CN110551101A - 1、6-二取代-苯并五元杂环类衍生物及其用途 - Google Patents
1、6-二取代-苯并五元杂环类衍生物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110551101A CN110551101A CN201910801679.7A CN201910801679A CN110551101A CN 110551101 A CN110551101 A CN 110551101A CN 201910801679 A CN201910801679 A CN 201910801679A CN 110551101 A CN110551101 A CN 110551101A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- substituted
- derivative
- compound
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一类新的1、6‑二取代‑苯并五元杂环类化合物及其制备方法与应用。所述化合物的结构式如式I所示，其中，R1、R2、R3、X、Y、Z、n、如权利要求和说明书所述。本发明的化合物具有很好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物领域，可以用作治疗肿瘤的治疗剂，同时也可作为PI3K、PI4K、m‑TOR抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，涉及一种1、6-二取代-苯并五元杂环类衍生物及其用途，具体涉及一种1、6-二芳基取代-苯并咪唑类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
PI3K(phosphatidylinositol 3-kinases，磷脂酰肌醇3-激酶)为类脂激酶，通过催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)，继而激活下游的蛋白激酶B(Akt)，激活后的Akt将信号传递给数种下游底物，从而控制诸如转录、翻译、细胞周期、凋亡等生物学效应。PI3K根据结构和磷酸化底物的不同分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型。人们通常把I型PI3K称为PI3K。I型PI3K根据它们的催化亚单位等的不同又分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四种亚型。
PI3K位于几个重要信号转导通路的中心位置，在肿瘤中PI3K通路的许多成员发生突变，表明PI3K在肿瘤发生中起到很重要的作用，它已成为当前最具潜力的肿瘤治疗靶点之一。正是由于PI3K与癌症等疾病的密切关系，以PI3K为靶标的研究已经引起了国内外药学工作者的高度重视，已有近20种新型PI3K抑制剂因具有较好的抗肿瘤效果被批准进入临床试验，其中，研究进展最快的是Idelalisib(CAL-101)，2014年7月23日，美国FDA批准了Idelalisib三个适应症：与利妥昔单抗(Rituxan)联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病、治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞淋巴瘤。2017年9月15日，FDA基于一项II期临床试验加速批准了拜耳的PI3Kα和δ亚型抑制剂Aliqopa(copanlisib)上市，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤。2018年9月24日，美国食品和药物管理局(FDA)批准Duvelisib(商品名COPIKTRA，Verastem公司)上市，用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的成年患者。2019年5月24日,美国FDA批准了新药Alpelisib(Piqray)片剂与FDA批准的内分泌治疗药物氟维司群联合使用，治疗患有晚期或转移性乳腺癌的患者。但是，很多PI3K抑制剂由于毒副作用大、引起肿瘤耐药而不能成为药物，因此研发新型毒副作用小，效果好的抗肿瘤药物非常关键和必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗肿瘤化合物及其制备方法和用途。该抗肿瘤化合物是1、6-二取代-苯并五元杂环类衍生物。该类化合物有很好的抗肿瘤活性，可以作为新型抗肿瘤药物，用于预防或者治疗肿瘤及其肿瘤并发症。
本发明所提供的1、6-二取代-苯并五元杂环类衍生物及其盐，其结构通式如式(I)所示：
其中，
R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN；
R2为CN、CF3、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的甲酰胺基，所述取代基为：卤素、C1-C4烷基取代的苯基、C1-C6烷基；
R3为H、OH、NH2、COOH、取代或未取代的酰胺基、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基胺基，5-10元杂环基，所述取代基为：C1-C6烷基、C1-C6杂环基；所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
X为C、N；
Y为N、O、NH；
Z为CH2、CONH、NHCO、SO2NH、NHSO2、O；
n取值为0-6，优选为0、2、3、4；
为哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基，所述取代基为卤素、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN；
R2为CN、CF3、取代的磺酰胺基、取代的甲酰胺基，所述取代基为：卤素、C1-C4烷基取代的苯基、C1-C6烷基；
R3为H、OH、NH2、COOH、取代或未取代的酰胺基、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基胺基，5-10元杂环基，所述取代基为：C1-C6烷基、C1-C6杂环基；所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
X为C、N；
Y为N、O、NH；
Z为CH2、CONH、NHCO、SO2NH、NHSO2、O；
n取值为0-6；
为哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基，所述取代基为卤素、甲基、C1-C2烷氧基。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氟，氯，溴，CN；
R2为取代的磺酰胺基，所述取代基为：甲基、乙基、丁基、未取代或卤素、甲基取代的苯基；
R3为OH、NH2、COOH、取代或未取代的酰胺基、甲基胺基、乙基胺基、环戊基胺基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基，所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6杂环基；所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
X为C、N；
Y为N、O、NH；
Z为CH2、CONH、NHCO、SO2NH、NHSO2、O；
n取值为0-6；
为哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基，所述取代基为卤素、甲基、C1-C2烷氧基。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为H、甲氧基、乙氧基、氯、氟、溴；
R2为取代的磺酰胺基，所述取代基为：甲基、乙基、丁基、未取代或卤素、甲基取代的苯基；
R3为OH、吗啉基、取代的酰胺基，所述取代基为甲基、乙基、环戊基；
X为N；
Y为N；
Z为O、CH2；
n取值为2或3；
为吡唑基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基，所述取代基为卤素、甲基、C1-C2烷氧基。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为甲氧基、氯；
R2为2,4二氟取代苯磺酰胺基；
R3为OH、吗啉基、酰甲胺基、酰戊胺基；
X为N；
Y为N；
Z为CH2；
n取值为2或3；
为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基，所述取代基为氟、氯、甲氧基。
本发明提供了1、6-二取代-苯并五元杂环类类衍生物，同时提供了该衍生物的制备方法，该方法合成步骤简便且易于操作。该类化合物具有非常好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物领域，具有重要的实用价值和应用前景。
本发明提供的制备式I所述衍生物的方法，包括如下步骤：
1)使用4-溴-2-氟硝基苯等常规试剂，通过偶联，缩合，扣环等化学反应得到中间体II。
2)式II化合物与3-吡啶硼酸酯类化合物利用Suzuki偶联反应得到式I所示化合物；
式I中，R1、R2、R3、X、Y、Z、n、如权利要求和说明书所述。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均为市售。
实施例1 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(4-羟基苯基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物1)
步骤1)5-溴-2-硝基-N-(4-羟基苯基)-苯胺的合成
将0.219g(1mmol)4-溴-2-氟硝基苯溶于5ml DMF中，依次加入对氨基苯酚0.11g(1mmol)，DIEA 0.26g(2mmol)，室温搅拌24h后，将反应液倒入20ml水中，析出固体、抽滤，得深橙红色固体0.23g，收率74.7％。
结构确证数据如下：
MS:m/z 309.0[M+H]+
步骤2)4-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯酚的合成
将0.1g(0.32mmol)5-溴-2-硝基-N-(4-羟基苯基)-苯胺溶于5ml冰乙酸中，加入0.5ml原甲酸三甲酯，0.2g(3.5mmol)铁粉，100℃反应2.5h，反应完毕后，趁热抽滤，热乙醇洗滤饼。滤液浓缩，拌样，用石油醚和乙酸乙酯系统进行柱层析分离得灰白色固体57mg，收率61.3％。
结构确证数据如下：
MS:m/z 289.0[M+H]+.
步骤3)
6-(6-甲氧基-5-(甲磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成(化合物1)
依次将87mg的4-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯酚，141mg的2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，15mg双三苯基膦二氯化钯，0.2g碳酸铯加入到5ml N,N-二甲基甲酰胺中，N2保护，95℃搅拌反应15h。减压蒸出大部分N,N-二甲基甲酰胺，拌样，用二氯甲烷和甲醇系统进行柱层析分离，得淡棕色固体47mg，收率30.7％。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.37(t,J＝5.3Hz,1H),8.19(dd,J＝15.1,8.3Hz,1H),7.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),7.78(t,J＝9.0Hz,1H),7.44(m,2H),7.20-7.09(m,2H),6.97(d,J＝7.8Hz,2H),3.83(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.17,157.25,157.16,147.46,146.76,144.38,142.73,134.63,134.36,134.12,133.54,128.95,125.54,125.33,124.64,123.44,118.03,116.68,116.39,115.47,113.12,106.11,54.00.
MS:m/z 509.1[M+H]+.
实施例2 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物2)
制备方法同化合物1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.43(t,J＝5.3Hz,1H),8.17(dd,J＝15.1,8.3Hz,1H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),7.75(t,J＝9.0Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.20-7.09(m,2H),6.97(d,J＝7.8Hz,2H),3.83(s,3H),3.78(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.17,158.42,157.16,147.46,146.76,144.38,142.73,135.18,134.36,134.12,133.54,128.95,125.33,124.64,124.47,123.44,118.03,116.68,116.39,114.57,113.12,106.11,56.08,54.00.
MS:m/z 523.1[M+H]+.
实施例3 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物3)
制备方法同化合物1。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.37(t,J＝5.3Hz,1H),8.19(dd,J＝15.1,8.3Hz,1H),7.92(d,J＝9.3Hz,1H),7.80-7.75(m,2H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),7.12-7.05(m,1H),6.93(d,J＝12.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.78(s,6H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.17,157.16,149.30,149.16,147.46,146.76,144.38,142.73,137.41,134.36,134.12,133.54,128.95,125.33,124.64,123.44,121.41,118.03,116.68,116.39,113.12,112.49,106.11,105.00,56.83,54.00.
MS:m/z 553.1[M+H]+.
实施例4 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(4-羟基乙氧基苯基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物4)
制备方法同化合物1。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.45(t,J＝5.3Hz,1H),8.19(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(d,J＝2.8Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,2H),7.17(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.02-6.98(m,1H),6.96-6.91(m,2H),5.95(s,1H),4.33(t,J＝6.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.69(t,J＝6.0Hz,2H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.17,158.59,157.16,147.46,146.76,144.38,142.73,135.38,134.36,134.12,133.54,128.95,125.33,125.11,124.64,123.44,118.03,116.68,116.39,115.18,113.12,106.11,69.84,60.89,54.00.
MS:m/z 553.1[M+H]+.
实施例5 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(4-羟基丙氧基苯基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物5)
制备方法同化合物1。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.45(t,J＝5.3Hz,1H),8.19(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(d,J＝2.8Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,2H),7.17(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.02-6.98(m,1H),6.96-6.91(m,2H),5.95(s,1H),4.29(t,J＝6.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.69(t,J＝6.0Hz,2H),2.03(q,J＝6.0Hz,2H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.17,158.59,157.16,147.46,146.76,144.38,142.73,135.38,134.36,134.12,133.54,128.95,125.33,125.11,124.64,123.44,118.03,116.68,116.39,115.18,113.12,106.11,68.19,61.39,54.00,31.54.
MS:m/z 567.1[M+H]+.
实施例6 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(4-(N,N二甲胺基)丙氧基苯基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物6)
制备方法同化合物1。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.59-7.55(m,2H),7.17-7.10(m,1H),6.99-6.92(m,1H),6.92-6.87(m,2H),4.02(t,J＝6.0Hz,2H),3.83(s,3H),2.33(t,J＝6.0Hz,2H),2.14(s,6H),1.81(q,J＝6.0Hz,2H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.17,158.59,157.16,147.46,146.76,144.38,142.73,135.38,134.36,134.12,133.54,128.95,125.33,125.11,124.64,123.44,118.03,116.68,116.39,115.18,113.12,106.11,67.16,56.99,54.00,45.57,27.23.
MS:m/z 594.2[M+H]+.
实施例7 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(4-吗啉基乙氧基苯基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物7)
制备方法同化合物1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),7.84(dd,J＝9.0,1.8Hz,2H),7.80-7.73(m,2H),7.63-7.59(m,2H),7.22-7.12(m,2H),6.92-6.87(m,2H),4.06(t,J＝6.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.57(t,J＝11.4Hz,4H),2.69(t,J＝6.0Hz,2H),2.50(t,J＝11.4Hz,4H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.17,158.59,157.16,147.46,146.76,144.38,142.73,135.38,134.36,134.12,133.54,128.95,125.33,125.11,124.64,123.44,118.03,116.68,116.39,115.18,113.12,106.11,67.38,67.08,55.07,54.00,53.07.
MS:m/z 622.2[M+H]+.
实施例8 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(4-吗啉基丙氧基苯基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物8)
制备方法同化合物1。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H,NH),8.52(s,1H,Ar-H),8.33(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),7.87–7.84(m,2H,Ar-H),7.76–7.72(m,1H,Ar-H),7.66(s,1H,Ar-H),7.65(s,1H,Ar-H),7.63(s,1H,Ar-H),7.58–7.54(m,1H,Ar-H),7.52(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H,Ar-H),7.18(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.16(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H,Ar-H),4.12(t,J＝6.3Hz,2H,CH2),3.64(s,3H,OCH3),3.61–3.59(m,4H,CH2),2.51–2.50(m,4H,CH2),2.45(s,2H,CH2),1.95(q,J＝6.7Hz,2H,CH2).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ172.47,165.43(dd,J＝254.0,11.6Hz),162.75,159.80(dd,J＝257.6,13.3Hz),158.58,157.57,144.84,143.72,142.67,134.58,132.36,130.84,129.02,126.11,126.06(2C),125.87–125.51(m),121.83,120.87,120.24,116.11(2C),112.20(d,J＝22.1Hz),108.87,106.22(t,J＝26.2Hz),66.59,66.43(2C),55.15,53.66(2C),26.07.
MS:m/z 636.2[M+H]+.
实施例9(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(3-甲氧基-4-羟基乙氧基苯基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物9)
制备方法同化合物1。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H,NH),8.53(d,J＝13.5Hz,1H,Ar-H),8.26(d,J＝12.2Hz,1H,Ar-H),7.84(s,1H,Ar-H),7.83(s,1H,Ar-H),7.75–7.71(m,1H,Ar-H),7.67(d,J＝12.3Hz,1H,Ar-H),7.52(s,1H,Ar-H),7.48(s,1H,Ar-H),7.32(d,J＝11.3Hz,1H,Ar-H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.14–7.10(m,1H,Ar-H),4.95–4.91(m,1H,OH),4.09–4.06(m,2H,CH2),3.87(s,3H,OCH3),3.78–3.75(m,2H,CH2),3.66(s,3H,OCH3).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.21(dd,J＝252.2,11.1Hz),159.76(dd,J＝257.2,13.5Hz),157.47,150.22,148.25,144.83,143.66,134.69,132.21,132.14,130.75,129.25,126.17(dd,J＝23.6,7.1Hz),121.77,120.81,116.50,114.03,112.04(d,J＝22.3Hz),109.15,108.95,106.12(t,J＝26.1Hz),70.94,63.24,56.30,53.69.
MS:m/z 583.1[M+H]+.
实施例10 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(3-甲氧基-4-羟基丙氧基苯基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物10)
制备方法同化合物1。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H,NH),8.56(s,1H,Ar-H),8.39–8.32(m,1H,Ar-H),7.90(s,1H,Ar-H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-H),7.78–7.73(m,1H,Ar-H),7.71(s,1H,Ar-H),7.57(d,J＝9.4Hz,1H,Ar-H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.36–7.31(m,1H,Ar-H),7.28–7.23(m,1H,Ar-H),7.20(d,J＝10.8Hz,1H,Ar-H),7.17(d,J＝9.5Hz,1H,Ar-H),4.59(s,1H,OH),4.15–4.12(m,2H,CH2),3.87(s,3H,OCH3),3.65(s,3H,OCH3),3.60(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.49–3.43(m,2H,CH2).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.50(dd,J＝254.1,11.7Hz),160.81–158.67(m),157.50,150.21,148.28,144.84,143.59,142.81,134.68,134.56,132.29,132.21,130.79,129.06,125.66–125.15(m),121.85,120.83,119.95,116.59,113.82,112.24(d,J＝21.8Hz),109.13,109.01,106.19(t,J＝26.3Hz),66.09,57.85,56.37,53.80,32.53.
MS:m/z 597.2[M+H]+.
实施例11 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(3-甲氧基-4-吗啉基乙氧基苯基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物11)
制备方法同化合物1。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H,NH),8.55(s,1H,Ar-H),8.34(s,1H,Ar-H),7.89(s,1H,Ar-H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-H),7.74(q,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.70(s,1H,Ar-H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),7.33(s,1H,Ar-H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),4.19(t,J＝5.4Hz,2H,CH2),3.87(s,3H,OCH3),3.65(s,3H,OCH3),3.60(s,4H,CH2),2.77(t,J＝4.9Hz,2H,CH2),2.54(s,4H,CH2).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.45(dd,J＝253.8,11.6Hz),159.80(dd,J＝257.5,13.3Hz),157.52,150.29,148.01,144.88,143.73,142.72,134.68,134.62,132.31,132.20,130.82,129.41,125.61(d,J＝12.0Hz),121.80,120.85,120.13,116.51,114.29,112.22(d,J＝23.8Hz),109.23,109.05,106.23(t,J＝25.9Hz),66.91,66.56,57.40,56.43,54.07,53.77.
MS:m/z 652.2[M+H]+.
实施例12 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(4-甲氧甲酰甲氧基苯基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物12)
制备方法同化合物1。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H,NH),8.55(s,1H,Ar-H),8.35(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.77–7.72(m,1H,Ar-H),7.70–7.67(m,2H,Ar-H),7.66–7.64(m,1H,Ar-H),7.59–7.55(m,1H,Ar-H),7.53(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H,Ar-H),7.20(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.17(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H,Ar-H),4.94(s,2H,CH2),3.74(s,3H,OCH3),3.64(s,3H,OCH3).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.57,166.44–164.49(m),159.81(dd,J＝257.4,13.4Hz),157.61,157.53,144.83,143.73,142.99,134.89,134.59,132.36,132.26(d,J＝11.0Hz),130.86,129.74,125.98(2C),125.66–125.48(m),121.90,120.88,119.89,116.29(2C),112.25(d,J＝23.8Hz),108.93,106.24(t,J＝26.1Hz),65.29,53.76,52.35.
MS:m/z 581.1[M+H]+.
实施例13 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(2-羟基乙基-4-吡唑基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物13)
制备方法同化合物1。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H,NH),8.49(s,1H,Ar-H),8.44(s,1H,Ar-H),8.31(s,1H,Ar-H),8.03(s,1H,Ar-H),7.87(s,1H,Ar-H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.70(s,1H,Ar-H),7.56–7.51(m,1H,Ar-H),7.50–7.48(m,1H,Ar-H),7.17(t,J＝9.4Hz,1H,Ar-H),5.01(s,1H,OH),4.26(t,J＝5.6Hz,2H,CH2),3.85–3.82(m,2H,CH2),3.66(s,3H,OCH3).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ167.41,166.95,160.80–158.77(m),157.64,143.09,135.01,133.46,133.31,132.41,132.29(d,J＝10.0Hz),132.25,132.15,130.80,129.11,125.38(d,J＝28.0Hz),123.77,122.70,121.87,120.80,119.87,118.85,112.25(d,J＝23.3Hz),111.11,109.00,106.24(t,J＝22.2Hz),60.39,55.26,53.76.
MS:m/z 527.1[M+H]+.
实施例14 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(2-羟基丙基-4-吡唑基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物14)
制备方法同化合物1。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H,NH),8.53(s,1H,Ar-H),8.50(s,1H,Ar-H),8.41(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),8.05(s,1H,Ar-H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.77(d,J＝2.7Hz,1H,Ar-H),7.74(d,J＝9.8Hz,1H,Ar-H),7.61–7.56(m,1H,Ar-H),7.52(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H,Ar-H),7.20(td,J＝8.5,2.1Hz,1H,Ar-H),4.68(s,1H,OH),4.28(t,J＝7.1Hz,2H,CH2),3.64(s,3H,CH3),3.47(t,J＝5.9Hz,2H,CH2),2.03(q,J＝6.6Hz,2H,CH2).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.50(dd,J＝254.2,11.7Hz),162.75,159.83(dd,J＝257.7,13.1Hz),157.65,144.77,143.37,143.14,135.08,133.31,132.42,132.27(d,J＝10.4Hz),130.80,125.57(dd,J＝14.1,3.2Hz),124.91,121.88,120.78,119.85,118.88,112.24(d,J＝23.0Hz),109.00,106.24(t,J＝25.9Hz),58.16,53.76,49.73,33.46.
MS:m/z 541.2[M+H]+.
实施例15 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(2-二甲胺基乙基-4-吡唑基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物15)
制备方法同化合物1。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H,NH),8.53(s,2H,Ar-H),8.37(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.06(s,1H,Ar-H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.75–7.73(m,1H,Ar-H),7.72(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.57–7.54(m,1H,Ar-H),7.52(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H,Ar-H),7.20(dt,J＝8.4,4.3Hz,1H,Ar-H),4.38(d,J＝6.2Hz,2H,CH2),3.65(s,3H,OCH3),2.93(d,J＝7.1Hz,2H,CH2),1.91(s,6H,NCH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.33(dd,J＝253.9,11.7Hz),159.81(dd,J＝257.3,13.4Hz),157.55,142.05,133.89,133.47,132.67,132.25(d,J＝10.7Hz),130.73,125.83,125.37,125.25,121.93,121.85,121.16,120.77,118.98,118.52,116.35,113.84,112.22,111.98,108.85,106.11(t,J＝26.1Hz),58.35,53.69,50.03,45.08(2C).
MS:m/z 554.2[M+H]+.
实施例16 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(2-吗啉基乙基-4-吡唑基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物16)
制备方法同化合物1。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H,NH),8.53(s,1H,Ar-H),8.51(s,1H,Ar-H),8.39(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.04(s,1H,Ar-H),7.93(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.77–7.73(m,1H,Ar-H),7.72(s,1H,Ar-H),7.60–7.56(m,1H,Ar-H),7.54–7.50(m,1H,Ar-H),7.22–7.18(m,1H,Ar-H),4.35(t,J＝6.3Hz,2H),3.64(s,3H,OCH3),3.56(s,4H,CH2),2.88–2.78(m,2H,CH2),2.51(s,4H,CH2).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.49(dd,J＝253.8,11.7Hz),159.83(dd,J＝257.4,13.3Hz),157.65,144.74,143.39,143.07,135.03,134.56,133.41,132.45,132.27(d,J＝11.1Hz),130.81,125.57(d,J＝13.2Hz),125.24,121.90,120.82,119.90,118.90,112.25(d,J＝21.7Hz),108.95,106.23(t,J＝25.8Hz),66.52(2C),57.93,53.76,53.50(2C),40.89.
MS:m/z 596.2[M+H]+.
实施例17 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(2-甲氧甲酰甲基-4-吡唑基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物17)
制备方法同化合物1。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H,NH),8.55(s,1H,Ar-H),8.52(s,1H,Ar-H),8.28(s,1H,Ar-H),8.11(s,1H,Ar-H),7.85(s,1H,Ar-H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.75(q,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),7.67(s,1H,Ar-H),7.51(d,J＝9.1Hz,1H,Ar-H),7.49(d,J＝9.5Hz,1H,Ar-H),7.19–7.13(m,2H,Ar-H),5.22(s,2H,CH2),3.73(s,3H,OCH3),3.66(s,3H,OCH3).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.90,166.15–164.09(m),162.56,159.77(dd,J＝257.1,13.4Hz),157.56,144.60,143.30,141.26(d,J＝5.7Hz),134.44,134.22(2C),132.93,132.20(d,J＝10.7Hz),130.66,126.53,126.18,121.94,120.82,119.58,112.02(d,J＝21.1Hz),108.73,106.08(t,J＝25.9Hz),53.65,53.53,52.83.
MS:m/z 555.1[M+H]+.
实施例18 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-3-(2-甲氧甲酰乙基-4-吡唑基)-1H-苯并[b]咪唑的制备(化合物18)
制备方法同化合物1。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H,NH),8.52(s,1H,Ar-H),8.51(s,1H,Ar-H),8.41(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),8.05(s,1H,Ar-H),7.93(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),7.74(d,J＝5.2Hz,1H,Ar-H),7.61–7.56(m,1H,Ar-H),7.52(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H,Ar-H),7.20(td,J＝8.5,2.2Hz,1H,Ar-H),4.48(t,J＝6.7Hz,2H,CH2),3.64(s,3H,OCH3),3.63(s,3H,OCH3),3.01(t,J＝6.7Hz,2H,CH2).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ171.52,166.44–164.50(m),162.75,159.83(dd,J＝257.8,13.3Hz),157.68,144.69,143.37,143.07,135.07,134.49,133.66,132.45,132.31,132.24,130.77,125.18,121.89,120.81,118.96,112.23(d,J＝22.0Hz),108.95,106.23(t,J＝26.1Hz),53.75,52.09,48.04,34.32.
MS:m/z 569.1[M+H]+.
活性测试实施例1体外抗肿瘤实验
取对数生长期的HCT116细胞，吸除旧培养基，PBS洗一遍吸除干净，1mL胰酶消化1min左右(根据细胞瓶大小适当调整)，加入到提前准备好的3-5mL的新鲜培养基中，吹打均匀后，取少量于血球计数板上计数，以1×104个/mL密度接种于96孔板中，5％CO2，37℃孵育过夜(12h-16h)。吸去旧培养基，每孔加入含有各浓度药物的新鲜培养基100μL，使作用终浓度为100、50、25、10、5、2.5、1nM，每种样品设五个复孔，同时设阴性对照和阳性对照，5％CO2，37℃孵育48小时。每孔加入10μL MTT溶液(5mg/mL，即0.5％MTT)，继续培养4h。终止培养，2000rpm，4℃，离心5分钟，小心吸去孔内培养液。每孔加入100μL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。用酶标仪于495nm处测量OD值，按如下公式计算不同浓度下的细胞增殖抑制率(Inhibition Rate，IR％)：
IR％＝(对照OD－样品OD)/(对照OD-空白OD)×100％
通过计算获得化合物的IC50值，单位μM。
活性测试实施例2激酶抑制活性实验
1)按照布置每孔加入1μL10X化合物(待测化合物或各种激酶的阳性对照物)溶液，全抑制对照及零抑制对照孔加入1μL反应液。
2)按照布置每孔加入4μL2.5X激酶溶液。全抑制对照孔加入4μL反应液。
3)将检测板1000rpm离心以混匀。
4)将4XATP溶液与4X底物溶液等体积混合，得到2XATP-底物溶液。
5)按照布置每孔加入5μL上述2X ATP-底物溶液。
6)将检测板1000rpm离心以混匀。
7)将检测板置于30℃反应1小时。
8)每孔加入10μL Kinase glo plus或ADP-Glo反应试剂，27℃放置20分钟。
9)每孔加入20μL Kinase Detection试剂，27℃放置30分钟。
10)Envision读取荧光数值。
Prism5.0分析原始数据。
计算所测化合物的激酶抑制率。
激酶抑制系率＝(化合物孔荧光值-零对照孔荧光值)/(全抑制对照孔荧光值-零对照孔荧光值)×100％
将细胞活性较好的代表性化合物4和5，测试了4种PI3K亚型的IC50值，单位nM
| 化合物 | PI3Kα | PI3Kβ | PI3Kγ | PI3Kδ |
| 化合物4 | 0.50 | 1.9 | 1.8 | 0.74 |
| 化合物5 | 0.82 | 5.5 | 2.9 | 1.3 |
通过细胞和激酶测试实验结果表明，本发明的化合物具有很好的抗肿瘤活性，特别是化合物4和化合物5具有很好的开发价值。
Claims (10)
1.通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN；优选为H，Cl，甲氧基；
R2为CN、CF3、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的甲酰胺基，所述取代基为：卤素、C1-C4烷基取代的苯基、C1-C6烷基；
R3为H、OH、NH2、COOH、取代或未取代的酰胺基、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基胺基，5-10元杂环基，所述取代基为：C1-C6烷基、C1-C6杂环基；所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
X为C、N；
Y为N、O、NH；
Z为CH2、CONH、NHCO、SO2NH、NHSO2、O；
n取值为0-6，优选为0、2、3、4；
为哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基，所述取代基为卤素、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基。
2.权利要求1所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，R2为CN、CF3、取代的磺酰胺基、取代的甲酰胺基，所述取代基为：卤素、C1-C4烷基取代的苯基、C1-C4烷基。
3.权利要求1或2所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，R3为OH、NH2、COOH、取代或未取代的酰胺基、甲基胺基、乙基胺基、环戊基胺基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基，所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6杂环基；所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子。
4.权利要求1-3任何一项所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
R2为取代的磺酰胺基，所述取代基为：甲基、乙基、丁基、未取代或卤素、甲基取代的苯基。
5.如下的衍生物或其药学上可接受的盐：
6.如权利要求1-4任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的盐为所述的衍生物与无机酸或有机酸反应形成的盐，其中所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸或酒石酸。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
8.如权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于，
1)使用4-溴-2-氟硝基苯等常规试剂，通过偶联，缩合，扣环反应得到中间体II；
2)式II化合物与3-吡啶硼酸酯类化合物利用Suzuki偶联反应得到式I所示化合物；
R1、R2、R3、X、Y、Z、n、如权利要求1所述。
9.权利要求1-7任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备PI3K抑制剂中的应用。
10.权利要求1-7任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910801679.7A CN110551101B (zh) | 2019-08-28 | 2019-08-28 | 1、6-二取代-苯并五元杂环类衍生物及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910801679.7A CN110551101B (zh) | 2019-08-28 | 2019-08-28 | 1、6-二取代-苯并五元杂环类衍生物及其用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110551101A true CN110551101A (zh) | 2019-12-10 |
| CN110551101B CN110551101B (zh) | 2020-11-24 |
Family
ID=68736585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910801679.7A Active CN110551101B (zh) | 2019-08-28 | 2019-08-28 | 1、6-二取代-苯并五元杂环类衍生物及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110551101B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113135913A (zh) * | 2021-04-28 | 2021-07-20 | 沈阳药科大学 | 3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其制法与用途 |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995028400A1 (en) * | 1994-04-14 | 1995-10-26 | Glaxo Group Limited | Novel benzofused 5-membered heterocyclic rings for the treatment of migraine |
| WO2012032065A1 (en) * | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection |
| CN102675286A (zh) * | 2011-03-07 | 2012-09-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类吲唑类化合物及其制备方法、用途和药物组合物 |
| WO2012174312A2 (en) * | 2011-06-15 | 2012-12-20 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as antiviral agents |
| CN105237484A (zh) * | 2015-09-28 | 2016-01-13 | 西安交通大学 | 一种6-芳基取代的喹啉类化合物及其应用 |
| CN108164525A (zh) * | 2016-12-08 | 2018-06-15 | 沈阳药科大学 | 一种抗肿瘤化合物的制备方法和用途 |
| CN108727342A (zh) * | 2017-04-21 | 2018-11-02 | 沈阳药科大学 | 4-芳氨-6-(3-磺酰胺基吡啶)-喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN108929309A (zh) * | 2018-06-14 | 2018-12-04 | 沈阳药科大学 | 4-芳氨基-6-芳杂环基-喹(唑)啉类抗肿瘤化合物的制备方法和用途 |
| CN108976197A (zh) * | 2017-06-02 | 2018-12-11 | 沈阳药科大学 | 4-烷氨基-喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN109311843A (zh) * | 2016-06-16 | 2019-02-05 | 詹森药业有限公司 | 作为PI3Kβ抑制剂的氮杂苯并咪唑衍生物 |
| CN109988165A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-07-09 | 华东师范大学 | 作为PI3K/mTOR激酶调节剂芳杂环化合物及其制备方法和应用 |
-
2019
- 2019-08-28 CN CN201910801679.7A patent/CN110551101B/zh active Active
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995028400A1 (en) * | 1994-04-14 | 1995-10-26 | Glaxo Group Limited | Novel benzofused 5-membered heterocyclic rings for the treatment of migraine |
| WO2012032065A1 (en) * | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection |
| CN102675286A (zh) * | 2011-03-07 | 2012-09-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类吲唑类化合物及其制备方法、用途和药物组合物 |
| WO2012174312A2 (en) * | 2011-06-15 | 2012-12-20 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as antiviral agents |
| CN105237484A (zh) * | 2015-09-28 | 2016-01-13 | 西安交通大学 | 一种6-芳基取代的喹啉类化合物及其应用 |
| CN109311843A (zh) * | 2016-06-16 | 2019-02-05 | 詹森药业有限公司 | 作为PI3Kβ抑制剂的氮杂苯并咪唑衍生物 |
| CN108164525A (zh) * | 2016-12-08 | 2018-06-15 | 沈阳药科大学 | 一种抗肿瘤化合物的制备方法和用途 |
| CN108727342A (zh) * | 2017-04-21 | 2018-11-02 | 沈阳药科大学 | 4-芳氨-6-(3-磺酰胺基吡啶)-喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN108976197A (zh) * | 2017-06-02 | 2018-12-11 | 沈阳药科大学 | 4-烷氨基-喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN108929309A (zh) * | 2018-06-14 | 2018-12-04 | 沈阳药科大学 | 4-芳氨基-6-芳杂环基-喹(唑)啉类抗肿瘤化合物的制备方法和用途 |
| CN109988165A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-07-09 | 华东师范大学 | 作为PI3K/mTOR激酶调节剂芳杂环化合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SABINA PECCHI等: "Structure guided optimization of a fragment hit to imidazopyridine inhibitors of PI3K", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| XAVIER FRADERA等: "Design of selective PI3Kδ inhibitors using an iterative scaffold-hopping workflow", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113135913A (zh) * | 2021-04-28 | 2021-07-20 | 沈阳药科大学 | 3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其制法与用途 |
| CN113135913B (zh) * | 2021-04-28 | 2022-05-24 | 沈阳药科大学 | 3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其制法与用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110551101B (zh) | 2020-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102288281B1 (ko) | Fgfr4 억제제, 이의 제조 방법 및 약학적 응용 | |
| AU2016272057B2 (en) | Use of pteridinone derivative serving as EGFR inhibitor | |
| CN108341813B (zh) | 取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN108164525B (zh) | 一种抗肿瘤化合物的制备方法和用途 | |
| CN109988165B (zh) | 作为PI3K/mTOR激酶调节剂芳杂环化合物及其制备方法和应用 | |
| CN108929309B (zh) | 4-芳氨基-6-芳杂环基-喹(唑)啉类抗肿瘤化合物的制备方法和用途 | |
| JP6979595B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール化合物 | |
| CN108727342A (zh) | 4-芳氨-6-(3-磺酰胺基吡啶)-喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110551101B (zh) | 1、6-二取代-苯并五元杂环类衍生物及其用途 | |
| CN108101926B (zh) | 含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物、制备方法及其应用 | |
| CN113200969A (zh) | 一种PI3Kα选择性抑制剂及其制备方法和应用 | |
| Wei et al. | Design, synthesis and biological evaluation of 7-((7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-yl) oxy)-2, 3-dihydro-1H-inden-1-one derivatives as potent FAK inhibitors for the treatment of ovarian cancer | |
| CN117105936A (zh) | 一种作为FLT3抑制剂的咪唑并[1,2－a]吡啶化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2020244253A1 (zh) | 一类小分子化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤转移药物中的应用 | |
| CN115710281B (zh) | 一种异噁唑并[5,4-b]吡啶类FLT3抑制剂及其制备方法与用途 | |
| WO2020098466A1 (zh) | 嘧啶并噻唑类杂环化合物，组合物及其治疗淋巴细胞白血病的用途 | |
| AU2016369528A1 (en) | Process for the preparation of tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer | |
| CN113135913B (zh) | 3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其制法与用途 | |
| CN106588920B (zh) | 1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用 | |
| CN108164548B (zh) | 嘧啶并吗啉衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN105859684B (zh) | 一种稠环化合物、其制备方法和应用及其中间体化合物 | |
| CN111333655B (zh) | 一种三唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| JP2023543281A (ja) | アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、およびその製造方法と使用 | |
| CN108239067A (zh) | 喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN109879887B (zh) | 含吲哚结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |