CN110545911A - 用于由d2制备氘代乙醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在过渡金属催化剂的存在下，由乙酸、乙酸酯或酰胺通过与D2反应来制备氘代乙醇的方法。

Description

用于由D2制备氘代乙醇的方法
技术领域
本发明涉及用于由D2制备氘代乙醇的方法。
背景技术
氘(D或2H)是氢的稳定的非放射性同位素。富含氘的有机化合物诸如氘化乙醇是已知的。美国专利No.8,658,236描述了一种水和乙醇的酒精饮料，其中至少5摩尔％的乙醇是氘代乙醇。据信这种酒精饮料可以减少与饮用乙醇有关的负面影响。
生产含氘代乙醇的酒精饮料需要以有效、安全且有成本效益的方式制备氘代乙醇。已知的制备氘代醇(例如，氘代乙醇)的方法涉及非氘代醇与D2O之间的H/D交换反应。根据方法，所得的氘代醇可以包含在不同位置处的氘。这些方法的实例可以在ChemistryLetters 34,No.2(2005),p.192-193“Ruthenium catalyzed deuterium labelling ofα-carbon in primary alcohol and primary/secondary amine in D2O”；Adv.Synth.Catal.2008,350,p.2215–2218“A method for the regioselectivedeuteration of alcohols”；Org.Lett.2015,17,p.4794-4797“Ruthenium CatalyzedSelectiveα-andα,β-Deuteration of Alcohols Using D2O”和CatalysisCommunications 84(2016)p.67–70“Efficient deuterium labelling of alcohols indeuterated water catalyzed by ruthenium pincer complexes”中找到。
其他生产氘代醇的路线涉及需要昂贵和/或有害物质的若干个连续的反应。对于这些转化中的每一个，中间体的纯化和分离都是必需的。
鉴于上述情况，期望能够以有效、安全且有成本效益的方式合成氘代乙醇。进一步希望的是合成仅在期望的一个或多个位置处具有氘代的氘代乙醇。
发明内容
在一方面，本发明提供了用于由乙醇、D2和催化剂制备氘代乙醇的方法。
已经由发明人所发现的制备氘代乙醇的新方法实现的这些和其他方面，将在以下详细说明中变得显而易见。
具体实施方式
因此，在一方面，本发明提供了用于制备式(I)的氘代乙醇的新方法：
CR1R2R3CR4R5OH (I)
包括：在式(III)的催化剂的存在下，使化合物(II)与D2反应：
MLaXb (III)
其中：
R1-R5独立地为H或D，前提条件是R4和R5中D的丰度为至少70％；
化合物(II)选自：乙酸、乙酸酯和酰胺；
M是过渡金属；
L是配体；
X是抗衡离子；
a是选自1-5的整数；以及
b是选自0-5的整数。
R4和R5(CH2位置)中以及R1、R2和R3(CH3位置)中的D的丰度可以通过1H NMR测定。R4和R5中D的丰度为70％意味着存在的所有R4和R5中70％是D(区别于0.01％的天然丰度)。
本发明的方法使用D2作为氘源，其为无毒气体。该方法所需的催化剂(III)的量非常小，使得该方法具有成本效益。此外，催化剂(III)可以容易地与期望产物分离。
在另一方面，R4和R5中D的丰度为至少80％。R4和R5中D的丰度的其他实例包括至少90、91、92、93、94、95、96、97、98、99和99.5％。
在另一方面，D的引入优先发生在R4和R5中而不是R1-R3。在另一方面，R1-R3中D的丰度为至多50％。R1-R3中D的丰度的其他实例包括至多45、40、35、30、25、20、15、10、5和1％。
在另一方面，R4和R5中D的丰度为至少90％，并且R1-R3中D的丰度为至多5％。另外的实例包括(a)至少95％和至多1％，以及(b)至少99％和至多1％。
在本方法中，乙醇到氘代乙醇的转化率可以通过1H NMR来确定。转化率是形成的氘代乙醇除以起始乙醇(未富集的乙醇)的初始量的摩尔比。在一方面，转化百分比(摩尔比×100)为至少90％。转化百分比的其他实例包括至少95％，至少98％以及至少99％。
如上所述，化合物(II)选自乙酸、乙酸酯和酰胺。
在另一方面，化合物(II)是乙酸，其是具有式CH3COOH(或CH3CO2H)的化合物。
在另一方面，化合物(II)是式(IIA)的乙酸酯：
CH3COOR6 (IIA)
其中：
R6选自：C1或C3-10烷基基团，C1-10取代的烷基基团，C6-18芳香环基团，C6-18取代的芳香环基团以及二醇醚基团；
替代地，R6选自：-R7-OCOCH3和-CH-(R8OCOCH3)(R9OCOCH3)；
R7选自：C1-10亚烷基基团，取代的C1-10亚烷基基团，C6-18芳香环基团，C6-18取代的芳香环基团和二醇醚基团；以及
R8和R9独立地选自：C1-10亚烷基基团，取代的C1-10亚烷基基团，C6-18芳香环基团，C6-18取代的芳香环基团和二醇醚基团。
在另一方面，在由式CH3COOR6表示的乙酸酯中，R6具有这样的结构，该结构使得由R6OH表示的从R6制得的醇是伯醇或仲醇。换言之，R6通过具有至少一个H的碳原子(例如，-CH-、CH2-或-CH3部分)键合至CH3COO-。
由式CH3CO2R6表示的乙酸酯的实例包括乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、二(丙二醇)甲基醚乙酸酯和乙酸苯酯。
由式CH3CO2R7OCOCH3表示的乙酸酯的实例包括二乙酸乙二醇酯(R7为乙烯)和二乙酸丙二醇酯(R7为异丙烯)。
由式CH3CO2CH(R8OCOCH3)(R9OCOCH3)表示的乙酸酯的实例是三乙酸甘油酯(R8和R9＝CH2)。
在另一方面，化合物(II)是乙酸酯，其选自：乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、二(丙二醇)甲基醚乙酸酯、乙酸苯酯、二乙酸乙二醇酯、二乙酸丙二醇酯和三乙酸甘油酯。
在另一方面，化合物(II)是式(IIB)的酰胺：
CH3CO-NR10R11 (IIB)
其中：
R10和R11独立地选自：H、C1-10烷基基团、C1-10取代的烷基基团、C6-18芳香环基团和C6-18取代的芳香环基团；
替代地，R10和R11彼此连接以形成5-6元环，该环任选地包含选自氮、氧和硫的杂原子。
酰胺的实例包括CH3CONH-苯基(R10＝H，R11＝苯基)，CH3CONHCH2CH3(R10＝H，R11＝乙基)。作为环的NR10R11的实例包括吗啉和哌啶。
在另一方面，R6、R7或R8的二醇醚基团选自式(IIC)和(IID)的化合物：
-R12-O-R13 (IIC)
-R12-O-R14-O-R13 (IID)
其中：
R12和R13独立地选自：C1-10烷基基团；以及
R14是C1-10亚烷基基团。
在另一方面，R12和R13独立地选自：C1-6烷基基团，并且R14是C1-6亚烷基基团。
在另一方面，R12＝CH3，R13＝CH3，并且R14＝-CH2-。
式(III)的催化剂适用于将酯或酰胺还原成相应的醇或胺。
在另一方面，过渡金属“M”选自：Fe、Co、Ni、Mn、Pd、Pt、Rh、Ru、Os和Ir。
在另一方面，过渡金属选自：Pd、Pt、Rh、Ru和Ir。
在另一方面，过渡金属是Ru。
配体“L”是适用于还原酯或酰胺的任何配体。在另一方面，配体选自：单齿配体和多齿配体。单齿配体的实例包括膦(例如三苯基膦)、一氧化碳、烯烃、水、乙腈、二甲基亚砜。多齿配体的实例包括烯烃(例如环辛二烯)、氨基膦(例如2-(二苯基膦基)乙-1-胺和双(2-(二苯基膦基)乙基)胺)、联吡啶(例如4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶)。
当“a”为2至5时，每个配体可以相同或不同。
在另一方面，配体L是一氧化碳(CO)。
在另一方面，抗衡离子“X”选自：五甲基环戊二烯基、氯根、溴根、碘根、氢根、三氟甲磺酸根和BH4。
当“b”为2至5时，每个抗衡离子可以相同或不同。
在另一方面，抗衡离子X中的一个是氢根(氢化物)。
在另一方面，M、L和X如下：
M是Ru；
L选自膦、一氧化碳、烯烃、水、乙腈、二甲基亚砜、氨基膦和联吡啶；以及
X选自五甲基环戊二烯基、氯根、溴根、碘根、氢根、三氟甲磺酸根和BH4。
在另一方面，催化剂是通式(IV)的钌配合物：
其中：
每个R15独立地选自：氢原子、C1-10烷基基团、取代的C1-10烷基基团、C6-18芳香环基团和取代的C6-18芳香环基团；
每个Ar独立地选自C6-18芳香环基团和取代的C6-18芳香环基团；以及
每个n独立地选自整数1或2。
式(IV)的钌催化剂是已知的(参见US 8,003,838、US2013/0303774和US2016/0039853，其通过引用并入本文)。
在另一方面，配体L是单齿配体。
在另一方面，L选自：膦(例如，三苯基膦)、一氧化碳、烯烃、水、乙腈和二甲基亚砜。
在另一方面，L为一氧化碳。
在另一方面，X选自：五甲基环戊二烯基、氯根、溴根、碘根、氢根、三氟甲磺酸根和BH4。
在另一方面，X中的一个是氢根。
在另一方面，在式(IV)中，两个邻位的R15(氢原子除外)可以通过碳原子穿过或不穿过氮原子、氧原子或硫原子的共价键形成环状结构。
在另一方面，在式(IV)中，每个Ar是苯基。
在另一方面，n为1(每个P通过2个碳连接基结合到Ru配合物中的N)。
在另一方面，n为2(每个P通过3个碳连接基结合到Ru配合物中的N)。
在另一方面，n＝1且所有R12＝氢。
在另一方面，L是一氧化碳且X中的一个是氢根。
在另一方面，催化剂是式(V)的Ru配合物(其可作为Ru-商购获得)({双[2-(二苯基膦基)乙基]胺}羰基氢氯化钌(II))：
其中，Ph＝苯基。
在另一方面，催化剂是式(VI)的Ru配合物(其可作为Ru--BH商购获得)(氢化羰基(四氢化硼)[双(2-二苯基膦基乙基)氨基]钌(II))：
其中，Ph＝苯基。
在另一方面，催化剂是式(VII)的Ru配合物(如Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，7473-7476中描述的Ru-Firmenich)；
其中，Ph＝苯基。
在另一方面，催化剂是式(VIII)的Ru配合物(如JACS,2013,135,16022中描述的Cp3Ir(BiPy)(OTf)2)；
其中，Cp＝环戊二烯基，BiPy＝联吡啶，且OTf＝三氟甲磺酸根。
在另一方面，催化剂是式(VI)的化合物，并且反应在不存在碱的情况下进行。这使得在R4-R5中引入D的选择性高于在R1-R3中。
在另一方面，当催化剂是式(VI)的化合物时，则化合物(II)选自：乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯和三乙酸甘油酯。
在另一方面，反应在不存在碱的情况下进行。
在另一方面，反应在存在碱的情况下进行。
碱的实例包括
a.碱金属碳酸氢盐(例如LiHCO3、NaHCO3和KHCO3)；碱金属碳酸盐(例如Li2CO3、Na2CO3和K2CO3)；
b.碱金属氢氧化物(例如LiOH、NaOH和KOH)；
c.四烷基氢氧化铵(例如N(CH3)4OH、N(CH2CH3)4OH、N(CH2CH2CH3)4OH和N(CH2CH2CH2CH3)4OH)；
d.碱金属醇盐(例如LiOCH3、NaOCH3、KOCH3、LiOCH2CH3、NaOCH2CH3、KOCH2CH3、LiOCH(CH3)2、NaOCH(CH3)2、KOCH(CH3)2、LiOC(CH3)4、NaOC(CH3)4、KOC(CH3)4)；
e.有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)
f.碱金属双(三烷基甲硅烷基)酰胺(例如双(三烷基甲硅烷基)酰胺锂、双(三烷基甲硅烷基)酰胺钠和双(三烷基甲硅烷基)酰胺钾；以及
g.碱金属硼氢化物(例如LiBH4、NaBH4和KBH4)。
在另一方面，反应在存在碱金属醇盐的情况下进行。碱金属醇盐的实例包括LiOCH3、NaOCH3和KOCH3。
在另一方面，反应在存在碱金属硼氢化物的情况下进行。碱金属硼氢化物的实例包括LiBH4、NaBH4和KBH4。
在另一方面，碱的量相对于化合物(II)为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9至10mol％。
在另一方面，催化剂是化合物(V)(Ru-)，并且反应在存在碱的情况下进行。碱的实例包括NaBH4和KOCH3。在另一实例中，碱是NaBH4。Ru-和NaBH4的组合使得在R4-R5中引入D的选择性高于在R1-R3中。
在另一方面，催化剂是化合物(VI)(Ru--BH)，并且反应在存在碱的情况下进行。
在另一方面，催化剂是化合物(VI)(Ru--BH)，并且反应在不存在碱的情况下进行。这使得在R4-R5中引入D的选择性高于在R1-R3中。
在另一方面，催化剂是化合物(VII)(Ru-Firmenich)，并且反应在存在碱的情况下进行。碱的实例包括KOCH3和NaBH4。KOCH3的使用使得转化率较高但选择性低。NaBH4的使用使得转化率较低但选择性高。
在另一方面，催化剂是化合物(VIII)(Cp3Ir(BiPy)(OTf)2)，并且反应在存在碱的情况下进行。
在另一方面，催化剂是化合物(VIII)(Cp3Ir(BiPy)(OTf)2)，并且反应在不存在碱的情况下进行。
在另一方面，反应在纯净(neat，无溶剂)的条件下进行，不使用溶剂。
在另一方面，反应在存在有机溶剂的情况下进行。
有机溶剂的实例包括：
a.脂族烃溶剂(例如正己烷和正庚烷)；
b.芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)；
c.卤化溶剂(例如二氯甲烷和1,2-二氯乙烷)；
d.醚溶剂(例如二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、二甘醇二甲醚和苯甲醚)；
e.醇溶剂(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇和环己醇)；
f.酰胺溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮)；
g.腈溶剂(例如乙腈和丙腈)；以及
h.二甲基亚砜。
有机溶剂可以单独使用或以其两种或更多种的组合使用。
在另一方面，溶剂选自：四氢呋喃、甲醇和1,4-二噁烷。
有机溶剂也可以是氘代有机溶剂，即上面列出的有机溶剂，其中至少一个H被D取代。实例包括CD3OD(全氘代甲醇)和d8-四氢呋喃(d8-THF)(全氘代-THF)。
在另一方面，溶剂的量为每摩尔化合物(II)0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9至10L。
在另一方面，反应在0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19至20MPa的D2压力下进行。压力的实例包括1、2、3、4至5MPa的D2。
在另一方面，反应温度为最高200℃。反应温度的实例包括25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120至125℃。其他实例包括25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95至100℃。其他实例包括70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89至90℃(例如，70-90℃)。
在另一方面，反应在0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95至100小时的时间段内进行。反应进行时间的实例包括1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70至72小时。
在另一方面，可以通过用于有机合成的任何常规后处理操作将化合物(I)与反应产物分离。此外，根据需要，可以通过包括活性炭处理、分馏、重结晶和柱色谱法的标准方法将粗产物纯化至高纯度。可以方便地直接将反应完成的溶液进行蒸馏回收操作。
在于碱存在下进行反应的情况下，酸度较高的目标化合物容易与所使用的碱形成盐或配合物，并在蒸馏回收操作期间留在蒸馏残余物中。在这种情况下，可以通过预先用有机酸(例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸或对甲苯磺酸)或无机酸(例如HCl、HBr、HNO3、H2SO4)中和反应完成的溶液，并且然后将中和后的反应完成的溶液进行蒸馏回收操作(包括通过用有机溶剂(诸如二异丙基醚)洗涤蒸馏残余物进行回收)，从而获得高收率的目标化合物。
注意到，本发明涉及本文描述的特征的所有可能的组合。因此，应认识到本文描述了与根据本发明的组合物有关的特征的所有组合；与根据本发明的方法有关的特征的所有组合；以及与根据本发明的组合物有关的特征和与根据本发明的方法有关的特征的所有组合。
应当理解，对包括若干组分的产品/组合物的描述也公开了由这些组分组成的产品/组合物。由这些组分组成的产品/组合物可能是有利的，因为它提供了用于制备产品/组合物的更简单、更经济的方法。类似地，应当理解，对包括若干步骤的方法的描述也公开了由这些步骤组成的方法。由这些步骤组成的方法可能是有利的，因为它提供了更简单、更经济的方法。
定义
除非另有说明，否则出现于本申请的定义中所提供的实例是非包容性的。它们包括但不限于所列举的实例。
当提及参数的下限和上限的值时，也理解为公开了由下限值和上限值的组合所形成的范围。
“烷基”包括为直链、支链和环状(当烷基基团具有3个或更多个碳原子时)构型的特定数目的碳原子。烷基包括低级烷基基团(C1、C2、C3、C4、C5和C6或1-6个碳原子)。烷基还包括高级烷基基团(>C6或7个或更多个碳原子)。
当基团以“ene”结尾时，它指示该基团与另外两个基团相连。例如，亚甲基(methylene)是指-CH2-部分。
“烯基”包括为直链或支链构型的特定数目的烃原子，其可在沿着链的任何稳定点存在一个或多个不饱和碳碳键，诸如乙烯基和丙烯基；C2-6烯基包括C2、C3、C4、C5和C6烯基基团。
“炔基”包括为直链或支链构型的特定数目的烃原子，其可在沿着链的任何稳定点存在一个或多个碳碳三键，诸如乙炔基和丙炔基。C2-6炔基包括C2、C3、C4、C5和C6炔基基团。
“取代的烷基”是其中一个或多个氢原子已被另一化学基团(取代基)取代的烷基基团。取代基包括：卤素、OH、OR(其中，R为低级烷基基团)、CF3、OCF3、NH2、NHR(其中，R为低级烷基基团)、NRxRy(其中，Rx和Ry独立地为低级烷基基团)、CO2H、CO2R(其中，R为低级烷基基团)、C(O)NH2、C(O)NHR(其中，R为低级烷基基团)、C(O)NRxRy(其中，Rx和Ry独立地为低级烷基基团)、CN、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-12芳香环基团、取代的C6-12芳香环基团、5-12元芳香族杂环基团和取代的5-12元芳香族杂环基团。
芳香环基团的实例是以苯基、萘基和蒽基为代表的芳香烃基团。
芳香族杂环基团的实例是含有杂原子(例如，氮、氧或硫)的芳香烃基团，以吡咯基(包括氮保护形式)、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基(包括氮保护形式)、喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基为代表。
“取代的芳香环基团”或“取代的芳香族杂环基团”是指其中至少一个氢原子已被另一化学基团取代的芳香环基团/芳香族杂环基团。这种其他化学基团的实例包括：卤素、OH、OCH3、CF3、OCF3、NH2、NHR(其中，R为低级烷基基团)、NRxRy(其中，Rx和Ry独立地为低级烷基基团)、CO2H、CO2R(其中，R为低级烷基基团)、C(O)NH2、C(O)NHR(其中，R为低级烷基基团)、C(O)NRxRy(其中，Rx和Ry独立地为低级烷基基团)、CN、低级烷基、芳基和杂芳基。
“卤素”是指Cl、F、Br或I。
在以下对示例性实施方式的描述过程中，本发明的其他特征将变得显而易见，这些示例性实施方式是为了说明本发明而给出的，并且不旨在限制本发明。
实施例
测试的化合物(II)的结构如下：
所用催化剂的结构如下所示。
Ru- Ru--BHRu-Firmenich
实验组1
在手套箱中，在N2气氛下，将催化剂(和碱，当需要时)置于N2气氛下的5mL小瓶内。在使用时加入溶剂，之后加入底物(化合物(II))。将小瓶置于高压釜内，并用D2吹扫。通过磁力搅拌以500rpm搅拌的同时将D2的压力增加至50巴并且将温度增加至70℃。16h之后，将反应混合物冷却。在用N2吹扫后，打开高压釜，并通过1H NMR分析反应混合物以确定转化率和D引入。
反应条件如下：50巴D2，底物＝15-20wt％，底物/催化剂的比率＝1000，碱＝当存在时相对于底物5mol％，70℃，16h。
使用乙酸甲酯和各种催化剂进行实验。结果在表1中示出。
表1
对于实验4和实验5，添加了KOMe(甲醇钾)(50eq/Ru)。
乙酸酯与D2的反应产生氘代乙醇和另外的(副产物)醇。另外的醇的类型取决于乙酸酯的类型，例如当乙酸酯是乙酸甲酯时，另外的醇是甲醇。通过使所得混合物进行1H NMR分析来确定CH2位置和CH3位置中D的丰度。CH2位置中D的丰度由CH2位置中残留的H的量来确定。“CH2位置中残留的H”由所产生的乙醇中CH2信号的面积除以另外的醇的信号的面积的比率的归一化来确定。此数量的100的补数等于CH2位置中D的丰度。以类似的方式确定CH3位置中D的丰度。
在实验1中，Ru-MACHO-BH使乙酸甲酯完全转化为氘代乙醇，其中在CH2位置中氘引入超过99％，并且在CH3位置中无明显的氘引入。反应在没有任何溶剂的情况下进行。当反应在作为溶剂的THF或MeOH中进行时，得到相似的结果(实验2和实验3)。
Ru-MACHO(实验4)或Ru-Firmenich(实验5)需要被强碱(诸如KOMe)激活。在这种情况下，观察到乙酸甲酯的转化率良好，但也观察到在CH3处有明显的D引入。
重复实验1，只是压力为5巴D2而不是50巴D2。转化率为87％，且在CH2位置上D引入为99％。
实验组2
以与实验组1相同的方式使用各种底物进行实验，除了实验11使用Ru-MACHO之外均使用Ru-MACHO-BH。结果在表2中示出。
表2
当Ru-Macho-BH用作催化剂时，乙酸甲酯获得了CH2处D引入的最高选择性。还使用Ru-Macho-BH在没有任何溶剂的情况下测试了其他乙酸酯(实验6-10)。在所有情况下均获得了良好的转化率。然而，与乙酸甲酯(实验1)相比，使用其他乙酸酯在CH2位置处获得的D引入较低。这可能是由于形成的醇之间的H/D交换。在当乙酸酯为乙酸甲酯时生成了MeOH的情况下，可能不发生这种H/D交换。
此外，使用Ru-Macho作为催化剂由乙酸叔丁酯获得了氘代乙醇，尽管转化率较低(实验11)。
实验组3
使用乙酸甲酯用各种催化剂以与实验组1中相同的方式进行实验。结果在表3中示出。
反应条件如下：纯净，P(D2)＝50巴，T＝90℃，时间＝16h。
表3
在实验13中，用NaBH4原位活化的Ru-Macho也提供了获得良好D引入的活性催化剂。在CH2位置处对D引入的选择性高于使用KOMe作为碱时的选择性。用NaBH4原位活化的Firmenich催化剂在CH2位置处获得了出色的D引入，但在CH3位置处也存在一些D引入。转换率低于使用KOMe作为碱时的转换率。在实验15中，基于Ir而不是Ru的催化剂也成功生产了所期望的氘代乙醇。
根据以上教导，可以对本发明进行许多修改和变化。因此，应当理解，在所附权利要求的范围内，可以按照不同于本文具体描述的方式实施本发明。

Claims (22)

1.一种用于制备式(I)的氘代乙醇的方法
CR1R2R3CR4R5OH (I)
包括：在式(III)的催化剂的存在下，使化合物(II)与D2反应：
MLaXb (III)
其中：
R1-R5独立地为H或D，前提条件是R4和R5中D的丰度为至少70％；
化合物(II)选自：乙酸、乙酸酯和酰胺；
M是过渡金属；
L是配体；
X是抗衡离子；
a是选自1-5的整数；以及
b是选自0-5的整数。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1-R3中D的丰度为至多50％。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法具有的到化合物(I)的转化率为至少90％。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，化合物(II)是选自以下的乙酸酯：乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、二(丙二醇)甲基醚乙酸酯、乙酸苯酯、二乙酸乙二醇酯、二乙酸丙二醇酯和三乙酸甘油酯。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，化合物(II)是由式CH3COOR6表示的乙酸酯，其中，由R6OH表示的从R6制成的醇是伯醇或仲醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，化合物(II)是乙酸甲酯。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述催化剂是式(IV)的钌配合物：
其中：
每个R15独立地选自：氢原子、C1-10烷基基团、取代的C1-10烷基基团、C6-18芳香环基团和取代的C6-18芳香环基团；
每个Ar独立地选自C6-18芳香环基团和取代的C6-18芳香环基团；以及
每个n独立地选自整数1或2。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述催化剂选自式(V)和(VI)的催化剂：
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述催化剂为式(V)。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，化合物(II)选自：乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯和三乙酸甘油酯，并且所述催化剂为式IV。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，化合物(II)是乙酸甲酯。
12.根据权利要求9所述的方法，其中，所述反应在碱的存在下进行。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述碱是NaBH4。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，化合物(II)选自：乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯和三乙酸甘油酯，并且所述催化剂为式IV。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，化合物(II)是乙酸甲酯。
16.根据权利要求8所述的方法，其中，所述催化剂为式(VI)。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，化合物(II)选自：乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯和三乙酸甘油酯，并且所述催化剂为式IV。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，化合物(II)是乙酸甲酯。
19.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应在纯净条件下进行，不使用溶剂。
20.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应在选自THF、甲醇、d8-THF和d4-甲醇的溶剂的存在下进行。
21.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应在0.1至20MPa的D2压力和25至125℃的温度下进行。
22.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应在70至90℃的温度下进行。
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