示例性分离器结构。
图7是示例性三-三角形柱(three-triangular pillar)的顶视图。
图7B是图7A的示例性三-三角形柱的透视图。
图7C是示例性分离器结构的一部分的顶视图。
图8说明了通过分离器结构的示例性流动相流速。
图9说明了分离柱内的两种组分的示例性流动分离。
图10说明了包括用于收集器的构造的示例性液相色谱单元。
图11说明了示例性液相色谱单元和用于收集器的两种替代构造。
图12说明了当分离的样品流出分离柱时，构成组分的示例性分离。
图13说明了在一个时间从分离的样品获得的拉曼数据的实例。
图14是用于测定血液中维生素D含量的示例性过程的图示。
图15是用于分析拉曼数据以识别分离的样品的组分的示例性过程的图示。
发明内容
本节提供了本公开的总体概述，而不是其全部范围或其所有特征的全面公开。
液体色谱(LC)光谱装置，其可以是便携式的，布置成与一次性液相色谱盒(样品盒)连接，并且使得能够检测在血液、尿液、痰液和其他液相样品中的分析物中通常检测不到的低浓度组分。样品盒浓缩超低浓度的化合物，其通过集成的光学列而在样品盒的下游分析。光谱系统(其可以是拉曼光谱系统)探询样品盒中的分离和浓缩的化合物。光谱系统直接分析浓缩和分离的化合物的分子指纹。此外，样品盒通过微流体几何形状提供增强的分离。内部反射光谱学光学系统可以集成到样品盒中，增强光谱信号，提供更高的灵敏度。这允许在光学探询的点处进行更直接的测量和量化。光学探询的点是样品盒内的位置，分离的分析物可以在那里经受光谱分析。
液相色谱(LC)光谱设备包括用于信号调节和目标检测的信号处理和识别算法。液体光谱装置还可以通过有线或无线通信(例如 )或因特网板载通信向服务器发送初始分析，其中初始分析被进一步仔细检查，并且用于信号调节和目标检测的识别算法被应用。液相色谱(LC)光谱装置在本文中也可称为光谱仪或LC光谱仪。
根据本文提供的描述，另外的适用性领域将变得明显。本发明内容中的描述和具体实例仅用于说明的目的，并不旨在限制本公开的范围。
具体实施方式
现在将参考附图更全面地描述LC光谱仪的实例。对于本领域技术人员显而易见的是，不需要采用特定细节，实例可以以许多不同的形式实施，并且两者都不应被解释为限制本公开的范围。在一些实例中，没有详细描述众所周知的过程，众所周知的结构和众所周知的技术。
本文使用的术语仅用于描述实例，而不旨在是限制性的。如本文所用的，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该/所述(the)”也可以包括复数形式，除非上下文另有明确说明。术语“包含”、“包括”和“具有”是包含性的，因此规定所记载的结构或步骤的存在；例如，所述特征、整数、步骤、操作、组要素和/或组分，但不排除其另外的结构或步骤的存在或增加。除非具体确定为执行顺序，否则本文所述的方法、步骤、过程和操作不被解释为必须要求以所讨论或说明的所述或任何特定顺序执行。还应理解，可以采用另外的、替代的或等同的步骤。
当结构被称为“在”、“接合到”、“连接到”或“联接到”其他结构时，它可以直接或间接地(即，通过中间结构)在、接合、连接或联接到其他结构。相比之下，当结构被称为“直接在”、“直接接合到”、“直接连接到”或“直接联接到”其他结构时，可以没有中间结构存在。用于描述要素之间的关系的其他词语应以类似的方式解释(例如，“在......之间”相对于“直接在......之间”，“相邻”相对于“直接相邻”)。如本文所用，术语“和/或”包括一个或多个相关提及项目的任何和全部组合。
等级的术语(例如，第一、第二、第三)，其在本文中用于描述各种结构或步骤，不旨在是限制性的。这些术语用于将一个结构或步骤与其他结构或步骤区分开，并且除非通过其使用的上下文清楚地指示，否则不暗示次序或顺序。因此，在不脱离示例性实例的教导的情况下，第一结构或步骤类似地可以被称为第二结构或步骤。同样，空间相对的术语(例如，“内部”、“外部”、“在......之下”、“低于”、“下部”、“高于”、“上部”)，其在本文中用于描述一个结构或步骤与其他结构或步骤的相对特殊关系，可以包括装置或其操作的取向，其不同于图中所描绘的。例如，如果图被翻转，则描述为“低于”其他结构或“在”其他结构“之下”的结构将被定向为“高于”其他结构，而不实质上影响其特殊关系或操作。结构可以以其他方式定向(例如，旋转90°或在其他方向上)，并且相应地解释本文使用的空间相对描述符。
在本公开的上下文中，拉曼光谱被描述为无试剂、非破坏性技术，其可以提供允许目标识别的化学品和/或分子的独特光谱指纹。利用这种技术，用特定波长的光照射样品，由此小的组分(例如，107个光子中的1个)被无弹性地散射(在从入射辐射偏离的波长处)。光子的无弹性散射，由于改变分子的极化性的分子振动，提供了独特表征目标物质的化学和结构信息。拉曼光谱可用于全面表征材料的组成，并允许使用拉曼光谱数据库相对快速地识别未知材料。
拉曼光谱法具有直接分析分析物的特定目标如药物、血清化学组分、污染物和其他液体携带的化合物的高度潜能。出于本公开的目的，术语“分析物”是指其化学组分被识别和测量的物质。作为该光谱系统的非限制性实例，可以使用与样品盒组合的便携式或床旁检测(point of care)基于拉曼的液相色谱光谱装置以可靠且快速地评估维生素代谢物，例如维生素D。
维生素D缺乏症是新出现的公共健康问题。体内的维生素D来自饮食来源(D2来自植物，D3来自动物)并且在皮肤中合成(D3来自前体分子7-脱氢胆固醇吸收的光)。将维生素D转化为“生物活性形式”需要在肝脏中进行25-羟基化以形成25-羟基维生素D和主要在肾脏中进行1α-羟基化以形成1,25-二羟基维生素D(1,25-dihydroyvitamin D)(研究表明25(OH)D在乳腺、结肠和前列腺等组织中羟基化为1,25(OH)2D)。
生物活性代谢物1,25-二羟基维生素D结合骨、肠以及其他组织中的核维生素受体。在诸如甲状旁腺功能减退和慢性肾衰竭等病症中观察到该代谢物的水平降低，而在诸如结节病和甲状旁腺功能亢进等病症中存在升高的水平。
由于1,25-二羟基维生素D的短半衰期(约15小时)和通过血清钙、磷和甲状旁腺激素的浓度的调节，25-羟基维生素D被用于检测维生素D缺乏。25-羟基维生素D的血清水平，循环半衰期为15天，更好地反映了通过饮食摄入和日照暴露的总体维生素D状况。然而1,25-二羟基维生素D水平可以更好地反映可用于确定特定疾病状态的生物学上重要的代谢物。
25-羟基维生素D(25-OH D)的异构化产生25-OH D2和25-OH D3的生物学无活性的3-差向异构(3-epi)类似物。最初在婴儿中发现的25-羟基维生素D3差向异构体(C3差向异构体)也已在成人中检测到。为了更准确的维生素D状态，期望区分这些形式。在测量中包含3-差向异构类似物可能导致不实地高水平的维生素D。
被设计用来检测和阻止员工和运动员滥用非法和性能增强药物的药物测试是可以使用便携式拉曼光谱仪以获利的另一个领域。举例而言，便携式拉曼光谱仪可以是用于识别人尿液样品中的鸦片剂的存在的有效工具。
药物测试从采集尿液或血液样品开始。由于许多药物仅在几小时到几天内可检测到，因此检测通常是困难的。此外，作为运动兴奋剂服用政策的一部分，标本在它们到达实验室之前不被冷藏或冷冻。对于全球测试，样品被发送到世界各地，将它们运送到实验室可能有数天的延迟。这可能导致样品降解或细菌污染，其可影响测试结果。便携式的、快速的、随时随地的筛选方法允许对运动员和工作场所员工进行经济有效的、无需通知的测试，作为评估的首次测量。
液相色谱拉曼光谱法与现有技术例如免疫测定，GC-MS(气相色谱-质谱)和LC-MS(液相色谱-质谱)相比具有显著的益处，因为(1)它可以容易地适应于移动平台，(2)它可以提供比金标准方法更高的特异性，(3)它可以提供快速自动检测和识别未知化合物，和(4)它可以提供分子特征以及结构特征两者，其可以提供由于膜变化而导致的输血的直接证据。
图1说明了用于基于拉曼的液相色谱的系统10。系统10包括经由网络40与服务器30通信联接的光谱仪20。
光谱仪20包括主体22，主体22包括计算机50、用户界面52和电池54、激光器56和接收器58。主体还可包括泵60。光谱仪20还包括样品盒70。主体22构造成接收包括待分析样品的样品盒70。当盒70插入主体22中时，主体22中的泵60可与盒70中的液相色谱(LC)单元26流体连通。泵60可产生压力以传送样品通过液相色谱(LC)单元26以将样品分离成组成部分。
或者，样品盒70可包括含有液体溶剂的一个或多个泡罩。可以致动包括在样品盒70中的机械活塞以将溶剂与液体样品整合。
作为另一替代方案，样品盒70可包括流体联接到内部储器和/或外部采样端口的微泵，其可将液体溶剂和/或分析物输送通过液相色谱(LC)单元26。
在分离之后，光谱仪20通过使用激光器56和经由样品盒70中形成的端口25照射样品的组成部分。光谱仪20通过接收器58收集拉曼反向散射光。然后计算机50可以分析反向散射光以确定分析物的存在和/或将数据发送到服务器30以进行分析。
样品盒70包括壳体24、液相色谱(LC)单元26和端口25。端口25可以是由壳体24形成的孔。如下面详细描述的，LC单元26被布置并包括用于将样品分离成组成部分的组件。端口25允许通过主体22中的激光器56用激光器照射样品，并通过接收器58收集反向散射光。
计算机50包括处理器和包括用于对计算机50进行编程的指令的存储器。计算机50与用户界面52、激光器56、接收器58和泵60通信联接。计算机50被编程为控制泵60和激光器56以从样品盒70中的样品收集拉曼数据。计算机50还被编程为从接收器58接收数据，分析数据和/或将数据发送到服务器30以进行分析。分析数据包括识别包括在数据中的光谱并将光谱与可以在服务器30上或包括在光谱仪20中的计算机50上的光谱库31中保持的代表性光谱进行比较。电池54向光谱仪20提供电能并且可以是标准电池，例如铅酸、镍镉、锂离子电池等。
计算机50还可以被编程为从用户界面52接收和执行指令。例如，计算机50可以从用户界面52接收指令以启动对样品的分析。基于所接收的指令，计算机50可以生成指令并将指令发送到泵60、激光器56和接收器58以测量样品，并从测量收集数据。
服务器30包括处理器和包括用于对服务器30进行编程的指令的存储器。服务器30还可以包括并被编程为保持光谱库31。光谱库31可以包括可以被针对以通过光谱仪20识别的分析物的样品拉曼数据光谱。如下面另外详细描述的，服务器30被编程为从光谱仪20接收数据并基于提交给样品盒70的样品的数据识别样品的组分。服务器30可以例如将接收的数据与光谱库31中的实例光谱进行比较。服务器30可以基于数据和实例光谱之间的比较确定样品中的组分的身份。
网络40是光谱仪20和服务器30通过其彼此通信的一种或多种机制，并且可以是各种有线或无线通信机制中的一种或多种，包括有线(例如，电缆和光纤)和/或无线(例如，蜂窝、无线、卫星、微波和射频)通信机制以及任何期望的网络拓扑(或当利用多种通信机制时的拓扑)的任何期望组合。示例性通信网络包括无线通信网络(例如，使用蜂窝、IEEE 802.11等中的一种或多种)、局域网(LAN)和/或广域网(WAN)，包括因特网，提供数据通信服务。
无线通信的类型可以包括蜂窝、IEEE 802.11(通常为)、专用短程通信(DSRC)、双向卫星(例如，紧急服务)、单向卫星(例如，接收数字音频无线电广播)、AM/FM收音机等中的一种或多种。。
图2说明了实例性手持式光谱仪20。光谱仪20包括可重复使用的主体22和样品盒70。
主体22容纳用于光谱采集例如拉曼光谱采集所必需的组件。如关于图1所描述的，组件包括计算机50、用户界面52、激光器56、接收器58和泵60。
主体22布置成接收样品盒70并对由样品盒70处理的样品执行拉曼光谱采集。样品盒70接收样品并可进一步接收流动相。样品可以是液体，例如血液或尿液，其可以包括多种组分，包括目标分析物。目标分析物是用户试图在样品中识别的化学化合物。
样品盒70执行分离过程以将样品分离成构成组分。如下所述，分离过程可以基于待分析的样品的类型而适应。样品盒70包括进行分离的液相色谱(LC)单元26。
样品盒70被包围在壳体24中。壳体24形成端口25。端口25是穿过壳体24的孔，其允许主体22中的激光器56照射样品和接收器58以收集来自样品的反向散射光。在一些情况下，端口25可以用玻璃、透明聚合物或允许光通过的其他材料封闭。
样品盒70可以是一次性的。也就是说，样品盒70可用于分析单个样品，然后丢弃以避免样品之间的污染。此外，样品盒70对于分析类型可以是特异性的。例如，用于检测血液中的维生素D的样品盒70可以与用于检测尿液中的鸦片剂的样品盒70不同。
图3是示例性LC单元26的示意图。LC单元26包括微流体芯片82。微流体芯片82在本文中可称为芯片82。LC单元26还包括制备平台84、分离柱86和收集器88。制备平台84、分离柱86和收集器88中的一些或全部可以形成在芯片82中或支撑在芯片82上。在一些情况下，制备平台84、分离柱86和收集器88中的一个或多个(或者这些组件之一的一部分)可以与芯片82分开形成。
在一个实例中，LC单元26可以是用于接收和处理液体样品的微流体系统。LC单元26可以构建在芯片82上。芯片82通常是聚合物，但也可以由其他材料例如硅或陶瓷构建。在实践中，LC单元26的设计可以对于所针对的液体样品的类型是特异性的。例如，用于检测血液中的维生素D的LC单元26可以与用于检测尿液中的鸦片剂的LC单元26不同。下面参考图4呈现不同的实例。
芯片82用于支撑和/或形成制备平台84、分离柱86和收集器88。制备平台84用于制备样品以提交至分离柱86并且可包括切换阀90(参见图4)和/或一个或多个样品预处理室92。切换阀90在本文中也可称为阀90。制备平台84可从样品中移除可干扰分离柱86的运行的一种或多种物质。此外，制备平台84可用于将测得量的样品制备到分离柱86。
分离柱86是液体样品通过其以分离样品的组成组分的通道。如下面另外详细描述的，分离柱86包括分离器结构112和分离器流道114。分离器结构112可包括柱中填充在一起的颗粒或珠，或者可包括在基底上形成的整体结构。分离器结构112可以用固定相处理，或者可以以其他方式支撑固定相。分离器流道114是通过固定相的通道，样品流过该通道。
收集器88是分离的样品通过其(即，样品在其离开分离柱86时)流动的室。收集器88包括区域，所述区域包括用于分析物检测的第二光学透明窗口89。第二光学透明窗口89是允许光束(例如激光束)通过以照射分离的样品并且进一步允许反向散射光照射到收集器88外的结构。在光谱仪20的主体22中的接收器58可以布置成在反向散射光通过第二光学透明窗口89离开收集器88时捕获反向散射光。
图4A-4C说明了LC单元26的三种不同示例性构造。取决于样品预处理要求的性质，LC单元26可以构造成适应这些要求。例如，LC单元26中的多个预处理区可以是(1)从样品中提取污染物或不想要的物质或(2)从样品中提取感兴趣的一种或多种分析物以浓缩成均质或更均质的溶液以注入分离柱86所必需的。图4D-4G说明了阀90的替代构造和切换位置。
图4A说明了构造有6端口切换阀90的样品LC单元26。在该构造中，可以将先前预处理的样品注射到分离柱86上。使阀90处于如图4D所示的位置，预处理的样品流过外部回路94，同时载体溶剂(流动相)直接流到分离柱86。当阀90切换到如图4E所示的位置时，外部回路94和阀门流道96中容纳的样品被注入分离柱86。以这种方式，将固定体积的样品(即外部回路94和阀门流道96中容纳的体积的样品)注入分离柱86。举例而言，固定体积可以在微升至毫升的范围内。阀90可以机电地致动，例如通过磁性致动、压电致动、微型泵等。或者，可以例如利用机械活塞致动个体泡罩(blistors)。
图4B说明了包括6端口切换阀90的样品LC单元26的构造。在该构造中，样品可以注入样品预处理器92中。然后样品与流动相一起直接流动到分离柱86。
图4C说明了包括8端口切换阀90的样品LC单元26的构造。使8端口切换阀90处于如图4F所示的位置时，样品流过容纳样品预处理室92的外部回路98，同时流动相直接流到分离柱86。当阀90切换到图4G的位置时，外部回路98和阀门流道100中容纳的样品被注入分离柱86。该构造允许样品预处理室92暴露于与流动相不同的溶剂。切换阀90还可以由一系列流道代替，以并入定向/重定向流体流过样品LC单元26的线性致动(相对于旋转)方法。
图5说明了示例性芯片82。示例性芯片82形成或支撑切换阀90、一个或多个样品预处理室92、分离柱86和收集器88中的一个或多个。分离柱86包括分离器结构112，分离器结构112包括多个三-三角形柱110。
常规液相色谱(LC)柱通常填充有颗粒。多孔填料是有利的。然而，溶质的质量传递受到孔扩散的阻碍。减小粒径可以减少扩散路径长度。然而，较小的颗粒意味着横跨柱的压降增加。大孔可以增强质量传递，但减少表面积。
为了实现高分辨率分离，在分离柱86中使用可缩放的三-三角形柱110。图5显示了由三个三角形组成的三-三角形柱110的几何形状。多个三-三角形柱110被组合以形成分离器结构112。三-三角形柱110之间的空间形成分离器流道114，样品流过该分离器流道114。分离器流道114导致与三-三角形柱110的所有侧面的流体相互作用，提供具有降低的剪切力和涡流(ebbying)效应的更有效的高表面积结构。三-三角形柱110的尺寸可以缩放以调节流动和表面积。
在分离柱86中，分离器结构112将与固定相结合。固定相包括反相固定相(非封端或封端)，其中反相固定相可以是基于聚合物的或基于二氧化硅的。可以使用本领域已知的任何反相固定相，例如五氟苯基(F5)、C-1、C-4、C-8和C-18。样品对溶剂和固定相的不同亲和力使得能够发生分离。举例而言，反相C-18柱使用键合到载体材料上的十八烷基硅烷。官能团的链长影响吸附剂相的疏水性，从而影响分析物的保留时间。使用反相色谱法，固定相是非极性的，而移动相是极性的。样品中与固定相极性相似的化合物将被延迟，因为它们被更强烈地吸引到颗粒上。极性类似于流动相的化合物将被优先吸引至流动相并更快移动。三-三角形支撑填料可以用于集成的样品预处理室92，并用认可的(warrented)的化学物质进行功能化。
图6说明了分离器结构112，其产生与通过抑制不想要的组分的选择性吸收性化学物质而优化分离的三-三角形柱110的所有侧面相互作用的流。三-三角形柱110可以形成在基底116上。基底116可以是聚合物，并且三-三角形柱110可以例如通过压印工艺形成在基底中。三-三角形柱110布置成排。从一个三-三角形柱110的中心到相邻的三-三角形柱110的间距是距离w。将所述排进行堆叠，每个后一排与前一排偏离距离w/2。后一排是直接靠近前一排且低于或高于前一排的排。将顶板118或其他闭合机构布置在分离器结构112的顶侧面119上以形成分离器流道114的顶部。
图7A是三-三角形柱110的顶视图。从顶部看，三-三角形柱110包括七侧面结构，包括第一至第七侧面122、123、124、125、126、127、128。三-三角形柱110围绕中心线130对称。中心线130远离第一侧面122的中间131垂直延伸。第一侧面122在第一端处连接到第二侧面123并在第二端处连接到第七侧面128。第二侧面123和第七侧面128在相反方向上远离第一侧面122延伸，各自与第一侧面122形成钝角θ1。
第二侧面123在第一侧面122和第三侧面124之间延伸。第三侧面124在平行于第一侧面122的方向上并朝向中心线130延伸，与第二侧面123形成锐角θ2。角度θ2等于180°减去θ1。类似地，第七侧面128在第一侧面122和第六侧面127之间延伸并连接到第六侧面127。第六侧面127在平行于第一侧面122的方向上朝向中心线130延伸。
第三侧面124在第二侧面123和第四侧面125之间延伸。第四侧面125在远离第一侧面122的方向上并朝向中心线130延伸，与第三侧面124形成角度θ3。第三侧面124的方向平行于第七侧面128的方向。
类似地，第六侧面126从第七侧面128延伸到第五侧面126。第五侧面126在远离第一侧面122的方向上并朝向中心线130延伸。第五侧面的方向平行于第二侧面123的方向。第五侧面126和第四侧面125在三-三角形柱110的顶点132处连接，形成角度θ4。三-三角形柱110的宽度“wd”是沿着中心线130从第一侧面122到顶点132的距离。宽度“wd”在5微米到100毫米或更大的范围内。
在示例性三-三角形柱110中：
·角度θ1可以在95°至155°的范围内，通常为124°，
·角度θ2为180°减去θ1，通常为56°，
·角度θ3基本上等于角度θ1，并且
·角度θ4基于角度θ1、θ2和θ3确定。
图7B是图7A的三-三角形柱110的透视图。三-三角形柱110的高度“h”可以在100微米到数毫米的范围内，典型的高度“h”为500微米。三-三角形柱110中的每一个的顶侧面129部分地形成分离器结构112的顶侧面119(图6)。
图7C是示例性分离器结构112的一部分的顶视图，包括组织成两排的第一、第二、第三和第四三-三角形柱110A、110B、110C、110D。第一排113A包括第一三-三角形柱110A和第二三-三角形柱110B。第二排113B包括第三-三三角形柱110C和第四三-三角形柱110D。第二排113B布置成低于第一排113A，使得分离器流道114具有fcw1的流道宽度，在例如第一三-三角形柱110A的第一侧面122A和第三-三三角形柱110C的第六侧面127C之间。第一流道宽度fcw1可以在1微米至100微米的范围内，典型的宽度为10微米。
此外，第一排113A和第二排113B彼此横向地布置，使得分离器流道114具有第二流道宽度fcw2，例如在第三-三角形柱110C的第五侧面126C和第一三-三角形柱110A的第二侧面123A之间。第二流道宽度fcw2可以在1微米至100微米的范围内，典型的宽度为10微米。在一些情况下，可以布置第一排113A和第二排113B，使得fcw1基本上等于fcw2。
分离器结构112和包括在分离器结构112中的三-三角形柱110是可缩放的。可以调整尺寸以适应不同的目标分析物。参考图6、7A、7B和7C，一个示例性的尺寸集合如下：
·角度θ1为～124°，
·角度θ2为～56°，
·角度θ3为～124°，
·沿中心线130的宽度wd为～75微米，
·第一侧面122的长度为～72微米，
·第二侧面123和第七侧面128的长度为～32.2微米，
·第三侧面124和第六侧面127的长度为～36微米，
·第四侧面125和第五侧面126的长度为～32.6微米，
·三-三角形柱110的高度h(参见图7B)为～500微米，和
·流道fcw1和fcw2(参见图7C)为～10微米。
图8说明了经过分离器结构112的流体的示例性速度分布，其显示了增强化合物分离能力的缓慢通过。与其他微结构相比，三-三角形柱110增加了分离和恒定流动。
图9说明了用分离柱86进行的两种组分的示例性流动分离。结果表明由于三-三角形柱110的微流体结构导致的组分的宽分离和浓缩。
参考图10，泵送经过分离柱86的流体经过流道进入收集器88。芯片82的收集器88包括在芯片82的顶面上、并且继续经过收集器88以允许分析物在其特征保留时间处从分离柱86洗脱时的光谱获取的第二光学透明窗口89。芯片82布置在样品盒70内，使得芯片82上的第二光学透明窗口89与样品盒70的壳体上的端口25对齐。在该实例中的芯片82包括镜子/反射器141和窗口/反射器143。
通常来自激光器56(参见图1)的光被引导到样品上，并且由接收器58(图1)收集散射光。图10显示了用于光收集的180°反向散射几何结构。收集的光通常通过滤光器发送以去除或阻挡对应于激光波长的光，允许接收和分析拉曼散射光以获得拉曼光谱。由于每种化合物具有独特的拉曼光谱指纹，因此该特征可用作识别手段。
芯片82的收集器88中的流道140可以是直通道或具有z形横截面142(当从侧面观察时)以增加测量深度。在可以收集的光信号的量和样品内的视野深度之间进行权衡。举例而言，具有大f/#的光学器件以比具有更小f/#的光学器件更小的立体角收集光，但具有更大的视野深度并且更不依赖于精确的焦点。用于拉曼探询的测量深度和体积针对感兴趣的样品进行优化，以最小化可由第二光学透明窗口89或流道材料产生的拉曼信号。
基于拉曼效应，存在许多技术提供优于传统拉曼光谱的改善的信噪比。一些实例包括但不限于全内部反射光谱(TIR)和表面增强拉曼光谱(SERS)，如图11所示。全内反射(TIR)拉曼光谱是用于获取来自表面的约100-200nm内的区域的样品的光谱信息的表面敏感技术，图11，标记为A:TIR的框图。对于来自界面处的薄膜的TIR拉曼散射存在很少的基本要求。首先，通过其传送激光束的第一介质144具有比第二介质146更高的折射率。其次，穿过第一介质144、入射在第二介质146上的激光束的角度φ1大于临界角。激光束将在界面处被全反射，只有隐失波穿透到第二介质146中。如果样品(第二介质146)是透明的，则可以通过样品本身收集拉曼散射光。
图11中标记为B：SERS的方框说明了表面增强拉曼光谱(SERS)的实例。SERS是增强自发拉曼光谱中的弱信号的方法，其采用在纳米图案化的基底151上的金属纳米结构150，其能够提供具有～105至1010的潜在增强因子的表面增强拉曼散射。文献中描述了三种增强机制：电磁效应、分子内的分子共振、以及分子与基底之间的电荷转移共振。电磁效应占主要地位，信号增强产生于光与在结构的表面处激发的等离激元的共振相互作用。增强的电场产生且局限于距离表面数纳米的区域，其随后可导致位于金属基底附近的分子的拉曼条带的信号的增加。在本实例中，金属纳米结构150将在拉曼获取区的流道152中被图案化，以使得具有均匀尺寸、形状、受控纵横比和特征间隔的特征阵列成为可能。一种技术使用准分子激光器在将接触分析物的流道152中沉积的金属薄膜上制造微突起。替代性方法使用纳米热压印技术以将暴露于分析物的流道的表面图案化，其进而涂布金属材料。该技术将允许制造具有低至25nm的特征尺寸的高精度和可再现的波长可调SERS基底。传统上，纳米球和结构的可重复性和均匀性的缺乏在SERS光谱中产生可变性。这通过纳米压印系统的高度可重复和超高分辨率以及三角柱110而独特地克服。利用该方法，SERS基底的表面处的分析物的拉曼信号将被显著增强，以允许可重复和可量化的超低浓度分析。
图12和13涉及用于获得感兴趣的分析物的定性和定量测量两者的方法。注入样品盒70的样品通过包括在芯片82中的分离柱86。物理分离是基于移动相中的分析物在它们在分离柱86中沿固定相移动时的差异性迁移。在组分流出分离柱86时，将在运行的持续时间内以限定的时间间隔获取拉曼光谱，如模拟输出浓度分布中的圆圈所示，图12。该示例性图显示当分离的组分经过光学窗口时，不同时间点的样品组分的浓度水平。
软件算法将挖掘作为时间函数的拉曼数据。基于光谱特征，属于相同分析物的光谱将被分组在一起并与用于分析物识别的光谱库31比较。这在图13中说明。一旦被识别，将测定在每个时间点的特定分析物的浓度，由此计算总浓度。
图14是用于测定血液的维生素D含量的示例性过程1400的图。过程1400在框图1405中开始。
在框图1405中，如已知的，使用注射器从患者收集全血。过程1400在框图1410中继续。
在框图1410中，如已知的，从全血产生血清。过程1400在框图1415中继续。
在框图1415中，光谱仪20可操作以从血清中消耗蛋白质和磷脂。样品盒70例如从使用者接收血清样品。光谱仪20的主体22接收样品盒70。例如，用户将样品盒70插入主体22中。
计算机50被编程为操作光谱仪20以从血清中消耗蛋白质和磷脂。例如，计算机50可以操作泵以将样品输送通过样品盒70的LC单元26中的阀90并进入样品盒70的LC单元26中的样品预处理室92中。样品预处理室92可以布置成从血清中消耗蛋白质和磷脂。例如，样品预处理室92可包括第一分离器结构112A，例如上文所述的分离器结构112。第一分离器结构112可包括用例如蛋白质或磷脂结合剂处理的三-三角形柱110，以从血清中除去蛋白质和磷脂。过程1400在框图1420中继续。
在框图1420中，计算机50被编程为将去除了蛋白质和磷脂的血清泵入并通过分离柱86。例如，计算机50可以使阀90复位以将去除了蛋白质和磷脂的血清引导至分离柱86中。分离柱86可以包括第二分离器结构112B，例如上文所述的分离器结构112。第二分离器结构112B可包括三-三角形柱110，其被处理以将维生素D和其他分析物与血清分离。这可包括反相固定相(非封端或封端)，其中反相固定相可以是基于聚合物的或基于二氧化硅的。可以使用任何反相固定相，例如五氟苯基(F5)、C-1、C-4、C-8和C-18。举例而言，反相C-18柱使用键合到载体材料上的十八烷基硅烷。该过程在框图1425中继续。
在框图1425中，分离成分析物的血清可以通过收集器88。当其通过收集器88时，光谱仪20可以收集来自血清的数据，例如拉曼数据。计算机50可以被编程为在特定时间激活激光器56。接收器58可以接收来自血清的反向散射光并将光谱数据提供给计算机50。过程1400在框图1430中继续。
在框图1430中，计算机50和/或服务器30可以如关于图15所描述的那样分析数据以确定目标分析物的存在。在这种情况下，目标分析物是维生素D。过程1400结束。
图15是用于分析拉曼数据以识别分离的样品的组分的示例性过程1500的图。过程1500在框图1505中开始。
在框图1505中，光谱仪20从样品收集数据。如上所述，光谱仪20的主体22中的激光器56经由端口25照射样品盒22中的样品。光谱仪20的主体22中的接收器58收集来自被照射的样品的反向散射光。当样品通过收集器88时，接收器58在不同时间将表示反向散射光的光谱组成的数据提供给计算机50。计算机50可以存储数据用于进一步处理和/或将数据经由网络40发送到服务器30以进行处理。数据存储有表示在数据收集过程期间何时接收到数据的时间戳。过程1500在框图1510中继续。
在框图1510中，计算机50或服务器30分析数据。计算机50或服务器30搜索离散拉曼条带中的光谱特征，其可指示目标的存在。离散拉曼条带将具有对应于何时通过收集器88的时间戳。过程1500在框图1515中继续。
在框图1515中，计算机50或服务器30确定是否发现目标特征，指示目标在不同拉曼条带中的可能存在。在目标特征在拉曼条带中被识别的情况下，过程1500在框图1520中继续。在目标可能不存在于样品中的情况下(例如，没有找到目标特征)，过程1500在框图1545中继续。
在框图1520中，计算机50或服务器30比较在框图1515中确定的数据样品以包括具有预先存储的光谱的目标特征。可以从光谱库31中获取预先存储的光谱。该过程在框图1525中继续。
在框图1525中，计算机50或服务器30将分类算法应用于数据。过程1500在框图1530中继续。
在框图1530中，计算机50或服务器30通过分层方法进行分型(typing)。分类在沿层次结构向下移动时分配。过程1500在框图1535中继续。
在框图1535中，计算机50或服务器30确定是否存在匹配。在存在匹配的情况下，该过程在框1545中继续。在不存在匹配的情况下，过程1500在框图1540中继续。
在框图1540中，计算机确定匹配得以确定的可能性和/或识别属于特定组的分析物的可能性。然后，过程1500在框1545中继续。
在框图1545中，计算机50或服务器30报告测量结果。计算机50或服务器30可以经由用户界面52向用户提供数据。另外地或替代地，计算机50或服务器30可以例如经由网络40向另外的计算机提供报告。

Claims (20)

1.一种用于液相色谱装置的样品盒，所述样品盒包括：
微流体芯片；和
在所述微流体芯片中形成的收集器，其包括收集器流道和用于从所述收集器流道中的样品获取光谱数据的第一窗口。
2.根据权利要求1所述的样品盒，所述样品盒还包括：
包围所述样品盒的壳体，所述壳体包括端口，所述端口与所述第一窗口对齐。
3.根据权利要求1所述的样品盒，其中所述微流体芯片还包括与所述收集器流道流体连通的分离柱。
4.根据权利要求3所述的样品盒，其中所述分离柱包括分离器结构和穿过所述分离器结构的分离器流道。
5.根据权利要求4所述的样品盒，其中所述分离器结构包括多个三-三角形柱，所述三-三角形柱布置成多个排以限定所述分离器流道。
6.根据权利要求5所述的样品盒，其中：
在所述分离器结构中的每一排三-三角形柱中，从一个三-三角形柱的中心到相邻的三-三角形柱的中心的间距是距离w；和
后一排的三-三角形柱与前一排的三-三角形柱横向偏离距离为w/2。
7.根据权利要求5所述的样品盒，其中所述多个三-三角形柱中的至少一些包括七侧面结构。
8.根据权利要求1所述的样品盒，其中所述微流体芯片还包括切换阀。
9.根据权利要求8所述的样品盒，其中所述切换阀在至少一个位置与所述分离柱流体连通。
10.根据权利要求1所述的样品盒，其中所述收集器包括反射器。
11.根据权利要求1所述的样品盒，其中所述收集器包括纳米图案化基底。
12.一种在微流体芯片中形成的分离柱，所述分离柱包括：
分离器结构，所述分离器结构包括布置成堆叠的排的多个三-三角形柱；和
分离器流道，所述分离器流道包括相邻的三-三角形柱之间的空间。
13.根据权利要求12所述的分离柱，其中：
在所述分离器结构中的每一排三-三角形柱中，从一个三-三角形柱的中心到相邻的三-三角形柱的间距是距离w；和
每一排的三-三角形柱与前一排的三-三角形柱横向偏离距离为w/2。
14.根据权利要求12所述的分离柱，其中所述多个三-三角形柱在基底上形成并在所述基底上方延伸。
15.根据权利要求14所述的分离柱，其还包括顶板，所述顶板连接到所述分离器结构的顶侧并形成所述分离器流道的顶部。
16.根据权利要求12所述的分离柱，其中来自所述多个三-三角形柱的三-三角形柱包括七个侧面并且围绕中心线对称。
17.根据权利要求16所述的分离柱，其中所述七个侧面包括第一侧面、第二侧面、第三侧面、第四侧面、第五侧面、第六侧面和第七侧面，和：
所述第一侧面在第一端处连接到所述第二侧面并在第二端处连接到所述第七侧面，其中所述中心线从所述第一侧面的中间垂直延伸；
所述第二侧面和所述第七侧面在相反方向上远离所述第一侧面延伸，各自与所述第一侧面形成钝角θ1；
所述第二侧面在所述第一侧面和所述第三侧面之间延伸；
所述第三侧面在平行于所述第一侧面的方向上并朝向所述中心线延伸，与所述第二侧面形成锐角θ2；
所述第七侧面在所述第一侧面和所述第六侧面之间延伸并连接到所述第六侧面；
所述第六侧面在平行于所述第一侧面的方向上朝向所述中心线延伸；
所述第三侧面在所述第二侧面和所述第四侧面之间延伸；
所述第四侧面在远离所述第一侧面的方向上延伸并且在平行于所述第七侧面的方向上朝向所述中心线延伸，与所述第三侧面形成角度θ3；
所述第六侧面从所述第七侧面延伸到所述第五侧面；
所述第五侧面在远离所述第一侧面的方向上延伸并且在与所述第二侧面平行的方向上朝向所述中心线延伸；和
所述第五侧面和所述第四侧面在所述三-三角形柱的顶点处连接，形成角度θ4。
18.根据权利要求17所述的分离柱，其中所述三-三角形柱从所述第一侧面沿着所述中心线到所述顶点的宽度在5微米至100毫米的范围内。
19.根据权利要求17所述的分离柱，其中：
角度θ1在95°至155°的范围内；
角度θ2是180°减去角度θ1；和
角度θ3基本上等于角度θ1。
20.根据权利要求12所述的分离柱，其中两个相邻的三-三角形柱之间的所述分离器流道的宽度在1微米至100微米的范围内。
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