CN108976197A - 4-烷氨基-喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

4-烷氨基-喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN108976197A CN201710406996.XA CN201710406996A CN108976197A CN 108976197 A CN108976197 A CN 108976197A CN 201710406996 A CN201710406996 A CN 201710406996A CN 108976197 A CN108976197 A CN 108976197A
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宋宏锐
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Abstract

本发明公开了4‑烷氨基‑喹唑啉类衍生物及其制备方法与应用。所述衍生物的结构式如式I所示，式I中，R1、R2、R3、n如权利要求和说明书所述。本发明的化合物具有较好的抗肿瘤活性，可以用作治疗肿瘤的治疗剂。

Description

4-烷氨基-喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是制备抗肿瘤药物技术领域，具体涉及4-烷氨基--喹唑啉类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
PI3K(phosphatidylinositol 3-kinases，磷脂酰肌醇3-激酶)为类脂激酶，PI3K磷可以磷酸化磷脂酰肌醇PI(一种膜磷脂)的3位碳原子。PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌醇环上的第4和第5位点，因而通常在这两位点之一或两位点发生磷酸化修饰，尤其发生在质膜内侧。通常，PI-4,5-二磷酸(PIP2)在磷脂酶C的作用下，产生二酰甘油(DAG)和肌醇-1,4,5-三磷酸。PI3K转移一个磷酸基团至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。譬如，单磷酸化的PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移(celltrafficking)，而未磷酸化的则不能。PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖(生长)和增强对凋亡的抗性，而其前体分子PI-4-磷酸则不然。通过催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)，继而激活下游的蛋白激酶B(Akt)，激活后的Akt将信号传递给数种下游底物，从而控制诸如转录、翻译、细胞周期、凋亡等生物学效应。
PI3K根据结构和磷酸化底物的不同分为I、II、III三种类型。人们通常把I型PI3K称为PI3K。I型PI3K根据它们的催化亚单位等的不同又分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四种亚型。
近期的综合性肿瘤基因组分析结果表明，在肿瘤中PI3K通路中许多成员发生突变，表明该通路在肿瘤发生的重要性不言而喻，现已证实磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)是潜力巨大的药物治疗靶点，特别是PI3Kα现己成为抗肿瘤治疗的重要靶点之一。PI3K通路为肿瘤治疗提供了很大机遇，也面临着巨大挑战。目前，各大制药公司与生物技术公司正展开一场针对PI3K抑制剂的竞赛。很多PI3K抑制剂由于毒副作用大、引起肿瘤耐药而不能成为药物，因此研发新型毒副作用小，效果好的抗肿瘤药物非常关键和必要。
发明内容
本发明的目的是提供4-烷氨基-喹唑啉类衍生物及其制备方法及用途。该类化合物有较好的抗肿瘤活性，可以作为新型抗肿瘤药物，用于预防或者治疗肿瘤及其肿瘤并发症。
本发明提供4-烷氨基-喹唑啉类衍生物及其盐，其结构通式如式(I)所示：
其中，
R1为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；
R2为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代或未取代的6-10元芳基或5-10元杂环基，所述的杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子；所述取代基为：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；
R3为H、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基氨基，5-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；
n取值为1-3。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为H，C1-C4烷氧基，卤素；
R2为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或未取代的苯基；所述取代基为：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素；
R3为H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，5-6元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；
n取值为1-3。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为H，C1-C4烷氧基，氟，氯，溴；
R2为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或未取代的苯基；所述取代基为：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氟，氯，溴；
R3为H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，5-6元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；
n取值为1-3。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为H、甲氧基、乙氧基、氯、氟、溴；
R2为甲基、丁基、未取代或卤素取代的苯基；
R3为氢、吗啉基、哌嗪基、二甲基胺基、二乙基胺基；
n取值为2或3。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为甲氧基、氯；
R2为正丁基、氟取代苯基；
R3为吗啉基、二甲基胺基；
n取值为2或3。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
本发明提供了4-烷氨基-喹唑啉类衍生物，同时提供了该衍生物的制备方法，该方法合成步骤简便且易于操作。该类化合物具有较好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物领域，具有重要的实用价值和应用前景。
本发明提供的制备式I所述化合物的方法，包括如下步骤：
1)使式II化合物与不同的胺类发生缩合反应，得到式III所示化合物；
2)使式III所示化合物与式IV偶联，得到式I所示化合物；
R1、R2、R3、n如权利要求书所述。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均为市售。
实施例1N-(5-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物1)
步骤1)4-((2-(二甲基胺基)乙基)氨基)喹唑啉的合成
于50mL圆底烧瓶中，加入二甲基胺基乙二胺0.13g(1.5mmol)，4-氯-6-溴喹唑啉0.24g(1mmol)，异丙醇20ml，50℃搅拌1小时，回收异丙醇，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(V:V20:1))，得4-((2-(二甲基胺基)乙基)氨基)喹唑啉0.27g，收率92.0％。
结构确证数据如下：
mp 132-134℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.56(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.48(s,1H,Ar-H),8.34(t,J＝5.3Hz,1H,NH),7.88(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H,Ar-H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),3.63(dd,J＝12.3,6.6Hz,2H,CH2),2.52(t,J＝6.6Hz,2H,CH2),2.20(s,6H,CH3).ESI-MS:m/z 295.2[M+H]+.
步骤2)N-(5-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺的合成
于100mL圆底烧瓶中，加入4-((2-(二甲基胺基)乙基)氨基)0.29g(1mmol)，N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-4甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺0.43g(1mmol)，双三苯基磷二氯化钯0.035g(0.5mmol)，10ml DMF，N2保护下，90℃搅拌4小时，之后将DMF浓缩，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇系统柱层析，得到目标化合物0.30g，收率58.3％。
结构确证数据如下：
mp 256-258℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.26(s,1H,NH),8.92(s,1H,Ar-H),8.61(s,1H,Ar-H),8.51(s,1H,Ar-H),8.26(s,1H,NH),8.08(s,2H,Ar-H),7.79(s,1H,Ar-H),3.99(s,3H,OCH3),3.92(brs,2H,CH2),3.31(brs,2H,CH2),3.17(s,3H,CH3),2.76(s,6H,CH3).13C NMR(150MHz,DMSO)δ164.6,160.0,157.1,155.4,148.9,141.8,134.2,131.8,131.5,129.3,128.6,121.8,121.3,115.9,56.1,54.3,43.2,41.6,36.6.HRMS:m/z417.1716[M+H]+.
实施例2N-(5-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)正丁基磺酰胺(化合物2)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
67.4％yield.mp 108-110℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.57(d,J＝1.5Hz,1H,Ar-H),8.50(d,J＝2.3Hz,2H,Ar-H),8.48(s,1H,NH),8.07(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H,Ar-H),8.05(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),3.99(s,3H,OCH3),3.78-3.70(m,2H,CH2),3.18-3.10(m,2H,CH2),2.73(brs,2H,CH2),2.36(brs,6H,CH3),1.74(dt,J＝15.3,7.7Hz,2H,CH2),1.40(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H,CH2),0.89(t,J＝7.4Hz,3H,CH3).13C NMR(150MHz,DMSO)δ172.0,159.4,156.6,155.1,148.4,141.30,133.6,132.2,130.8,128.9,128.2,121.1,120.0,115.2,57.2,53.7,52.0,44.7,25.1,21.0,20.7,13.4.HRMS:m/z459.2147[M+H]+.
实施例3N-(5-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-(4-氟苯基)磺酰胺(化合物3)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
56.9％yield.mp 215-218℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.05(s,1H,NH),8.53(d,J＝1.6Hz,1H,Ar-H),8.48(s,1H,Ar-H),8.43(t,J＝5.2Hz,1H,NH),8.40(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),8.02(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H,Ar-H),7.83–7.78(m,2H,Ar-H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),3.71(dd,J＝12.2,6.4Hz,2H,CH2),3.64(s,3H,OCH3),2.66(t,J＝6.7Hz,2H,CH2),2.31(s,6H,CH3).13C NMR(150MHz,DMSO)δ164.1(d,J＝249.3Hz),159.4,156.9,155.1,148.4,141.4,137.2,133.6,132.2,130.6,129.58(d,J＝9.5Hz),128.7,128.2,121.4,120.0,115.9(d,J＝22.5Hz),115.2,57.4,53.2,45.0,38.2.HRMS:m/z 497.1738[M+H]+.
实施例4N-(5-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-(2,4-二氟苯基)甲磺酰胺(化合物4)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
64.3％yield.mp 197-199℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.57–8.43(m,3H,Ar-H andNH),8.35(d,J＝1.7Hz,1H,Ar-H),7.99(t,J＝16.3Hz,2H,Ar-H),7.77(dd,J＝15.1,8.4Hz,2H,Ar-H),7.51(dd,J＝13.8,5.2Hz,1H,Ar-H),7.18(dd,J＝11.7,4.9Hz,1H,Ar-H),3.76(d,J＝5.0Hz,2H,CH2),3.66(s,3H,CH3),2.81(t,J＝6.1Hz,2H,CH2),2.42(s,6H,CH3).13CNMR(150MHz,DMSO)δ164.5(dd,J＝11.4,251.1Hz),162.2,159.4,159.3(dd,J＝13.2,255.2Hz),157.6,155.0,148.3,140.4,133.8,132.5,131.6(d,J＝10.4Hz),130.6,128.7,128.2,126.4(dd,J＝3.6,14.9Hz),122.5,119.8,115.2,111.3(dd,J＝2.7,21.5Hz),105.5(t,J＝26.0Hz),57.1,53.1,44.5,37.8.HRMS:m/z 515.1632[M+H]+.
实施例5N-(5-(4-((3-(二甲基胺基)丙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)正丁基磺酰胺(化合物5)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
58.6％yield.mp 45-47℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.66(brs,1H,NH),8.59(s,1H,Ar-H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.49(s,1H,Ar-H),8.08(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H,Ar-H),8.06(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),3.99(s,3H,OCH3),3.63(dd,J＝11.8,6.2Hz,2H,CH2),3.19–3.11(m,2H,CH2),2.92–2.88(m,2H,CH2),2.58(s,6H,CH3),2.02–1.94(m,2H,CH2),1.74(dt,J＝15.3,7.7Hz,2H,CH2),1.46–1.34(m,2H CH2),0.89(t,J＝7.4Hz,3H,CH3).13CNMR(150MHz,DMSO)δ162.2,159.4,156.6,155.1,148.4,141.3,132.1,130.8,128.9,128.2,121.1,120.1,115.2,55.3,53.7,52.0,43.1,37.9,25.1,21.0,20.7,13.5.HRMS:m/z 473.2307[M+H]+.
实施例6N-(5-(4-((3-(二甲基胺基)丙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-(2,4-二氟苯基)磺酰胺(化合物6)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
56.9％yield.mp 48-50℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.61(s,1H,NH),8.54(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),8.48(d,J＝4.6Hz,1H,Ar-H),8.38(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),8.02(dd,J＝8.0,2.1Hz,2H,Ar-H),7.80–7.73(m,2H,Ar-H),7.55–7.49(m,1H,Ar-H),7.18(td,J＝8.5,2.4Hz,1H,Ar-H),3.66(s,3H,OCH3),3.63(dd,J＝12.0,6.6Hz,2H,CH2),2.92–2.85(m,2H,CH2),2.57(s,6H,CH3),2.02–1.95(m,2H,CH2).13C NMR(150MHz,DMSO)δ164.5(dd,J＝11.7,251.4Hz),159.4,159.3,(dd,J＝13.2,255.3Hz),157.6,155.0,148.3,140.7,133.8,132.8(d,J＝1.7Hz),131.6(d,J＝10.8Hz),130.6,128.7,128.2,126.2(dd,J＝1.7,14.0Hz),122.2,120.0,111.4(dd,J＝3.2,21.8Hz),105.5(t,J＝26.0Hz),55.3,53.1,43.1,38.0,24.7.HRMS:m/z 529.1734[M+H]+.
实施例7N-(5-(4-((2-(吗啉基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)正丁基磺酰胺(化合物7)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
58.1％yield.mp 113-116℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.46(s,1H),8.54(d,J＝1.2Hz,1H),8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(s,1H),8.44(t,J＝5.1Hz,1H),8.07(dd,J＝9.4,1.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),4.00(d,J＝6.5Hz,3H),3.72(dd,J＝12.4,6.4Hz,2H),3.66–3.52(m,4H),3.19–3.09(m,2H),2.64(t,J＝6.8Hz,2H),2.50(d,J＝9.7Hz,4H),1.75(dt,J＝15.3,7.7Hz,2H),1.46–1.35(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ159.4,156.6,155.2,148.4,141.3,133.6,132.2,130.7,128.9,128.2,121.1,119.9,115.1,66.0,56.8,53.7,53.3,52.0,39.7,25.1,20.7,13.4.HRMS:m/z 501.2233[M+H]+.
实施例8N-(5-(4-((2-(吗啉基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-(2,4-二氟苯基)磺酰胺(化合物8)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
59.4％yield.mp 234-236℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.40(s,1H,NH),8.55(d,J＝1.6Hz,1H,Ar-H),8.49(d,J＝2.4Hz,2H,Ar-H),8.44(t,J＝5.2Hz,1H,NH),8.21–8.02(m,2H,Ar-H),7.75(dd,J＝13.0,8.6Hz,2H,Ar-H),7.68–7.54(m,1H,Ar-H),7.21(td,J＝8.5,2.2Hz,1H,Ar-H),3.73(dd,J＝12.5,6.5Hz,2H,CH2),3.64(s,3H,OCH3),3.60(t,J＝4.4Hz,4H,CH2),2.64(t,J＝6.9Hz,2H,CH2),2.52–2.51(m,4H,CH2).13C NMR(150MHz,DMSO)δ164.9(dd,J＝11.6,252.3Hz),159.4,159.3(dd,J＝13.4,256.1Hz),157.8,155.2,148.4,142.5,134.7,133.3,131.7(d,J＝10.7Hz),130.5,128.8,128.2,125.2(dd,J＝3.5,14.6Hz),120.0,119.8,115.2,111.6(dd,J＝3.2,22.1Hz),105.6(t,J＝26.0Hz),66.0,56.9,53.3,48.5,37.7.HRMS:m/z 557.1753[M+H]+.
实施例9N-(5-(4-((3-(吗啉基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)正丁基磺酰胺(化合物9)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
67.5％yield.mp 140-142℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.47(s,1H,NH),8.56(s,1H,Ar-H),8.49(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),8.47(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H),8.07(d,J＝1.7Hz,1H,Ar-H),8.05(d,J＝1.9Hz,1H,Ar-H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),3.99(s,3H,OCH3),3.67–3.55(m,6H,CH2),3.16–3.09(m,2H,CH2),2.41(d,J＝7.3Hz,6H,CH2),1.85(dt,J＝14.3,7.1Hz,2H,CH2),1.79–1.69(m,2H,CH2),1.40(dq,J＝14.8,7.4Hz,2H,CH2),0.89(t,J＝7.4Hz,3H,CH3).13C NMR(150MHz,DMSO)δ159.3,156.6,155.2,148.4,141.3,133.6,132.2,130.7,128.9,128.2,121.2,120.0,115.2,66.0,55.9,53.7,53.2,52.0,25.3,25.1,21.0,20.7,13.4.HRMS:m/z 515.2407[M+H]+.
实施例10N-(5-(4-((3-(吗啉基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-(2,4-二氟苯基)磺酰胺(化合物10)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
61.9％yield.mp 178-180℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.55(s,1H,NH),8.56(d,J＝1.5Hz,1H,Ar-H),8.50–8.47(m,2H,Ar-H and NH),8.46(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),8.07(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),8.04(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H,Ar-H),7.80–7.71(m,2H,Ar-H),7.59–7.52(m,1H,Ar-H),7.19(td,J＝8.5,2.2Hz,1H,Ar-H),3.64(s,3H,OCH3),3.62–3.56(m,6H,CH2),2.43(m,6H,CH2),1.90–1.82(m,2H,CH2).13C NMR(150MHz,DMSO)δ164.8(dd,J＝11.3,252.0Hz),159.3,159.2(dd,J＝13.5,255.9Hz),157.7,155.2,148.4,141.9,134.1,133.3,131.7(d,J＝10.8Hz),130.5,128.8,128.2,125.5(dd,J＝1.4,13.7Hz),120.6,119.9,111.5(dd,J＝3.2,22.1Hz),105.6(t,J＝26.0Hz),66.0,55.8,53.2,53.1,38.8,25.2.HRMS:m/z571.1905[M+H]+.
实施例11N-(5-(4-((4-吡啶甲基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)正丁基磺酰胺(化合物11)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
66.7％yield.mp 57-59℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.47(s,1H,NH),9.09(t,J＝5.7Hz,1H),8.66(s,1H,Ar-H),8.51(d,J＝6.4Hz,3H,Ar-H),8.46(s,1H,NH),8.13(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),8.09(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.38(d,J＝5.2Hz,2H,Ar-H),4.85(d,J＝5.6Hz,2H,CH2),3.99(s,3H,CH3),3.14(t,J＝7.8Hz,2H,CH2),1.77-1.72(m,2H,CH2),1.43-1.37(m,2H,CH2),0.89(t,J＝7.4Hz,3H,CH3).13C NMR(150MHz,DMSO)δ159.4,156.7,155.0,149.5,148.4,148.3,141.4,133.9,132.3,131.0,128.8,128.3,122.1,121.1,120.0,115.0,53.7,52.0,42.6,25.1,20.7,13.4.HRMS:m/z 479.1847[M+H]+.
实施例12N-(5-(4-((4-吡啶甲基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-(2,4-二氟苯基)(化合物12)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
62.4％yield.mp 121-123℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.41(s,1H,NH),9.10(t,J＝5.8Hz,1H,NH),8.68(d,J＝1.7Hz,1H,Ar-H),8.54(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),8.52(d,J＝5.5Hz,2H,Ar-H),8.47(s,1H,Ar-H),8.14(dd,J＝10.6,2.1Hz,2H,Ar-H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),7.76(td,J＝8.5,6.6Hz,1H,Ar-H),7.64–7.56(m,1H,Ar-H),7.39(d,J＝5.8Hz,2H,Ar-H),7.21(td,J＝8.5,2.3Hz,1H,Ar-H),4.87(d,J＝5.6Hz,2H,CH2),3.64(s,3H,OCH3).13C NMR(150MHz,DMSO)δ164.96(dd,J＝11.7,253.9Hz),159.5,159.4(dd,J＝13.4,256.1Hz),157.9,155.0,149.5,148.4(d,J＝18.7Hz),142.8,135.1,133.1,131.7(d,J＝10.8Hz),130.8,128.7,128.3,125.1(dd,J＝3.5,14.5Hz),122.1,120.0,119.5,115.1,111.6(dd,J＝3.1,22.1Hz),105.7(t,J＝25.8Hz),53.27,42.65.HRMS:m/z 535.1348[M+H]+.
活性测试实施例1体外抗肿瘤实验
取对数生长期的肿瘤细胞，吸除旧培养基，PBS洗一遍吸除干净，1mL胰酶消化1min左右(根据细胞瓶大小适当调整)，加入到提前准备好的3-5mL的新鲜培养基中，吹打均匀后，取少量于血球计数板上计数，以1×104个/mL密度接种于96孔板中，5％CO2，37℃孵育过夜(12h-16h)。吸去旧培养基，每孔加入含有各浓度药物的新鲜培养基100μL，使作用终浓度为100、50、25、10、5、2.5、1nM，每种样品设五个复孔，同时设阴性对照和阳性对照，5％CO2，37℃孵育48小时。每孔加入10μL MTT溶液(5mg/mL，即0.5％MTT)，继续培养4h。终止培养，2000rpm，4℃，离心5分钟，小心吸去孔内培养液。每孔加入100μL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。用酶标仪于495nm处测量OD值，按如下公式计算不同浓度下的细胞增殖抑制率(Inhibition Rate，IR％)：
IR％＝(对照OD－样品OD)/(对照OD-空白OD)×100％
通过计算获得化合物的IC50(单位μM)值
肿瘤细胞 A549 MCF-7 HCT116 SK-HEP-1 MDA-MB-231
化合物1 13.5 12.6 2.32 0.41 4.12
化合物2 0.16 0.28 0.28 0.48 1.32
化合物3 3.20 9.50 1.22 1.21 2.42
化合物4 1.44 4.72 0.71 0.62 0.94
化合物5 0.49 0.86 0.88 1.26 3.52
化合物6 2.20 4.68 1.54 1.26 2.78
化合物7 0.59 0.44 0.42 0.61 1.56
化合物8 2.74 0.84 0.38 3.96 0.62
化合物9 1.74 1.14 2.58 0.98 3.14
化合物10 18.8 13.4 8.96 4.52 9.82
化合物11 5.72 8.98 4.32 6.66 9.42
化合物12 17.6 12.4 9.71 6.21 11.4
HS-173 0.54 1.09 0.76 0.68 0.26
活性测试实施例2激酶抑制活性实验
1)按照布置每孔加入1μL10X化合物(待测化合物或各种激酶的阳性对照物)溶液，全抑制对照及零抑制对照孔加入1μL反应液。
2)按照布置每孔加入4μL2.5X激酶溶液。全抑制对照孔加入4μL反应液。
3)将检测板1000rpm离心以混匀。
4)将4XATP溶液与4X底物溶液等体积混合，得到2XATP-底物溶液。
5)按照布置每孔加入5μL上述2X ATP-底物溶液。
6)将检测板1000rpm离心以混匀。
7)将检测板置于30℃反应1小时。
8)每孔加入10μL Kinase glo plus或ADP-Glo反应试剂，27℃放置20分钟。
9)每孔加入20μL Kinase Detection试剂，27℃放置30分钟。
10)Envision读取荧光数值。
Prism5.0分析原始数据。
计算所测化合物的激酶抑制率。
激酶抑制系率＝(化合物孔荧光值-零对照孔荧光值)/(全抑制对照孔荧光值-零对照孔荧光值)×100％
将细胞活性表现较好的化合物2测试了PI3K 4种亚型的IC50值，单位nM
化合物 PI3Kα PI3Kβ PI3Kγ PI3Kδ
化合物4 13.6 396.2 117.5 101.8
通过细胞和激酶测试实验结果表明，本发明的化合物对5株细胞株具有很好的抗肿瘤活性，并且对PI3Kα激酶的选择性以及活性也较好，具有很好的开发前景。

Claims (10)

1.通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；
R2为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代或未取代的6-10元芳基或5-10元杂环基，所述的杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子；所述取代基为：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；
R3为H、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基氨基，5-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；
n取值为1-3，优选为2或3。
2.权利要求1所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为H，C1-C4烷氧基，卤素；优选为H、甲氧基、乙氧基、氯、氟、溴。
3.权利要求1所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R2为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或未取代的苯基；所述取代基为：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，优选为甲基、乙基、丁基、未取代或卤素取代的苯基。
4.权利要求1所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R3为H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，5-6元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子，优选为吗啉基、哌嗪基、二甲基胺基、二乙基胺基。
5.如下的衍生物或其药学上可接受的盐：
6.如权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的盐为通式I的衍生物与无机酸或有机酸反应形成的盐，其中所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸或酒石酸。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-5任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
8.如权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于，
1)使式II化合物与不同的胺类发生缩合反应，得到式III所示化合物；
2)使式III所示化合物与式IV偶联，得到式I所示化合物；
9.权利要求1-5任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备PI3K抑制剂中的应用。
10.权利要求1-5任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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