CN108929309A - 4-芳氨基-6-芳杂环基-喹(唑)啉类抗肿瘤化合物的制备方法和用途 - Google Patents

4-芳氨基-6-芳杂环基-喹(唑)啉类抗肿瘤化合物的制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开4‑芳氨基‑6‑芳杂环基‑喹(唑)啉类抗肿瘤化合物的制备方法和用途。所述衍生物的结构式如式I所示，式I中，R1、R2、R3、R4、X、Y、n、如权利要求和说明书所述。本发明的化合物具有较好的抗肿瘤活性，可以作为激酶抑制剂，用于制备抗肿瘤药物。

Description

4-芳氨基-6-芳杂环基-喹(唑)啉类抗肿瘤化合物的制备方法 和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是制备抗肿瘤药物技术领域，具体涉及4-芳氨基-6-芳杂环基-喹(唑)啉类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
PI3K信号通路通过产生磷酸酯类传导来自RTKs和GPCRs的信号，调控一系列细胞生理过程，比如增殖、分化、衰老、存活和迁移等。PI3K位于信号通路的关键位置，在肿瘤中PI3K通路的许多成员发生突变，表明PI3K在肿瘤发生中起到很重要的作用，它已成为当前最具潜力的肿瘤治疗靶点之一。PI3K根据结构和磷酸化底物的不同分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型，通常把Ⅰ型PI3K称为PI3K。Ⅰ型PI3K由一个调节亚单位p85和一个催化亚单位p110(分为p110α、p110β、p110δ、p110γ)组成，Ⅰ型PI3K根据其催化亚单位的不同又分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四种亚型。研究表明，四种亚型的功能也有所不同，其中PI3Kα以和PI3Kδ与肿瘤的关系最为密切。其它3种亚型PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ分别在血栓形成、免疫功能和过敏及炎症反应中发挥作用。
目前，很多PI3K抑制剂由于毒副作用大、引起肿瘤耐药而不能成为药物，因此研发新型高效低毒的抗肿瘤药物非常关键和必要。
发明内容
本发明的目的是提供4-芳氨基-6-芳杂环基-喹(唑)啉类衍生物及其制备方法及用途。该类化合物有很好的抗肿瘤活性，可以作为新型抗肿瘤药物，用于预防或者治疗肿瘤及其肿瘤并发症。
本发明提供4-芳氨基-6-芳杂环基-喹(唑)啉类衍生物及其盐，其结构通式如式(I)所示：
其中，
R1为H、C1-C6烷氧基、卤素、氰基；
R2为H、CN、卤代C1-C6烷基、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的甲酰胺基，所述的取代基为C1-C6烷基、卤素取代的苯基；
R3为H、OH、COOH、COOR、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、5-10元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子，R为C1-C6烷基；
R4为H、C1-C6烷基；
X为C或N原子；
Y为O、CH2或NH；
n取值为0-6，优选为1、2、3、4；
为取代或未取代的吡啶基、吡唑基、呋喃基、苯基，所述取代基为：羟基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基；
为5-7元芳基或杂环基，所述的杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子，所述的芳基或杂环基可以被C1-C6烷氧基取代。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为H、C1-C2烷氧基、卤素、氰基；
R2为CN、CF3、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的甲酰胺基，所述取代基为C1-C4烷基、卤素取代的苯基；
R3为H、OH、COOH、COOR、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子，R为C1-C4烷基；
R4为H、C1-C4烷基；
X为C或N原子；
Y为O、CH2或NH；
n取值为0-6、优选为1、2、3、4；
为取代或未取代的吡啶基、吡唑基、呋喃基、苯基，所述取代基为：羟基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基；
为哌啶基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基，所述取代基为：羟基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为H、C1-C2烷氧基、氟、氯、溴、氰基；
R2为CN、CF3、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的甲酰胺基，所述取代基为氟取代的苯基、甲基；
R3为OH、COOH、COOR、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子，R为C1-C4烷基；
R4为H、C1-C4烷基；
X为C或N原子；
Y为O、CH2或NH；
n取值为0-6，优选为1、2、3、4；
为取代或未取代的吡啶基、吡唑基、呋喃基、苯基，所述取代基为：羟基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基；
为哌啶基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基，所述取代基为：羟基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为H，甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、氰基；
R2为CN、CF3、甲基或氟取代苯基取代的磺酰胺基；
R3为OH、COOH、COOCH3、甲氧基、二甲氨基、二乙氨基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、2-氧代吡啶基；
R4为H、甲基、乙基；
X为C或N原子；
Y为O、CH2或NH；
n取值为0-6，优选为1、2、3、4；
为吡啶基、吡唑基、呋喃基、苯基；
为哌啶基、吡唑基、咪唑基、甲氧基取代或未取代的苯基、甲氧基取代或未取代的吡啶基。
具体地，本发明优选如下的衍生物及其盐：
本发明提供的制备式I所述化合物的方法，包括如下步骤：
1)使式II化合物与不同的芳氨类发生缩合反应，得到式III所示化合物；
2)使式III所示化合物与式IV偶联，得到式I所示化合物
R1、R2、R3、R4、X、n、如权利要求书所述。
本发明还提供了一种药物组合物，包含所述的衍生物及其盐和药学上可接受的载体。
本发明提供了4-芳氨基-6-芳杂环基-喹(唑)啉类衍生物，同时提供了该衍生物的制备方法，该方法合成步骤简便且易于操作。该类化合物具有很好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物领域，具有重要的实用价值和应用前景。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均为市售。
实施例1N-(5-(4-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物1)
步骤1)(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-氨的合成
于50mL圆底烧瓶中，加入4-硝基吡唑1.13g(10mmol)，2-溴乙醇1.88g(15mmol)，无水碳酸钾2.76g(20mmol)，DMF 50ml，50℃搅拌8小时，冷却，抽滤，之后将DMF浓缩，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，回收乙酸乙酯，得到目标化合物1.35g，收率86.0％。无须纯化，直接在钯碳条件下催化加氢，还原得到油状产物(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-氨。
结构确证数据如下：
ESI-MS:m/z 128.1[M+H]+.
步骤2)4-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹唑啉的合成
于50mL圆底烧瓶中，加入(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-氨0.26g(2mmol)，4-氯-6-溴喹唑啉0.48g(2mmol)，异丙醇20ml，100℃搅拌4小时，冷却，析出白色固体，抽滤，干燥得4-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹唑啉0.55g，收率83％。
结构确证数据如下：
mp 184-186℃.ESI-MS:m/z 334.0[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.02(s,1H),9.23(s,1H),8.97(s,1H),8.39(s,1H),8.17(dd,J＝8.7,0.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),4.93(s,1H),4.21(t,J＝5.4Hz,2H),3.76(t,J＝5.4Hz,2H).
步骤3)N-(5-(4-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺的合成
于100mL圆底烧瓶中，加入4-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹唑啉0.33g(1mmol)，N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-4甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)-甲磺酰胺0.33g(1mmol)，双三苯基磷二氯化钯0.035g(0.5mmol)，10ml DMF，N2保护下，90℃搅拌4小时，之后将DMF浓缩，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，回收乙酸乙酯，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇系统柱层析，得到目标化合物0.34g，收率74.7％。
结构确证数据如下：
mp 237-239℃.HRMS:m/z 456.1441[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),9.49(s,1H),8.90(s,1H),8.80(s,1H),8.55(d,J＝2.3Hz,1H),8.35(s,1H),8.24(d,J＝8.6Hz,1H),8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),4.97(s,1H),4.21(t,J＝5.5Hz,2H),4.01(s,3H),3.77(t,J＝5.5Hz,2H),3.13(s,3H).
实施例2N-(5-(4-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-(2,4-二氟苯基)磺酰胺(化合物2)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 232-234℃.HRMS:m/z 554.1436[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.42(s,1H),10.18(d,J＝7.1Hz,1H),8.75(s,1H),8.64(d,J＝2.7Hz,1H),8.54(s,1H),8.33(d,J＝2.7Hz,1H),8.14-8.13(m,2H),7.84(d,J＝12.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.76(q,J＝6.0Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.23–7.19(m,1H),4.96(t,J＝5.4Hz,1H),4.20(t,J＝5.4Hz,2H),3.78(m,2H),3.64(s,1H).
实施例3N-(5-(4-((1-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物3)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 128-131℃.HRMS:m/z 470.1631[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.48(s,1H),8.74(s,1H),8.63(s,1H),8.53(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,1H),8.09(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(s,1H),4.63(t,J＝4.8Hz,1H),4.21(t,J＝7.0Hz,2H),4.01(s,3H),3.43(dd,J＝10.5,5.5Hz,2H),3.12(s,3H),1.98–1.92(m,2H).
实施例4N-(5-(4-((1-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-(2,4-二氟苯基)磺酰胺(化合物4)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 197-199℃.HRMS:m/z 568.1593[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.83(s,1H),8.62(s,1H),8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.34–8.29(m,1H),8.13–8.07(m,2H),7.87–7.81(m,2H),7.76(td,J＝8.5,6.3Hz,1H),7.61–7.53(m,1H),7.20(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.65(s,1H),4.20(t,J＝7.0Hz,2H),3.65(s,3H),3.42(t,J＝6.1Hz,2H),1.95(p,J＝6.6Hz,2H).
实施例5N-(5-(4-((2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物5)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 248-250℃.HRMS:m/z 483.1465[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.47(s,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(d,J＝2.5Hz,2H),8.48(d,J＝2.7Hz,1H),8.18(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),8.11(d,J＝2.3Hz,2H),8.09(d,J＝2.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.87(t,J＝5.5Hz,1H),4.30(t,J＝5.2Hz,2H),4.01(s,3H),3.77–3.72(m,2H),3.11(s,3H).
实施例6N-(5-(4-((2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)丁磺酰胺(化合物6)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 220-222℃.HRMS:m/z 525.1948[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),9.49(s,1H),8.79(s,1H),8.55(s,2H),8.48(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(dd,J＝8.7,1.5Hz,2H),8.12–8.08(m,3H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.87(t,J＝5.5Hz,1H),4.30(t,J＝5.1Hz,3H),4.00(s,3H),3.74(q,J＝5.2Hz,3H),3.19–3.11(m,3H),1.84–1.63(m,3H),1.40(q,J＝7.4Hz,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例7N-(5-(4-((2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-(2,4-二氟苯基)磺酰胺(化合物7)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 196-198℃.HRMS:m/z 581.1410[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),10.00(s,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.57–8.54(m,2H),8.48(d,J＝2.7Hz,1H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.77–7.72(m,1H),7.64–7.57(m,1H),7.21(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),4.87(t,J＝5.5Hz,1H),4.30(t,J＝5.2Hz,2H),3.74(q,J＝5.3Hz,2H),3.64(s,3H).
实施例8N-(5-(4-((3-羟基丙氧基)吡啶-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-(2,4-二氟苯基)磺酰胺(化合物8)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 115-117℃.HRMS:m/z 595.1575[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),10.00(s,1H),8.80(s,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.49(d,J＝2.5Hz,1H),8.20–8.17(m,2H),8.10(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.77–7.73(m,1H),7.61(dd,J＝19.5,2.2Hz,1H),7.22(d,J＝10.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.34(t,J＝6.5Hz,2H),3.64(s,3H),3.58(d,J＝5.3Hz,2H),1.92–1.87(m,2H).
实施例9N-(5-(4-((2-羟基乙氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物9)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 179-181℃.HRMS:m/z 482.1612[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.47(s,1H),8.81(s,1H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.16(dd,J＝8.6,1.6Hz,2H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.9Hz,2H),7.01(d,J＝8.9Hz,2H),4.03(s,2H),4.01(s,3H),3.82–3.64(m,2H),3.12(s,3H).
实施例10N-(5-(4-((2-羟基乙氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-(2,4-二氟苯基)磺酰胺(化合物10)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 193-195℃.HRMS:m/z 580.1471[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),10.44(s,1H),8.95(s,1H),8.81(s,1H),8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.36(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(dd,J＝14.9,8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,2H),7.62–7.57(m,1H),7.21(td,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,2H),4.04(t,J＝4.9Hz,2H),3.75(t,J＝4.9Hz,2H),3.64(s,3H).
实施例11N-(5-(3-甲氧基-4-((2-羟基乙氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-(2,4-二氟苯基)磺酰胺(化合物11)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 123-125℃.HRMS:m/z 610.1614[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.85(s,1H),8.81(s,1H),8.56(s,2H),8.18(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(dd,J＝14.8,8.4Hz,1H),7.64–7.58(m,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.21(td,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),4.89(t,J＝5.5Hz,1H),4.00(t,J＝5.1Hz,2H),3.82(s,3H),3.74(dd,J＝10.3,5.2Hz,2H),3.64(s,3H).
实施例12N-(5-(4-((1-甲氧酰甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-(2,4-二氟苯基)磺酰胺(化合物12)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 181-183℃.HRMS:m/z 582.1432[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO)δ1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),10.23(s,1H),8.74(s,1H),8.64(s,1H),8.54(d,J＝2.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.15(dd,J＝6.9,1.8Hz,2H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.75(dd,J＝14.8,8.4Hz,1H),7.64–7.57(m,1H),7.21(td,J＝8.5,2.1Hz,1H),5.16(s,2H),3.71(s,3H),3.64(s,3H).
实施例13N-(5-(4-((1-羧甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-(2,4-二氟苯基)磺酰胺(化合物13)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 195-197℃.HRMS:m/z 568.1426[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),11.65(s,1H),10.43(s,1H),9.14(s,1H),8.88(s,1H),8.67(d,J＝1.9Hz,1H),8.45(s,1H),8.30(d,J＝8.1Hz,1H),8.16(d,J＝2.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(q,J＝8.3Hz,1H),7.60(d,J＝10.7Hz,1H),7.23–7.19(m,1H),5.06(s,2H),3.65(s,3H).
实施例14N-(5-(4-((1-甲氧酰乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-(2,4-二氟苯基)磺酰胺(化合物14)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 184-186°℃.HRMS:m/z 596.1523[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.42(s,1H),10.17(s,1H),8.73(d,J＝1.3Hz,1H),8.63(s,1H),8.53(d,J＝2.3Hz,1H),8.32(s,1H),8.13(dd,J＝5.2,2.1Hz,2H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.75(dd,J＝14.9,8.5Hz,1H),7.64–7.57(m,1H),7.21(td,J＝8.5,2.2Hz,1H),4.41(t,J＝6.6Hz,2H),3.64(s,3H),3.62(s,3H),2.92(t,J＝6.6Hz,2H).
实施例15N-(5-(4-((1-羧乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-(2，4-二氟苯基)磺酰胺(化合物15)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 153-155℃.HRMS:m/z 582.1366[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.40(s,1H),10.43(s,1H),9.39(s,1H),8.97(s,1H),8.75(s,1H),8.44(s,1H),8.36(d,J＝8.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝14.3,7.6Hz,1H),7.61(t,J＝8.8Hz,1H),7.21(td,J＝8.2,1.1Hz,1H),4.40(t,J＝5.9Hz,2H),3.65(s,3H),2.85(t,J＝6.1Hz,2H).
活性测试实施例1体外抗肿瘤实验
取对数生长期的肿瘤细胞，吸除旧培养基，PBS洗一遍吸除干净，1mL胰酶消化1min左右(根据细胞瓶大小适当调整)，加入到提前准备好的3-5mL的新鲜培养基中，吹打均匀后，取少量于血球计数板上计数，以1×104个/mL密度接种于96孔板中，5％CO2，37℃孵育过夜(12h-16h)。吸去旧培养基，每孔加入含有各浓度药物的新鲜培养基100μL，使作用终浓度为100、50、25、10、5、2.5、1nM，每种样品设五个复孔，同时设阴性对照和阳性对照，5％CO2，37℃孵育48小时。每孔加入10μL SRB溶液(5mg/mL，即0.5％SRB)，继续培养4h。终止培养，2000rpm，4℃，离心5分钟，小心吸去孔内培养液。每孔加入100μL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。用酶标仪于495nm处测量OD值，按如下公式计算不同浓度下的细胞增殖抑制率(Inhibition Rate，IR％)：
IR％＝(对照OD－样品OD)/(对照OD-空白OD)×100％
通过计算获得化合物的IC50(单位μM)值
活性测试实施例2激酶抑制活性实验
1)按照布置每孔加入1μL10X化合物(待测化合物或各种激酶的阳性对照物)溶液，全抑制对照及零抑制对照孔加入1μL反应液。
2)按照布置每孔加入4μL2.5X激酶溶液。全抑制对照孔加入4μL反应液。
3)将检测板1000rpm离心以混匀。
4)将4XATP溶液与4X底物溶液等体积混合，得到2XATP-底物溶液。
5)按照布置每孔加入5μL上述2X ATP-底物溶液。
6)将检测板1000rpm离心以混匀。
7)将检测板置于30℃反应1小时。
8)每孔加入10μL Kinase glo plus或ADP-Glo反应试剂，27℃放置20分钟。
9)每孔加入20μL Kinase Detection试剂，27℃放置30分钟。
10)Envision读取荧光数值。
Prism5.0分析原始数据。
计算所测化合物的激酶抑制率。
激酶抑制系率＝(化合物孔荧光值-零对照孔荧光值)/(全抑制对照孔荧光值-零对照孔荧光值)×100％
将细胞活性表现较好的化合物2测试了PI3K 4种亚型的IC50值，单位nM
化合物 PI3Kα PI3Kβ PI3Kγ PI3Kδ
化合物2 0.198 2.987 0.583 0.483
通过细胞和激酶测试实验结果表明，本发明的化合物具有非常好的抗肿瘤活性，并且对细胞和激酶均达到了纳摩尔水平，甚至对激酶达到了皮摩尔级别，具有很好的开发前景。

Claims (10)

1.通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：：
其中，
R1为H、C1-C6烷氧基、卤素、氰基，优选为H、C1-C2烷氧基、卤素、氰基；
R2为H、CN、卤代C1-C6烷基、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的甲酰胺基，所述的取代基为C1-C6烷基、卤素取代的苯基；
R3为H、OH、COOH、COOR、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、5-10元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子，R为C1-C6烷基；
R4为H、C1-C6烷基，优选为H、C1-C4烷基；
X为C或N原子；
Y为O、CH2或NH；
n取值为0-6，优选为1、2、3、4；
为取代或未取代的吡啶基、吡唑基、呋喃基、苯基，所述取代基为：羟基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基；
为5-7元芳基或杂环基，所述的杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子，所述的芳基或杂环基可以被C1-C6烷氧基取代。
2.权利要求1所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R2为CN、CF3、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的甲酰胺基，所述取代基为C1-C4烷基、卤素取代的苯基，优选为氟取代的苯基或甲基。
3.权利要求1-2任何一项所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R3为OH、COOH、COOR、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子，R为C1-C4烷基；优选为OH、COOH、COOCH3、甲氧基、二甲氨基、二乙氨基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、2-氧代吡啶基。
4.权利要求1-3任何一项所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
为哌啶基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基，所述取代基为：羟基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基。
5.如下的衍生物或其药学上可接受的盐：
6.如权利要求1-5任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的盐为通式(I)的衍生物与无机酸或有机酸反应形成的盐，其中所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸或酒石酸。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
8.如权利要求1所述的衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，
1)使式II化合物与不同的芳氨类发生缩合反应，得到式III所示化合物；
2)使式III所示化合物与式IV偶联，得到式I所示化合物；
9.权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备PI3K抑制剂中的应用。
10.权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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