CN110545835A - Caspase-1抑制及其用于预防和治疗神经病症的用途 - Google Patents

Caspase-1抑制及其用于预防和治疗神经病症的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110545835A
CN110545835A CN201780084390.7A CN201780084390A CN110545835A CN 110545835 A CN110545835 A CN 110545835A CN 201780084390 A CN201780084390 A CN 201780084390A CN 110545835 A CN110545835 A CN 110545835A
Authority
CN
China
Prior art keywords
caspase
inhibitor
subject
aliphatic
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780084390.7A
Other languages
English (en)
Inventor
A·勒布朗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Casper Eide
Original Assignee
A lebulang
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by A lebulang filed Critical A lebulang
Publication of CN110545835A publication Critical patent/CN110545835A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本文描述一种基于caspase‑1抑制在受试者中预防、延迟其发作或降低其严重性、预防或逆转其进展、或者治疗神经病症(例如神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病))的方法。本文还描述一种基于caspase‑1抑制在受试者中预防、延迟其发作或降低其严重性、预防或逆转其进展、或者治疗认知障碍的方法。还描述相应的用途和试剂盒。在实施方案中，caspase‑1抑制剂是VX‑765或其药学上可接受的盐。

Description

CASPASE-1抑制及其用于预防和治疗神经病症的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年12月23日提交的美国临时申请序列号62/438,529和2017年11月1日提交的美国临时申请序列号62/579,936的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明一般涉及预防和治疗神经病症，例如神经退行性疾病或认知障碍，更具体地涉及基于caspase-1抑制的这种预防和治疗。
背景技术
神经退行性疾病影响全世界数百万人，随着人口日益老龄化而变得越来越突出。阿尔茨海默氏病(AD)尤其在老年受试者中非常常见，其特征在于记忆丧失和其他认知功能的进行性下降。该疾病的神经病理学包括神经原纤维缠结、含β-淀粉样蛋白斑块、营养不良神经突以及突触和神经元丧失的累积。(Selkoe,D.et al.,1999,Alzheimer's Disease,2ndEd.,Terry R.et al.,eds.pg.293-310.Philadelphia:Lippincott,Williams andWilkins)。
根据世界卫生组织的数据，老年痴呆症是阿尔茨海默病的主要原因，全世界有4750万人受到影响，每年还有770万人被诊断出来。仅鉴定了有限数量的用于治疗AD症状的药理学试剂。其中最突出的是加兰他敏、卡巴拉汀和盐酸多奈哌齐，它们是脑中活性的胆碱酯酶抑制剂，以及美金刚，其靶向N-甲基-D-天冬氨酸葡糖酸盐受体。这些药物在减缓疾病进展方面具有适度的作用。此外，没有建立任何化合物有效阻断AD的发展或进展。
认知障碍仅在美国影响了超过1600万人。患有认知障碍的人将难以记住、学习新事物、集中注意力或做出日常决定。认知障碍不是由任何一种疾病引起的，不仅限于特定年龄组。严重程度从低水平开始，人们可能会开始注意到认知功能的变化，但仍然能够进行日常活动，达到严重程度，这可能导致失去理解某事物的意义或重要性以及谈话或写作能力的能力，从而导致无法独立生活。
因此需要用于治疗神经病症的新型组合物和方法，例如神经退行性疾病或认知障碍。
本说明书涉及许多文献，其内容通过引用整体并入本文。
发明概述
本发明一般涉及预防和治疗神经病症，例如神经退行性疾病或认知障碍，更具体地涉及基于caspase-1抑制的这种预防和治疗。
在一个方面，本发明涉及预防、延迟其发作或降低其严重性，预防或逆转受试者的神经病症(例如神经退行性疾病)的进展或治疗神经病症(例如，神经退行性疾病)的方法，所述方法包括向受试者施用caspase-1抑制剂。
本发明还涉及caspase-1抑制剂在受试者中预防、延迟其发作或降低其严重性，预防或逆转其进展或治疗神经病症(例如神经退行性疾病)的用途。
本发明还涉及caspase-1抑制剂在制备用于预防、延迟其发作或降低其严重性，预防或逆转受试者的神经病症(例如神经退行性疾病)的进展或治疗神经病症的药物中的用途。
本发明还涉及caspase-1抑制剂，其用于预防、延迟受试者的发作或降低其严重性，预防或逆转其进展或治疗受试者的神经病症(例如神经退行性疾病)。
本发明还涉及包含caspase-1抑制剂或包含caspase-1抑制剂和药学上可接受的载体的组合物的试剂盒，其用于预防、延迟受试者的发作或降低其严重性，预防或逆转受试者的神经病症的进展或治疗神经病症(例如神经退行性疾病)。
在另一方面，本发明还涉及预防、延迟其发作或降低其严重性，预防或逆转受试者的进展或治疗认知障碍的方法，所述方法包括向受试者施用caspase-1抑制剂。
本发明还涉及caspase-1抑制剂在预防、延迟其发作或降低其严重性，预防或逆转受试者的进展或治疗认知障碍中的用途。
本发明还涉及caspase-1抑制剂在制备用于预防、延迟其发作或降低其严重性，预防或逆转受试者的进展或治疗认知障碍的药物中的用途。
本发明还涉及用于预防、延迟受试者的发作或降低其严重性，预防或逆转受试者的进展或治疗认知障碍的caspase-1抑制剂。
本发明还涉及包含caspase-1抑制剂或包含caspase-1抑制剂和药学上可接受的载体的组合物的试剂盒，用于预防、延迟受试者的发作或降低其严重性，预防或逆转受试者的进展或治疗认知障碍。
在实施方案中，所述caspase-1抑制剂是具有式I的化合物或单一立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐：
其中R1是
R2和R3一起形成环，其中所述环是：
其中，在每个环中，任何氢原子任选和独立地被R7取代，并且与相同原子键合的任何一组两个氢原子任选和独立地被羰基取代；
当R2和R3形成的环是
时；
那么
R5是R8C(O)-，和
R8是苯基、噻吩或吡啶，其中每个环任选地被至多5个独立地选自R9的基团取代，并且其中所述苯基、噻吩或吡啶上的至少一个位置被R10取代；
当R2和R3形成的环是时；
那么
R5是R8C(O)-、HC(O)、R8SO2-、R8OC(O)、(R8)2NC(O)、(R8)(H)NC(O)、R8C(O)C(O)-、R8-、(R8)2NC(O)C(O)、(R8)(H)NC(O)C(O)或R8OC(O)C(O)-；和
R8是C1-12脂肪族、C3-10脂环族、C6-10芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、(C3-10脂环族)-(C1-12脂肪族)-、(C6-10芳基)-(C1-12脂肪族)-、(5-10元杂环基)-(C1-12脂肪族)-或(5-10元杂芳基)-(C1-12脂肪族)-；或者与相同原子结合的两个R8基团与该原子一起形成3-10元芳香环或非芳香环；其中任何环任选地稠合C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或5-10元杂环基；其中至多3个脂肪族碳原子可被选自O、N、NR11、S、SO和SO2的基团取代，其中R8被至多6个独立地选自R12的取代基取代；
R4是H、C1-12脂肪族、C3-10脂环族、C6-10芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、(C3-10环烷基)-(C1-12脂肪族)-、环烯基-(C1-12脂肪族)-、(C6-10芳基)-(C1-12脂肪族)-、(5-10元杂环基)-(C1-12脂肪族)-或(5-10元杂芳基)-(C1-12脂肪族)-，其中任何氢原子任选和独立地被R12取代，并且与相同原子键合的任何一组两个氢原子任选和独立地被羰基取代；
R6是C(R13)(R14)(R15)、C6-10芳基、5-10元杂芳基或C3-7环烷基；
R7是氢、-OR11、-NO2-CN-CF3、-OCF1、-R11、1,2-亚甲二氧基、1,2-亚乙二氧基、-N(R11)2、-SR11、-SOR11、-SO2R11-SO2N(R11)2、-SO3R11、-C(O)R11、-C(O)C(O)R11、-C(O)C(O)OR11、-C(O)C(O)N(R11)2、-C(O)CH2C(O)R11、-C(S)R11、-C(S)OR11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-C(O)N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-C(S)N(R11)2、-(CH2)0-2NHC(O)R11、-N(R11)N(R11)COR11、-N(R11)N(R11)C(O)OR11、-N(R11)N(R11)CON(R11)2、-N(R11)SO2R11、-N(R11)SO2N(R11)2、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(S)R11、-N(R11)C(O)N(R11)2、-N(R11)C(S)N(R11)2-N(COR11)COR11、-N(OR11)R11、-C(＝NH)N(R11)2、-C(O)N(OR11)R11、-C(＝NOR11)R11、-OP(O)(OR11)2、-P(O)(R11)2、-P(O)(OR11)2或-P(O)(H)(OR11)；
R9和R12分别独立地是氢、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R11、1,2-亚甲二氧基、1,2-亚乙二氧基、-N(R11)2、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2-SO3R11、-C(O)R11、-C(O)C(O)R11、-C(O)C(O)OR11、-C(O)C(O)N(R11)2、-C(O)CH2C(O)R11、-C(S)R11、-C(S)OR11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-C(O)N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-C(S)N(R11)2、-(CH2)0-2NHC(O)R11、-N(R11)N(R11)COR11、-N(R11)N(R11)C(O)OR11、-N(R11)N(R11)CON(R11)2、-N(R11)SO2R11、-N(R11)SO2N(R11)2、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(S)R11、-N(R11)C(O)N(R11)2、-N(R11)C(S)N(R11)2、-N(COR11)COR11、-N(OR11)R11、-C(＝NH)N(R11)2、-C(O)N(OR11)R11、-C(＝NOR11)R11、-OP(O)(OR11)2、-P(O)(R11)2、-P(O)(OR11)2或-P(O)(H)(OR11)；
R10是氢、-OR17、-NO2-CN-CF3-OCF3、-R17或-SR11，其中R10不超过5个直链原子；
R11是氢、C1-12脂肪族、C3-10脂环族、C6-10芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、(C3-10脂环族)-(C1-12脂肪族)-、(C6-10芳基)-(C1-12脂肪族)-、(5-10元杂环基)-(C1-12脂肪族)-或杂芳基-(C1-12脂肪族)-；其中任何氢原子任选和独立地被R18取代，并且与相同原子键合的任何一组两个氢原子任选和独立地被羰基取代；
R13是H或C1-6直链或支链烷基；
R14是H或C1-6直链或支链烷基；
R15是-CF3、-C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、杂环或C1-6直链或支链烷基，其中烷基的每个碳原子任选和独立地被R16取代；
或者R13和R15与它们所连接的碳原子一起形成3-10元脂环族；
R16是氢、-OR17、-NO2、-CN、-CF3-OCF3、-R17或-SR17；其中R17是C1-4-脂肪族-；
R17是C1-4-脂肪族-；和
R18是-OR17、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R17、1,2-亚甲二氧基、1,2-亚乙二氧基、-N(R17)2、-SR17、-SOR17、-SO7R17-SO2N(R17)2-SO3R17、-C(O)R17、-C(O)C(O)R17、-C(O)C(O)OR17、-C(O)C(O)N(R17)2、-C(O)CH2C(O)R17-C(S)R17、-C(S)OR17、-C(O)OR17、-OC(O)R17、-C(O)N(R17)2、-OC(O)N(R17)2、-C(S)N(R17)2、-(CH2)0-2NHC(O)R17、-N(R17)N(R17)COR17、-N(R17)N(R17)C(O)OR17、-N(R17)N(R17)CON(R17)2、-N(R17)SO2R17、-N(R17)SO2N(R17)2、-N(R17)C(O)OR17、-N(R17)C(O)R17、-N(R17)C(S)R17、-N(R17)C(O)N(R17)2、-N(R17)C(S)N(R17)2、-N(COR17)COR17、-N(OR17)R17、-C(＝NH)N(R17)2、-C(O)N(OR17)R17、-C(＝NOR17)R17、-OP(O)(OR17)2、-P(O)(R17)2、-P(O)(OR17)2或-P(O)(H)(OR17)；R17是氢、C1-12脂肪族、C3-10脂环族、C6-10芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、(C3-10脂环族)-(C1-12脂肪族)、(C6-10芳基)-(C1-12脂肪族)-、(5-10元杂环基)-(C1-12脂肪族)-或杂芳基-(C1-12脂肪族)-。
在实施方案中，caspase-1抑制剂是具有式II的化合物或单一立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐
在实施方案中，caspase-1抑制剂是VX-765或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，神经退行性疾病是阿尔茨海默病(AD)。
在实施方案中，所述方法、用途和试剂盒用于逆转或预防与神经病症(例如神经退行性疾病(例如AD))相关的认知缺陷，例如记忆缺陷。
在实施方案中，所述方法、用途和试剂盒用于预防、逆转和/或减少与神经病症(例如神经退行性疾病(例如AD))相关的Aβ(例如Aβ42)的产生、形成、聚集和/或沉积。在一个实施方案中，在不降低APP水平的情况下发生这种预防、逆转和/或减少Aβ(例如Aβ42)的产生、形成、聚集和/或沉积。
在实施方案中，所述方法、用途和试剂盒用于逆转或预防与神经病症(例如，神经退行性疾病(例如，AD))相关的认知缺陷(例如记忆缺陷)的进展，即逆转或阻止这种认知缺陷进展为更严重的认知缺陷。
在实施方案中，所述受试者处于所述神经病症的症状前(例如神经退行性疾病)。在实施方案中，所述受试者患有主观认知障碍。在实施方案中，所述受试者患有轻度认知障碍.在实施方案中，受试者具有：
(a)大脑中淀粉样蛋白和tau病理增加；
(b)萎缩的海马；
(c)指示进展到神经退行性疾病的淀粉样蛋白、Tau和/或炎症生物标志物谱；
(d)指示年龄依赖的认知障碍或阿尔茨海默病的神经心理学特征；
(e)指示年龄依赖性认知障碍或阿尔茨海默病的其他神经影像学或生物化学(血液、CSF)生物标志物；或
(f)(a)-(e)的任何组合。
在实施方案中，所述受试者患有与认知障碍相关的大脑中的神经炎症.
在实施方案中，所述受试者具有与家族性阿尔茨海默病相关的基因突变.
在实施方案中，认知障碍是轻度认知障碍。
在实施方案中，认知障碍是主观认知障碍。
在实施方案中，认知障碍是年龄依赖的认知障碍。
在实施方案中，认知障碍包括记忆缺陷、无法识别面部或地点、重复提问、学习困难、做出判断的麻烦、情绪或行为的改变、视力问题以及执行日常生活任务的困难中的一种或多种。
在实施方案中，所述受试者具有指示年龄依赖的认知障碍的神经心理学概况。
在实施方案中，所述受试者患有与认知障碍相关的大脑中的神经炎症.
在一个实施方案中，受试者是哺乳动物，在另一个实施方案中，是人。
在一个实施方案中，caspase-1抑制剂包含在包含caspase-1抑制剂和药学上可接受的载体的组合物中。
通过阅读以下仅通过示例的方式参考附图给出的本发明的特定实施方案的非限制性描述，本发明的其它目的、优点和特征将变得更加明显。
附图简述
图1：如所示(处理组)通过腹膜内(IP)注射用载体或50mg/KgVX-765处理的同窝野生型(WT)和J20小鼠的新物体识别试验。预曝光：使用2个熟悉的物体预先暴露于NOR盒子，熟悉：测试期间熟悉的物体与一个熟悉的物体和一个新物体的触摸次数，新的：新物体的触摸次数。使用的小鼠数量显示在条形图中。在冲洗之前处死每组一只小鼠以验证药物的效率。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001
图2：治疗组中小胶质细胞Iba1、星形胶质细胞GFAP、突触泡蛋白和抗Aβ40抗体(n＝8WT，n＝4J20+VX-765，n＝5J20+载体)的免疫组织化学。使用分离器/解剖器方法对Iba1进行定量，通过光密度测定法对GFAP进行定量，因为不能计数单个神经元，并且通过MSDELISA对II-1β和Aβ38、40、42进行计数。ANOVA和Dunnett的评估显示WT与Iba1的统计学差异。对于II-1β和Aβ(n＝1+方差)的MSD ELISA以pg/mL显示。突触素水平定量正在进行中。
图3：来自治疗的症状前J20小鼠的NOR和开放场(预防组)。NOR：双向ANOVA(Tukey多重比较，OF：单向ANOVA Dunnett的多重比较(使用J20+载体)。
图4：4月龄小鼠海马(预防组)用小胶质细胞lba-1、星形胶质细胞GFAP和突触突触素抗体的免疫染色。
图5：在洗脱之前针对治疗小鼠组中APP的C末端(C11)和Aβ(6E10)区域的Western印迹。
图6：琼脂糖染色的凝胶显示来自APP、Casp6、Casp1和Hprt1的RT-PCR的扩增子作为对照(治疗组)。
图7：VX-765预防人CNS神经元变性(参见实施方案8)。
图8：VX-765治疗恢复J20小鼠的认知功能，(a)实验范例。注射腹腔注射野生型(WT+载体；n＝13)和J20小鼠(J20+载体：n＝9)和注射VX-765的J20小鼠(J20+VX-765：n＝9)在5个不同的时间点进行行为评估：治疗前的基线(基线未治疗的J20组合在一起；n＝18)，3次IP注射/周的VX-765或载体(治疗1)，在2周后再进行6次注射(治疗2)，4周洗脱期后，以及在一周内另外3次注射后(治疗3)。处理3(b)NOR鉴别指数后，在8月龄时处死小鼠(治疗主效，F(2,20)＝85.8，p<0.0001；时间主效应，F(4,80)＝4.188，p＝0.0039；治疗×时间相互作用，F(8,80)＝3.599，p＝0013，双向重复-测量方差分析，与J20+载体比较，Dunnett的事后)，(c)开放野外任务期间的行进距离。通过重复测量数据分析双向ANOVA(治疗主效应，F(2,19)＝11.47，p＝0.0005；治疗×时间相互作用，F(8,76)＝5.69，p<0.0001，双向重复-测量方差分析，与J20+载体比较，Dunnett的事后)，(d-i)Barnes迷宫分析。学习习得(d，g)，探测主要潜伏期和错误(e，h)，目标洞偏好(f，i)；#在处理2(d-f)和Washout(g-i)之后，在探针期间，在目标孔的右侧标记为+1至+9，或者在标记的左侧标记为-1至-9的每个孔的戳数。分析探针测试(治疗2主要潜伏期，F(2,52)＝5.879，p＝0.0050；治疗2主要错误，F(2,52)＝9.998，p＝0.0002；冲洗主要潜伏期，F(2,22)＝4.076，p＝0.0312；冲刷初级误差，F(2,22)＝10.84，p＝0.0005，ANOVA，Tukey的事后)。*p<0.05,***p<0.001,****p<0.0001。
图9：VX-765剂量依赖性地恢复J20小鼠的认知功能，(a)在治疗1(F(3,24)＝20.42,p<0.0001,ANOVA,Dunnett的事后对比J200mg/kg)、治疗2(F(3,23)＝12.83,p<0.0001,ANOVA,Dunnett的事后对比J200mg/kg)、冲洗和治疗3(F(3,23)＝8.828,p＝0.0004,ANOVA,Dunnett的事后对比J200mg/kg)的VX-765剂量反应后的NOR辨别指数。请注意，50mg/kg剂量不是同时进行的，仅供比较之用。然而，鉴别指数在实验之间是稳定的(b-g)Barnes迷宫处理2(b-d)和Washout(e-g)学习获得(b，e)，探针测试(c，f)和目标孔偏好(d，g)。对于T2初级误差，F(2,14)＝5.69，p＝0.0155，ANOVA，Dunnett的事后与J20+Vehicle相比。*p<0.05，***p<0.001，****p<0.0001。
图10：VX-765逆转J20小鼠中的神经炎症，(a)在海马的皮质层分子区域和皮质的S1中的Iba-1阳性小胶质细胞免疫组织图(比例尺＝50μm)。(b)WT+载体(n＝6)、J20+载体(n＝5)和J20+VX-765(n＝4)在从锥体细胞层到角质层分子层(F(2,11)＝58,p<0.0001)和皮质(F(2,11)＝39.95,p<0.0001,ANOVA,Dunnett的事后对比J20+载体,***p<0.001)的海马中的lba-1+小胶质细胞的体视学定量(F(2,11)＝39.95，p<0.0001，ANOVA，Dunnett事后与J20+载体比较，***p<0.001)。(c)形态小胶质细胞亚型1(黑色(最下)条)、2(浅灰色条)、3(深灰色条)和4(黑色(最上)条)的平均百分比分布，(d)II1-βpg/mg水平通过ELISA测量在5个月龄的预处理J20和8个月龄的治疗WT和J20中。(e)星形胶质细胞GFAP+免疫组织学。
图11：VX-765阻止J20小鼠中Aβ的进展，(a)预处理的5个月大的J20(基线)和8个月大载体或经VX-765处理的具有抗F2576抗血清的WT或J20小鼠的海马和S1皮层的地层腔分子层的Aβ免疫组织图(比例尺＝50μm)。(b)比较J20+载体(n＝5)和J20+VX-765(n＝4)小鼠在海马体中从锥体细胞层到角质层分子层(p＝0.0029)和皮质(p＝0.0314,非配对t检验)的Aβ免疫染色密度的定量分析，(c)比较RIPA可溶性Aβ42相对于预处理的5个月大的J20、8个月大的载体或VX-765处理的J20小鼠海马中的总Aβ(Αβ38+Αβ40+Αβ42)水平的定量分析(F(2,9)＝6.614,p＝0.0171,ANOVA,Tukey的事后,*p<0.05)。没有从WT小鼠脑中获得ELISA信号，(d)通过ELISA在pg/mg脑组织中测量的RIPA可溶性总Aβ。(e，f)相对于总的Aβ(Αβ38+Αβ40+Αβ42)(e)的甲酸可溶性Aβ42和通过ELISA测量的pg/mg脑组织中的总Aβ(f)水平。学生t检验用于评估J20+载体和J20+VX-765之间的差异。(g，h，i)通过ELISA测量的pg/mg脑组织中的RIPA-可溶性和(j，k，l)甲酸可溶性Aβ38、Aβ40和Aβ42，(m)APPmRNA和蛋白质水平和海马和皮质中的(n)胰岛素降解酶(IDE)和脑啡肽酶mRNA水平(o)。
图12：VX-765逆转J20小鼠中突触素免疫组织染色的丧失。(a)来自预处理的5个月大的J20和8个月大的载体或VX-765处理的WT或J20小鼠海马和皮质的免疫组织显微照片，(b)比较WT+载体(n＝4)、J20+载体(n＝4)和海马(F(2,9)＝7.974,p＝0.0102,ANOVA,Tukey的事后,*p<0.05)和皮质中的J20+VX-765(n＝4)之间的突触素免疫染色密度的定量分析，(c)载体或VX-765处理的J20小鼠海马中突触蛋白mRNA水平显着改变。Kruskall-Wallis显示WT+载体、J20+载体和J20+VX之间的显着差异。
图13：VX-765保护CNS原代人神经元(HPN)免受APP-或血清剥夺介导的神经炎珠化，(a)用增加剂量的VX-765进行MTT测定。(b)荧光显微照片显示EGFP在正常神经元中的均匀分布和APP转染的神经元中的神经丝状珠粒，(c)用25或50μM VX-765或5μM Z-YVAD-fmkCasp1肽抑制剂在应激物前1小时和用应激物连续(预处理)或用应激后48小时处理(后珠处理)的APP-转染的或血清剥夺的神经元中的百分比珠。APPWT转染(治疗主效F(4,10)＝10.17，p＝0.0015；时间主效应F(2,20)＝93.32，p<0.0001；治疗×时间相互作用F(8,20)＝6.736，p＝0.0003，双向重复测量ANOVA，Dunnett的事后与APPWT+DMSO相比)和血清剥夺(治疗主效F(4,10)＝10.2，p＝0.0015；时间主效F(2,20)＝37.65，p<0.0001，双向重复测量方差分析，Dunnett事后与血清+DMSO比较)后预处理显示出主要作用。珠后处理显示APPWT转染(时间主效应F(4,40)＝102.7，p<0.0001，双向重复测量ANOVA，Dunnett事后与APPWT+DMSO相比)和血清剥夺(治疗主效F(4,23)＝14.12，p<0.0001；时间主效应F(4,23)＝24.35，p<0.0001，双向ANOVA，Dunnett事后与血清+DMSO相比)后的主要作用*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。(d-e)HPN分泌或细胞Aβ42/总Aβ38+40+42(d)(F(3,4)＝12.73，p＝0.0163，ANOVA，Dunnett事后与血清+DMSO相比，*p<0.05)，和(e)来自未处理(+S)的分泌的IL-1β、IFN-γ、TNF-α和II-6的水平，用25或50μM VX-765处理的血清剥夺(-S)或血清剥夺的人神经元。
图14：VX-765和VRT-043198的选择性和血脑渗透性。(a-b)VX-765(a)和VRT-043198(b)对人Casp1-10的IC50。(c-d)VX-765(c)和VRT-043198(d)对小鼠Casp1和Casp1的IC50。(e)血脑屏障通透性和VX-765和VRT-043198在3种野生型和4种J20小鼠大脑皮质和海马及血浆中的存在。计算脑水平与血浆水平的比率。
图15：载体处理的WT和J20小鼠和50mg/kgVX-765处理的J20小鼠的行为评估，(a)移动时间％(治疗主效，F(2,28)＝10.89，p＝0.0003；时间主效应，F(3,84)＝6.644，p＝0.0004，双向重复测量方差分析，Dunnett事后与J20+载体比较，**p<0.01，***p<0.001)和周边时间％(b)治疗前(基线)，治疗1、2，冲洗，和处理3，如图1a中所述。(c)在每个测试阶段对每只个体小鼠的熟悉的或新颖的物体的触摸显示在所有小鼠组中的一致行为。预曝光表示具有两个相同对象的小鼠表现、熟悉和新颖分别表示在测试期间熟悉对象和新对象的触摸次数，(d)通过在单独载体处理的WT和J20小鼠和VX-765处理的小鼠的开放野外任务中行进的距离证明的活动过度，(e)Y迷宫装置中的％交替显示仅在治疗1和清除后组之间的差异(双向重复测量ANOVA，Dunnett的事后与J20+载体相比，*p<0.05，**p<0.01)。
图16：载体，或25或10mg/kg VX-765处理的J20小鼠的行为评估。(a)移动时间％和(b)载体(0)、25或10mg/kg VX-765处理小鼠周围的时间％，(c)在载体-(0)、25或10mg/kgVX-765处理之后(基线)和治疗1、治疗2、冲洗和治疗3之后的每只个体小鼠的熟悉和新颖物体的触摸的NOR#。两只小鼠(J20+载体，J20+VX-76510mg/kg)在行为测试期间没有响应并从分析中移除，(d-e)在治疗1，治疗2(F(2,14)＝4.106,p＝0.0395，ANOVA，Dunnett事后与J20+载体相比),冲洗和治疗3中，在载体-(0)、25或10mg/kg VX-765处理的小鼠中，在开放野外任务(d)中行进的距离测量的活动过度。(e)开放野外任务中每只小鼠的多动症。两只小鼠(J20+载体，J20+10mg/kg VX-765)在处理2后没有响应并从分析中除去。
图17：在Casplnull背景上对J20小鼠的行为评估，(a)移动时间百分比，(b)外围移动时间百分比，(c)移动距离(F(3,17)＝10.86，p＝0.0003，ANOVA，Dunnett事后与J20相比，**p<0.01，***p<0.001)，(d)NOR歧视指数(F(3,17)＝10.02，p＝0.0005，ANOVA，Dunnett事后与J20相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001)，(e)具有(Casp1+)和不含(Casp1-)Casp1基因的WT/WT(J20-)或J20/WT(J20+)小鼠的Y迷宫中的％交替，(f)在8月龄载体处理的J20、J20/Casp1-/-和VX-765处理的(T3)小鼠海马中的Iba1免疫阳性染色。
图18：载体处理的WT和J20小鼠和VX-765处理的J20小鼠中细胞因子的ELISA测量，(a)T3后小鼠中的IL-1β的血浆水平。(b)载体处理的WT和J20以及VX-765处理的J20脑海马和皮质中的细胞因子水平，(c)载体处理的WT(n＝6)和J20(n＝5)以及VX-765处理的J20(n＝4)脑海马(F(2,12)＝5.234,p＝0.0232,ANOVA,Dunnett的事后对比WT+载体,*p<0.05)和皮质中的GFAP免疫染色密度，(d)Western载体和载体处理的WT和J20以及VX-765处理的J20脑海马和皮质中的GFAP的定量分析。
图19：在小鼠海马或皮质中用硫磺素S或抗Αβ1-40F25276抗血清染色的Aβ，(a)8月龄载体处理的WT和J20以及VX-765处理的J20脑海马和皮质中的抗Aβ免疫染色和硫磺素S染色的Aβ的比较(T3后)。(b)在8月龄载体处理的J20、J20/Casp1-/-和VX-765处理的(T3)小鼠海马中的抗AβF25276免疫阳性染色，(c)8月龄载体处理的J20、J20/Casp1-/-和VX-765-处理的(T3)小鼠海马中Aβ和Iba1免疫阳性沉积物的更高放大倍数。
图20：说明VX-765抑制的途径的示意图。APPSw和转基因被认为增加了Aβ水平，其通过激活小胶质细胞产生炎症(左图)。不受特定理论的束缚，本文描述的结果与APPSw/lnd转基因首先诱导炎症的模型一致，并且导致Aβ的增加(右图)。通过抑制Casp1，VX-765阻断炎症和随后的Aβ积累。
图21：用于评估J20小鼠的活动过度的开放场评估。用载体(WT和J20)或50mg/kgVX-765(J20)在2月龄处理小鼠1个月(每周3次注射×4周＝12次注射)。通过测量行进距离(a)、象限条目数(b)和移动时间百分比(c)来评估多动症，同时通过在外围花费的时间百分比(d)来评估焦虑。
图22：用于评估J20小鼠中的情景记忆的新物体识别行为测定。用载体(WT和J20)或50mg/kg VX-765(J20)在2月龄处理小鼠1个月(每周3次注射×4周＝12次注射)，(a)方式的示意图其中进行了研究。(a)进行研究的方式的示意图。(b)判别指数表示新物体的触摸次数减去熟悉物体的触摸次数除以两种物体的总触摸次数。与J20+载体相比，双向ANOVA(F(2,240)＝75.62,p<0.0001)具有Dunnett。在不同时间点测试的每组小鼠中，*p<0.05，****p<0.0001(c)在不同时间点测试的每组小鼠中，％小鼠在NOR中受损。
图23：Barnes迷宫评估J20小鼠的空间记忆。巴恩斯迷宫在(a-c)12周(6个月龄)和(d-f)20周(8个月龄)的冲洗时进行测试。(a，d)学习在几秒钟内找到逃生舱口4天。(b，e)到达逃生舱口的主要延迟和找到舱口的主要错误。在(b)单因子方差分析(F(2,29)＝5.948，p＝0.0068)，在(e)单因子方差分析(F(2,22)＝7.2545，p＝0.0038)，然后是Dunnett的事后，*p<0.05,**p<0.01(c,f)探头测试：当舱口孔堵塞时，Barnes迷宫的20个孔中的每个孔的探测次数。T表示在训练期间可以进入舱口的目标孔。
图24：用抗淀粉状蛋白β肽1-40抗血清(a)在8月龄(洗脱20周)时小鼠脑的免疫染色。将所有切片一起免疫染色并用Dako免疫染色剂自动免疫染色，用抗兔HRP和二氨基联苯胺显示免疫反应性，(b)当小鼠分别为4、5、6、7和8个月时，在VX-765清洗4、8、12、16和20周时淀粉样蛋白染色的免疫阳性密度的定量，(c)RIPA可溶性和甲酸可溶性海马和皮质组织蛋白质提取物的ELISA分析。
图25：在不同洗脱时间(a，b)小鼠脑海马中的Iba1免疫阳性染色。将所有切片一起免疫染色并用Dako免疫染色剂自动进行免疫染色，并立体计数lba1免疫阳性神经元的数量。统计完成如图10b所示。(c)如图10c所述的Iba1免疫阳性小胶质细胞亚型的分析。
图26：在不同洗脱时间(a，b)的小鼠脑中海马中的GFAP免疫阳性染色。将所有切片一起免疫染色并用Dako免疫染色剂自动染色。如上所述进行GFAP免疫阳性星形胶质细胞的定量。
图27：在不同洗脱时间小鼠脑海马中的突触素免疫阳性染色。将所有切片一起免疫染色并用Dako免疫染色剂自动染色。
图28a-c：用VX-765预防性处理J20小鼠(参见实施方案14)。数据显示每组内个体小鼠的NOR表现。
发明详述
本发明涉及基于caspase-1抑制来预防、延迟其发作或降低其严重性，预防或逆转神经病症(例如神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病(AD))的进展或治疗神经病症。本发明还涉及基于caspase-1抑制来预防、延迟其发作或降低其严重性，预防或逆转其进展或治疗认知障碍。在实施方案中，本文所述的方法、用途和试剂盒用于延迟发作、降低严重性或逆转认知障碍，例如记忆缺陷，其在一些情况下可能与神经病症(例如神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病(AD))相关。
Caspase-1(Casp1，也称为白细胞介素-1转换酶或ICE；EC3.4.22.36；综述参见Caspase-1：the inflammasome and beyond.Sollberger G.等人，Innate Immun.20(2)：115-25(2014))是参与蛋白水解活化IL-1β和IL-18(切割它们的前体以产生成熟肽)的蛋白酶，其是在免疫功能中具有重要作用的细胞因子。Caspase-1作为酶原存在，其被切割以产生2个亚基p20和p10，活性酶是2个异二聚体的异四聚体，每个含有p20和p10亚基。此外，存在各种胱天蛋白酶-1同种型(参见例如Uniprot-P29466)。
Caspase-1抑制剂
如本文所用，“caspase-1抑制剂”是指直接或间接抑制胱天蛋白酶-1表达和/或活性的任何化合物或组合物。不受此限制，使用多种方法和测定法测试调节胱天蛋白酶-1表达和/或活性的候选化合物。它包括分子，例如，不受如此限制的siRNA、反义分子、蛋白质、肽、小分子、抗体等。
如本文所用，胱天蛋白酶-1表达和/或活性的“抑制”或“降低”是指与参考胱天蛋白酶-1表达和/或活性相比，胱天蛋白酶-1表达水平或活性水平降低至少5％(例如，用caspase-1抑制剂处理前对受试者细胞或组织中caspase-1表达和/或活性的测量)。在实施方案中，caspase-1表达水平或活性水平的降低至少降低10％，在另一个实施方案中，降低至少15％，在另一个实施方案中，降低至少20％，在另一个实施方案中，降低至少30％，在另一个实施方案中，降低至少40％，在另一个实施方案中，降低至少50％，在另一个实施方案中，降低至少60％，在另一个实施方案中，降低至少70％，在另一个实施方案中，降低至少80％，在另一个实施方案中，降低至少90％，在另一个实施方案中，降低至少100％(完全抑制)。
优选地，胱天蛋白酶-1抑制剂是具有低水平细胞毒性的化合物。
在实施方案中，caspase-1抑制剂用于以前药的形式给药，其被转化为其活性代谢物。
已知各种caspase-1抑制剂(参见例如US9,352,010和US7,417,029)，并且可商购获得用于研究，但目前临床上没有使用。
例如，Caspase-1抑制剂包括Pralnacasan(VX-740)、IDN-6556和VX-765。
基于肽的Caspase-1抑制剂包括Ac-YVAD-cmk(Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-氯甲基酮)、Ac-WEHD-CHO(N-乙酰基-Terp-Glu-His-Asp-al)、和Z-VAD-FMK(Z-Val-Ala-Asp氟甲基酮)。
在实施方案中，所述caspase-1抑制剂是是具有式I的化合物或单一立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐：
其中R1是
R2和R3一起形成环，其中所述环是：
其中，在每个环中，任何氢原子任选和独立地被R7取代，并且与相同原子键合的任何一组两个氢原子任选和独立地被羰基取代；
当R2和R3形成的环是
时；
那么
R5是R8C(O)-，和
R8是苯基、噻吩或吡啶，其中每个环任选地被至多5个独立地选自R9的基团取代，并且其中所述苯基、噻吩或吡啶上的至少一个位置被R10取代；
当R2和R3形成的环是时；
那么
R5是R8C(O)-、HC(O)、R8SO2-、R8OC(O)、(R8)2NC(O)、(R8)(H)NC(O)、R8C(O)C(O)-、R8-、(R8)2NC(O)C(O)、(R8)(H)NC(O)C(O)或R8OC(O)C(O)-；和
R8是C1-12脂肪族、C3-10脂环族、C6-10芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、(C3-10脂环族)-(C1-12脂肪族)-、(C6-10芳基)-(C1-12脂肪族)-、(5-10元杂环基)-(C1-12脂肪族)-或(5-10元杂芳基)-(C1-12脂肪族)-；或者与相同原子结合的两个R8基团与该原子一起形成3-10元芳香环或非芳香环；其中任何环任选地稠合C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或5-10元杂环基；其中至多3个脂肪族碳原子可被选自O、N、NR11、S、SO和SO2的基团取代，其中R8被至多6个独立地选自R12的取代基取代；
R4是H、C1-12脂肪族、C3-10脂环族、C6-10芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、(C3-10环烷基)-(C1-12脂肪族)-、环烯基-(C1-12脂肪族)-、(C6-10芳基)-(C1-12脂肪族)-、(5-10元杂环基)-(C1-12脂肪族)-或(5-10元杂芳基)-(C1-12脂肪族)-，其中任何氢原子任选和独立地被R12取代，并且与相同原子键合的任何一组两个氢原子任选和独立地被羰基取代；
R6是C(R13)(R14)(R15)、C6-10芳基、5-10元杂芳基或C3-7环烷基；
R7是氢、-OR11、-NO2-CN-CF3、-OCF1、-R11、1,2-亚甲二氧基、1,2-亚乙二氧基、-N(R11)2、-SR11、-SOR11、-SO2R11-SO2N(R11)2、-SO3R11、-C(O)R11、-C(O)C(O)R11、-C(O)C(O)OR11、-C(O)C(O)N(R11)2、-C(O)CH2C(O)R11、-C(S)R11、-C(S)OR11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-C(O)N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-C(S)N(R11)2、-(CH2)0-2NHC(O)R11、-N(R11)N(R11)COR11、-N(R11)N(R11)C(O)OR11、-N(R11)N(R11)CON(R11)2、-N(R11)SO2R11、-N(R11)SO2N(R11)2、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(S)R11、-N(R11)C(O)N(R11)2、-N(R11)C(S)N(R11)2-N(COR11)COR11、-N(OR11)R11、-C(＝NH)N(R11)2、-C(O)N(OR11)R11、-C(＝NOR11)R11、-OP(O)(OR11)2、-P(O)(R11)2、-P(O)(OR11)2或-P(O)(H)(OR11)；
R9和R12分别独立地是氢、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R11、1,2-亚甲二氧基、1,2-亚乙二氧基、-N(R11)2、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2-SO3R11、-C(O)R11、-C(O)C(O)R11、-C(O)C(O)OR11、-C(O)C(O)N(R11)2、-C(O)CH2C(O)R11、-C(S)R11、-C(S)OR11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-C(O)N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-C(S)N(R11)2、-(CH2)0-2NHC(O)R11、-N(R11)N(R11)COR11、-N(R11)N(R11)C(O)OR11、-N(R11)N(R11)CON(R11)2、-N(R11)SO2R11、-N(R11)SO2N(R11)2、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(S)R11、-N(R11)C(O)N(R11)2、-N(R11)C(S)N(R11)2、-N(COR11)COR11、-N(OR11)R11、-C(＝NH)N(R11)2、-C(O)N(OR11)R11、-C(＝NOR11)R11、-OP(O)(OR11)2、-P(O)(R11)2、-P(O)(OR11)2或-P(O)(H)(OR11)；
R10是氢、-OR17、-NO2-CN-CF3-OCF3、-R17或-SR11，其中R10不超过5个直链原子；
R11是氢、C1-12脂肪族、C3-10脂环族、C6-10芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、(C3-10脂环族)-(C1-12脂肪族)-、(C6-10芳基)-(C1-12脂肪族)-、(5-10元杂环基)-(C1-12脂肪族)-或杂芳基-(C1-12脂肪族)-；其中任何氢原子任选和独立地被R18取代，并且与相同原子键合的任何一组两个氢原子任选和独立地被羰基取代；
R13是H或C1-6直链或支链烷基；
R14是H或C1-6直链或支链烷基；
R15是-CF3、-C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、杂环或C1-6直链或支链烷基，其中烷基的每个碳原子任选和独立地被R16取代；
或者R13和R15与它们所连接的碳原子一起形成3-10元脂环族；
R16是氢、-OR17、-NO2、-CN、-CF3-OCF3、-R17或-SR17；其中R17是C1-4-脂肪族-；
R17是C1-4-脂肪族-；和
R18是-OR17、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R17、1,2-亚甲二氧基、1,2-亚乙二氧基、-N(R17)2、-SR17、-SOR17、-SO7R17-SO2N(R17)2-SO3R17、-C(O)R17、-C(O)C(O)R17、-C(O)C(O)OR17、-C(O)C(O)N(R17)2、-C(O)CH2C(O)R17-C(S)R17、-C(S)OR17、-C(O)OR17、-OC(O)R17、-C(O)N(R17)2、-OC(O)N(R17)2、-C(S)N(R17)2、-(CH2)0-2NHC(O)R17、-N(R17)N(R17)COR17、-N(R17)N(R17)C(O)OR17、-N(R17)N(R17)CON(R17)2、-N(R17)SO2R17、-N(R17)SO2N(R17)2、-N(R17)C(O)OR17、-N(R17)C(O)R17、-N(R17)C(S)R17、-N(R17)C(O)N(R17)2、-N(R17)C(S)N(R17)2、-N(COR17)COR17、-N(OR17)R17、-C(＝NH)N(R17)2、-C(O)N(OR17)R17、-C(＝NOR17)R17、-OP(O)(OR17)2、-P(O)(R17)2、-P(O)(OR17)2或-P(O)(H)(OR17)；R17是氢、C1-12脂肪族、C3-10脂环族、C6-10芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、(C3-10脂环族)-(C1-12脂肪族)、(C6-10芳基)-(C1-12脂肪族)-、(5-10元杂环基)-(C1-12脂肪族)-或杂芳基-(C1-12脂肪族)-。
在实施方案中，caspase-1抑制剂是具有式II的化合物或单一立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，caspase-1抑制剂是VX-765或其药学上可接受的盐。VX-765(参见例如参考文献1和WO2011/094426)，或(S)-1-((S)-2-{[1-(4-氨基-3-氯-苯基)-甲酰基]-氨基}-3,3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸((2R，3S)-2-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺具有以下结构：
VX-765是前药，其通过5-乙氧基二氢呋喃-2(3H)-酮部分的酯酶切割而转化为其活性代谢物VRT-043198。VRT-043198有两种互变异构体，即闭环形式和开环形式，它们相互转化。
闭环形式的VRT-043198，或(2S)-1-((S)-2-(4-氨基-3-氯苯甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((3S)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺具有以下结构：
开环形式的VRT-043198，或(S)-3-((S)-1-((S)-2-(4-氨基-3-氯苯甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-氧代丁酸，具有以下结构：
如本文所用，“烷基”或前缀“alk”是指任选取代的直链或支链饱和烃基。直链或支链烷基的实例包括但不限于甲基、三氟乙基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、1-庚基和1-辛基。取代的烷基可以被一个或多个(例如，2、3、4、5、6或7个)取代基取代，例如-halogen、-NH2、-NH(C1-C12烷基)、N(C1-C12烷基)2、-OH、-O-(C1-C12烷基)或C6-C10芳基团，例如苯基或萘基，或本文所述的任何其他取代基。在实施方案中，烷基含有1-12个碳，在进一步的实施方案中，含有1-8个、1-6个或1-3个碳。
如本文所用，“芳基”是指任选取代的单环或多环结构，其中所有环都是芳族的，或者稠合在一起(例如萘)或者连接在一起(例如联苯基)并且由碳原子形成。示例性芳基基团包括苯基、萘基和联苯基。当芳基基团被取代时，取代基可包括本文所述的任何取代基。在实施方案中，芳基包含6至15个碳(C6-C15芳基)，在另一个实施方案中，6至10个碳(C6-C10芳基)。
如本文所用，“杂芳基”或“杂芳族”是指其中一个或多个碳原子已经被杂原子(例如N、O或S)取代的芳基。在实施方案中，杂芳基是5-10个。
如本文所用，“环烷基”是指任选取代的脂肪族、饱和或不饱和的单环或多环(例如双环或三环)烃环系。多环环烷基可以是直链的、稠合的、桥连的或螺环的。在实施方案中，环烷基含有3-12个碳原子(C3-C12环烷基)，在另一个实施方案中，含有3-10个碳原子(C3-C10环烷基)，在另一个实施方案中，3-7个碳原子(C3-C7环烷基)。
如本文所用，“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的任选取代的不饱和直链或支链烃基。在实施方案中，链烯基包含2-8个碳原子的“C2-C8链烯基”，在另一个实施方案中包含2-6或2-4个碳原子。
如本文所用，“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的任选取代的不饱和直链或支链烃基。在实施方案中，炔基包含2至8个碳原子的“C2-C8炔基”，在另一个实施方案中，包含2至6个或2至4个碳原子。
如本文所用，“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所用，“杂环”或“杂环基”是任选取代的芳族或脂肪族单环或双环系统，其包括一个或多个碳原子和杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)，例如氧气、氮气和硫磺。脂肪族杂环可能有一个或多个双键。双键的实例包括碳-碳双键(C＝C)、碳-氮双键(C＝N)和氮-氮双键(N＝N)。3-至9-元杂环的实例包括但不限于氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂丙酰基、氮杂环丙烯基、二氮杂环丙烯基、二氮杂环丙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二嗪基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烯基或其任何部分或完全饱和的衍生物、二氮杂基或其任何部分或完全饱和的衍生物、吡咯基、恶嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、嘌呤基、异恶唑基、苯并异恶唑基、呋喃基、呋喃基、吡啶基、恶唑基、苯并恶唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、嘧啶基、异吲哚基和吲唑基。当杂环被取代时，取代基可包括本文所述的任何取代基。在实施方案中，杂环是3至10、5至10元或3至9元杂环。
如本文所用，“芳族”是指在共轭中具有(4n+2)π电子的环状环系统，其中n为1、2或3。
本文描述的任何基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，它们可以具有任何所需的取代基或不会对化合物的所需活性产生不利影响的取代基。优选的取代基的实例是在本文公开的示例性化合物和实施方案中发现的那些，以及取代基，例如：卤素(氯、碘、溴或氟)；C1-12烷基；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；羟；C1-6烷氧基；氨基(伯，仲或叔)；硝基；巯基；硫醚；亚胺；氰基；酰胺基；氨基甲酰基；膦酸；膦；含磷(V)的基团；羧基；硫代羰基；磺酰基；磺胺；酮；醛；酯；氧；卤代烷基(例如三氟甲基)；环烷基，可以是单环或稠合或非稠合多环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或脂肪族杂环，其可以是单环或稠合或非稠合的多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；芳香族碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基)、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)。具体的取代基包括苄氧基；-N(CH3)2；O-烷基(O-CH3)；O-芳基；芳基；芳基-低级烷基；-CO2CH3；-OCH2CH3；甲氧基；-CONH2；-OCH2CONH2；-SO2NH2；-OCHF2；-CF3；和-OCF3。取代基可具有1、2、3、4、5、6、7或8个取代基。这些取代基可任选地进一步被本文所列的取代基取代。取代基也可任选被稠环结构或桥取代，例如-OCH2O-。在其他实施方案中，这些取代基不进一步被取代。
在实施方案中，神经退行性疾病是阿尔茨海默病。阿尔茨海默病(AD)是一种神经系统疾病，被认为是由大脑中蛋白质异常沉积物的累积引起的，称为淀粉样蛋白(Aβ)斑块，其主要由Aβ原纤维组成。斑块中β-淀粉样肽的产生和积累的增加导致神经细胞死亡，这有助于AD的发展和进展。主要负责产生斑块的蛋白质包括淀粉样蛋白前体蛋白(APP)、β和γ-分泌酶。早老蛋白I是γ分泌酶复合物的一部分。酶β和γ分泌酶对APP的顺序切割导致38至42(例如，38、40或42)氨基酸Aβ肽的释放，其具有在斑块中聚集的倾向。特别地，Aβ42肽具有这种聚集的高倾向，因此被认为是AD中斑块形成的起始核心。
定义AD的其他病理包括神经原纤维缠结(神经内膜-由过度磷酸化的Tau蛋白制成)、神经纤维网(还包含过度磷酸化的Tau的退化神经突)和突触变性或丧失。最近，在AD病理学中添加了海马和皮质的萎缩作为早期事件并且通过MRI鉴定。
在实施方案中，认知障碍是轻度认知障碍。在另一个实施方案中，所述认知障碍是主观认知障碍。在另一个实施方案中，所述认知障碍是年龄依赖的认知障碍。在另一个实施方案中，认知障碍包括记忆缺陷。在另一个实施方案中，所述受试者具有指示年龄依赖的认知障碍的神经心理学概况。在另一个实施方案中，所述受试者患有与认知障碍相关的大脑中的神经炎症。
本发明还涉及包含caspase-1抑制剂或包含caspase-1抑制剂和药学上可接受的载体的组合物的试剂盒，用于预防、延迟发作或降低其严重程度，预防或逆转受试者的神经病症(例如，神经退行性疾病(例如，AD))的进展或治疗。本发明还涉及包含caspase-1抑制剂或包含caspase-1抑制剂和药学上可接受的载体的组合物的试剂盒，用于预防、延迟其发作或降低其严重程度，预防或逆转受试者的认知障碍的进展或治疗。这种试剂盒的排列和构造通常是本领域技术人员已知的。此类试剂盒可包括，例如，用于容纳药剂或药剂或组合物的组合的容器(例如，注射器和/或小瓶和/或安瓿)，用于施用治疗剂和/或组合物的其他装置和/或稀释剂。试剂盒可任选地进一步包括说明书。说明书可描述如何将药剂和稀释剂混合以形成药物制剂。说明书还可以描述如何将所得药物制剂给予受试者。在实施方案中，上述试剂盒包括用于预防、延迟其发作或降低其严重程度，预防或逆转神经病症(例如，神经退行性疾病(例如，AD))的进展或治疗神经病症的说明书，或者用于预防、延迟受试者的发作或降低其严重性，预防或逆转认知障碍的进展或治疗认知障碍。
如本文所用，“进展”是指疾病或病症(例如，神经病症(例如，神经退行性疾病(例如，AD)、认知障碍等)随时间推移或恶化。
在实施方案中，所述受试者处于所述神经病症的症状前(例如，神经退行性疾病(例如，AD))。如本文所用，“症状前症状”是指患有神经功能明显且可测量的下降(例如，记忆等认知能力)的受试者，但未显示神经病症(例如，神经退行性疾病(例如，AD))的更明显或严重的症状特征。例如，这些受试者表现出比他们年龄通常预期的更差的认知能力，但是否则没有显示明确诊断神经病症(例如，神经退行性疾病(例如，AD))的明确症状。较低的认知表现包括但不限于情景记忆、语义记忆、空间记忆和工作记忆。在AD的情况下，症状前或无症状也在没有明显的认知障碍的情况下定义大脑中AD病理的存在。这可能发生在散发性和家族性AD中。在实施方案中，受试者具有(a)大脑中淀粉样蛋白和tau病理增加；(b)萎缩的海马，和/或(c)淀粉样蛋白、Tau和/或炎症生物标志物谱，其指示进展至神经病症(例如，神经退行性疾病(例如，AD))。淀粉样蛋白可以通过例如PET成像或CSF中的较低水平检测，Tau可以通过PET检测或者与CSF中的总Tau相比磷酸化Tau水平增加，CSF中的总Tau增加也与疾病相关[见Jack CR Jr.等人，An unbiased descriptive classification schemefor Alzheimer disease biomarkers.Neurology87(5):539-47(2016)]。通过磁共振成像可以识别萎缩。CSF或外周血单核细胞中细胞因子，趋化因子或补体因子的异常水平也被认为是生物标志物；Milan Fiala and Robert Veerhuis,Biomarkers of inflammation andamyloid-βphagocytosis in patients at risk of Alzheimer disease,ExperimentalGerontology 45(1):57-63(2010)。
轻度认知障碍(MCI)是一个通用术语，最常被定义为认知能力的轻微但明显且可测量的下降，例如记忆和思维能力。患有MCI的人的认知能力下降比通常预期的衰老更大(即，他们的年龄比正常情况更差)，但是没有显示神经病症例如AD的其他更严重的症状，例如痴呆。MCI被认为是AD的风险增加因素。
主观认知障碍是一个通用术语，通常被定义为认知能力的轻微但明显的下降，例如记忆和思维技能，这对于MCI的诊断来说不是足够的下降。具有主观认知障碍的人注意到他们的认知能力的差异，但是否则能够在日常活动中正常运作。
年龄依赖的认知障碍是认知能力的下降，随着衰老而进步。
除记忆力缺失/丧失外，认知障碍的其他症状还包括无法识别面部或地点、重复提问、学习困难、判断力不集中、情绪或行为改变、视力问题、难以完成日常生活任务(例如，支付账单、读食谱、杂货店购物)。
在实施方案中，受试者具有与家族性AD相关的基因突变，例如早发性家族性阿尔茨海默病(EOFAD)。三种基因与EOFAD的易感性有关：早老素1(PS1)、早老素2(PS2)和淀粉样蛋白前体蛋白基因(APP)。所有这些基因都影响淀粉样蛋白前体蛋白的加工并增加毒性β-淀粉样蛋白(Aβ42)的产生，其在AD中产生斑块。所有这三种基因都作为常染色体显性遗传基因遗传。
本发明进一步提供包含caspase-1抑制剂的(药物)组合物。这种组合物可用于本文所述的方法和用途，例如，用于预防、延迟其发作或降低其严重程度，预防或逆转神经退行性疾病的进展，或用于预防、延迟其发作或降低其严重性，预防或逆转其进展或治疗认知知障碍。
除活性成分(例如，caspase-1抑制剂，例如具有式I或II的化合物、或单一立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，例如VX-765或其药学上可接受的盐)外，药物组合物可含有合适的药学上可接受的载体或赋形剂。如本文所用，“药学上可接受的载体”或“赋形剂”包括生理上相容的并且可以药学上使用的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其充当活性成分的载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或液体介质)、含有例如至多10％重量的活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末(见Remington:The Science and Practice of Pharmacy by Alfonso R.Gennaro,2003,21th edition,Mack Publishing Company)。在实施方案中，载体可适用于神经内、肠胃外、静脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、舌下或口服给药。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、卵磷脂、磷脂酰胆碱、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂，例如滑石，硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；保存剂，如甲基-和丙基羟基苯甲酸酯；甜味剂；和调味剂。可以配制本发明的组合物，以便通过采用本领域已知的方法在给予患者后提供活性成分的快速持续或延迟释放。
适用于本发明的药物组合物包括其中含有活性成分的组合物，其含量达到预期目的(例如，预防和/或改善和/或抑制疾病)。有效剂量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。对于任何化合物，最初可以在细胞培养测定(例如细胞系)或动物模型中估计治疗有效剂量，通常是小鼠、兔、狗或猪。动物模型也可用于确定合适的浓度范围和给药途径。这些信息可用于确定人体给药的有用剂量和途径。有效剂量或量是指一种或多种活性成分(例如caspase-1抑制剂)的量，其足以治疗特定疾病或病症(例如神经退行性疾病(例如AD))。治疗功效和毒性可通过细胞培养物或实验动物中的标准药学方法测定，例如，ED50(该剂量在50％人群中有治疗效果)和LD50(对50％人口致死的剂量)。治疗和毒性作用之间的剂量比是治疗指数，并且可以表示为比率LD50/ED50。具有大治疗指数的药物组合物是优选的。从细胞培养测定和动物研究获得的数据用于配制供人类使用的一系列剂量。这种组合物中所含的剂量优选在包括ED50的循环浓度范围内，毒性很小或没有毒性。剂量在该范围内变化，取决于所用的剂型、患者的敏感性和给药途径。根据与需要治疗的受试者相关的因素，确切的剂量将由医师确定。调整剂量和给药以提供足够水平的活性部分或维持所需效果。可以考虑的因素包括疾病状态的严重程度、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、给药的时间和频率、药物组合、反应敏感性和对治疗的耐受性/反应。关于特定剂量和递送方法的指导在文献中提供并且通常可用于本领域技术人员。在实施方案中，可以使用活性成分(例如，caspase-1抑制剂，例如具有式I或II的化合物，或单一立体异构体，立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，例如VX-765，或其药学上可接受的盐)的剂量为约0.01至约100mg/kg体重(在实施方案中，每天)。在进一步的实施方案中，可以使用约0.5至约75mg/kg体重的剂量。在进一步的实施方案中，可以使用约1至约50mg/kg体重的剂量。在进一步的实施方案中，可以使用约10至约50mg/kg体重的剂量，在进一步的实施方案中，可以使用约10、约25或约50mg/kg体重。
在一个实施方案中，给予本文所述的活性成分(例如，caspase-1抑制剂，例如具有式I或II的化合物，或单一立体异构体，立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，例如VX-765，或其药学上可接受的盐)或用于给药使得其与CNS组织或CNS神经元接触。如本文所用，“中枢神经系统”或CNS是包含脑和脊髓的神经系统的部分。相反，“周围神经系统”或PNS是除脑和脊髓之外的神经系统的一部分。在一个实施方案中，CNS组织是大脑皮层，在另一个实施方案中，是海马体。因此，在实施方案中，可施用本文所述的活性成分(例如，caspase-1抑制剂，例如具有式I或II的化合物，或单一立体异构体，立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，例如VX-765，或其药学上可接受的盐)以通过直接颅内或鞘内注射或注射到脑脊髓液中来体内治疗CNS细胞。或者，本文所述的活性成分(例如，caspase-1抑制剂，例如具有式I或II的化合物，或单一立体异构体，立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，例如VX-765，或其药学上可接受的盐)可以以能够穿过血脑屏障并进入CNS的形式(或在体内转化为形式)全身(例如，静脉内、腹膜内或口服)施用。
“治疗有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现所需治疗结果的量。“预防有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现所需预防结果的量，例如预防或抑制上述病症的发作或进展速率。如上所述，可以确定预防有效量的治疗有效量。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”可互换使用，并且用于表示任何动物，例如哺乳动物，包括人和非人灵长类动物。在实施方案中，上述受试者是哺乳动物。在进一步的实施方案中，上述受试者是人。
具体实施方式
通过以下非限制性实施方案进一步详细说明本发明。
实施方案1：研究药物
用于本文所述研究的化合物是(S)-1-((S)-2-{[1-(4-氨基-3-氯-苯基)-甲酰基]-氨基}-3,3-二甲基-(甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸((2R，3S)-2-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺，也称为VX-765。VX-765具有以下结构：
实施方案2：材料和方法
实验设计：治疗5个月大的症状性小鼠。研究开始于20周(症状完全发作)周龄J20和同窝单次WT对照，注射50mg/Kg VX-765或载体。按照范例的范例对20周龄小鼠进行治疗。VX-765可逆转J20小鼠的情景记忆缺陷。
实验设计：预防2个月大的症状前小鼠。对注射50mg/Kg VX-765或载体的8只(症状前)周龄J20和同窝小鼠WT对照进行研究。将8周龄小鼠注射4周(每周3次注射)并监测16周龄时的记忆缺陷，之后每4周监测一次，直到小鼠达到8个月大。VX-765在J20小鼠中将认知缺陷的发作延迟至少5个月。
VX-765对小鼠行为的影响。在开放视野范例，具有NOR的情景记忆，具有巴恩斯迷宫的空间记忆以及在治疗之前和之后具有Y迷宫的短期或长期工作记忆中监测焦虑和多动。对NOR、Barnes和Y迷宫2-4重复测量是可以接受的。
为了评估AD样病理学，进行免疫组织化学分析以检测淀粉样蛋白沉积(抗-AβF25276)5、6、小胶质细胞(Iba1)激活7、星形胶质细胞增生(GFAP)、冠状脑切片上的突触素蛋白水平。多重MSD ELISA用于评估Aβ水平和38、40和42个亚型以及II-1β脑水平。RT-PCR用于评估人APPSw/lnd的水平。
实施方案3：VX-765逆转J20小鼠中的情景记忆缺陷
J20和同窝小鼠WT小鼠(20周)首先用开放视野范例用新物体识别(NOR)和焦虑和多动来测试情景记忆缺陷。在治疗前(预处理)，WT小鼠(n＝6)正常进行，而J20(n＝8)在NOR试验中显示缺陷，如预期的(图1：预处理)。小鼠接受三次注射，每48小时用在水1中制备的25％Cremophore中的预定剂量50mg/Kg(0.01μl/g小鼠)VX-765或仅用载体进行三次注射，并在最后一次注射后48小时重新测试。载体注射的WT小鼠保持正常的NOR行为，而载体注射的J20仍然受损并且注射VX-765的J20小鼠恢复正常。每周3次注射持续注射2周(注射间隔48小时，周内间隔3天)，并重新测试小鼠。注射WT和VX-765的J20小鼠继续正常运行，而注射媒介物的J20保持NOR缺陷。我们去除了药物4周的清洗期，并且在先前注射VX-765的J20小鼠中再次出现NOR缺陷，并且在载体注射的J20小鼠中保持异常。我们每48小时用3次注射重新注射小鼠，VX-765注射减弱NOR缺陷，而载体注射的J20小鼠保留NOR缺陷。J20小鼠在开放野外范例中显示出过度活跃，其仅在治疗3周后减弱。没有一只小鼠表现出由趋化性引起的焦虑(未显示)。
实施方案4：VX-765腹膜内注射预防脑小胶质细胞激活、II-1β突触素的丧失和Aβ42的产生
在最后的行为分析后，处死小鼠并对脑进行组织学检查。与WT小鼠相比，来自J20载体注射的小鼠的脑CA1显示增加的lba1阳性小胶质细胞，其在注射VX-765的J20小鼠中被标准化(图2)。在载体处理的J20中GFAP增加，在VX-765处理的J20皮质中GFAP减少，但数据没有达到统计学显着性。用抗F25276抗淀粉样蛋白(1-40)抗体的免疫组织化学在J20脑中显示高水平的淀粉样沉积物，并且WT小鼠中没有一个控制脑。在J20+VX-765处理的小鼠中，大脑仅保留了与淀粉样蛋白斑相似的罕见淀粉样沉积物。RIPA提取的脑蛋白的ELISA证实J20皮质中增加的IL-1β和Aβ42水平被VX-765降低。这些结果显示，VX-765处理的J20小鼠中认知缺陷的逆转与降低的IL-1β和Aβ42水平以及增加的突触素水平相关。因此，在12次注射VX-765后，J20脑在炎症、淀粉样蛋白积聚和突触功能障碍方面迅速重新正常化。
实施方案5：用VX-765进行的症状前治疗延迟J20 NOR缺陷和活动过度
为了确定VX-765是否可以延迟J20小鼠中AD样认知缺陷和病理学的出现，从2月龄开始，J20小鼠每周注射3次，持续4周。我们在4个月大时开始进行NOR测试，1个月后没有药物，并且此后每个月重新测试直到8个月大(图3)。结果显示注射载体的WT和VX-765注射的J20小鼠在NOR上正常表现，而注射J20的载体在4、5和6个月时分别显示NOR缺陷(分别为1、2和3个月的清除)。在7个月大(4个月清洗)时，注射6只VX-765的小鼠中有3只出现NOR缺陷，平均而言，该组显示出NOR缺陷。在8个月大时，3只小鼠中只有1只具有NOR缺陷，导致平均正常行为。由于我们在第4个月、第5个月和第6个月每组处死2只小鼠，在7个月和8个月时每组处死3只小鼠，因此请注意较旧组的结果需要更多的实验数据才能得出可靠的结论。在开放场中，小鼠在4个月大时表现出正常行为，但在5个月大时返回过度活跃。
实施方案6：用VX-765进行的症状前治疗延迟4个月大的J20小鼠脑中的炎症和突触素的丧失
用VX-765预处理J20小鼠减少了小胶质细胞Iba1阳性炎症和可能的GFAP星形胶质细胞增生(图4)。与载体治疗相比，在VX-765处理的J20小鼠脑中保留了突触素水平令人印象深刻。在4月龄时未检测到Aβ水平。
实施方案7：用VX-765处理维持APP蛋白质水平
蛋白质印迹证实转基因APPSw/lnd在载体注射和VX-765注射的J20小鼠前额叶皮层中仍然过表达，从而排除用治疗作为APP基因表达的潜在抑制作为J20+VX-765小鼠中淀粉样蛋白水平降低的原因(图5)。
我们有证据表明Nlrp1激活Caspl，后者激活人和小鼠脑中的Casp6。此外，我们的初步证据显示J20脑中Casp1和Casp 6mRNA的增加以及J20+VX-765中这些mRNA的减少(图6)。因此，不受特定理论的束缚，这提高了我们发现与人年龄依赖的认知障碍和阿尔茨海默病相关的Casp1-Casp6神经变性途径促成J20小鼠的记忆缺陷和/或病理的可能性。
实施方案8：神经元珠化研究
方法
EGFP标记的人原代神经元是APPWT转染的或血清剥夺的。采用两种治疗策略来确定VX-765对神经元变性的影响：我们的预处理策略研究了在APPWT转染或血清剥夺前1小时施用VX-765是否可以阻断神经元变性，而我们的逆转治疗策略研究了在APPWT转染或血清剥夺后48小时施用VX-765是否可逆转退行性作用。显示珠状形态的神经元用活体成像计数，并在治疗后24-72小时测量为eGFP+神经元总数的百分比。在我们的实验中，不可逆的caspase-1抑制剂YVAD-fmk用作阳性对照。从三个独立神经元制剂中每个实验的至少100个eGFP+神经元的平均计数获得结果。结果显示在图7中。
结果
图7的顶部插入物是eGFP转染的神经元的实例。在健康的神经元中，eGFP在细胞体内均匀分布，延伸到其神经突中。应激源(APPWT转染或血清剥夺)的引入导致eGFP的重新分布，逐渐出现在神经突(串珠神经元)内的串珠上。
VX-765预处理(N＝3)
与DMSO处理的APPWT转染的神经元相比，VX-765预处理导致转染后48小时和72小时APPWT转染的神经元中神经突珠的减少40％(图7，左上图)。VX-765诱导的减少与我们的eGFP和YVAD caspase-1肽抑制剂对照组相当。血清剥夺显示出更持久的反应。与APPWT+DMSO组在所有时间点上相比，EGFP+DMSO显示出显着减少的神经炎珠粒；然而，VX-765处理在72小时时减少神经丝珠化特别有效(图7，左下图)。
VX-765逆转治疗(N＝3)
我们的逆转治疗策略，其中我们在应激源(APPWT或血清剥夺)后48小时施用VX-765，导致在所有治疗组中总体上更大百分比的珠状神经元。与来自72-120小时的eGFP+DMSO组相比，APPWT转染导致40-80％珠粒并且显着增加(图7，右上图)。VX-765处理能够在120小时(或处理后72小时)减少珠粒。caspase-1肽抑制剂YVAD在任何时间点都不能逆转神经胶质珠。与72-120小时的血清+对照组相比，血清剥夺(右下图)导致神经炎珠粒显着增加。然而，YVAD和VX-765都不能逆转神经质珠粒。
实施方案9：VX-765在有症状的APPSwindJ20小鼠中拯救认知缺陷和活动过度
VX-765相对于人Casp2至10有效且特异性地抑制重组人Casp1(IC503.68nM)(图14a)。类似地，与炎性小鼠Casp11相比，小鼠重组Casp1(IC5052.1nM)被强烈抑制(图14c)。代谢的VX-765前药VRT-043198对人Casp1的IC50为9.91nM，对小鼠Casp1的IC50为18nM(图14b和d)。VX-765穿过WT和J20小鼠的血脑屏障，代谢成VRT-043198，并在海马和皮质中达到生理活性浓度(图14e)。
在治疗前(基线)，经过3次注射/周50mg/kg VX-765(治疗1；T1)，经过另外2周的注射(治疗2；T2)后，未经处理4周(冲洗；WO)，在8个月大时处死小鼠之前，以及在3次注射/周之后(治疗3；T3)，对5个月大的小鼠进行行为和纵向评估，如图8a所示。在基线时，J20和同窝小鼠WT小鼠显示正常的动机行为(图15a)并且没有表现出指示焦虑的趋化性(图15b)，但是在新物体识别(NOR)发作(保留)记忆测试中显示出强烈的缺陷(图8b)。在VX-765T1和T2后，J20 NOR缺陷被逆转并达到接近正常水平。WO期后J20 NOR缺陷再次出现，T3后再次消失。各个小鼠的结果一致(图15c)。通过在野外任务中行进的距离测量的J20小鼠活动过度仅在T2之后被VX-765减弱，在WO之后再次出现，并且在T3之后再次显着减少(图8c和15d)。在4天训练期间，在三组中的T2的Barnes迷宫空间记忆测试中未观察到显着的学习缺陷(图8d)。然而，在探针测试期间，与WT同窝小鼠相比，在载体注射的J20中，主要潜伏期，主要错误(图8e)和找到目标(T)逃逸舱口的能力(图8f)明显受损。VX-765消除了J20小鼠的这些空间记忆缺陷。在WO之后，所有小鼠在Barnes迷宫的训练阶段期间表现良好(图8g)。VX-765注射但不注射媒介物，J20小鼠在主要潜伏期和错误中表现正常，表明即使在没有药物的1个月期间也存在空间记忆保留(图8h)。注射VX-765的小鼠在寻找靶标孵化的能力方面也比载体注射的J20小鼠表现更好(图8i)。Y迷宫工作记忆任务中的J20小鼠表现始终较低但并不总是与WT或经治疗的J20小鼠在统计学上不同(图15e)。
以25和10mg/kg施用VX-765以评估J20对VX-765的剂量反应(图9)。所有组小鼠均表现出正常的动机(图16a)和thigmotaxic(图16b)行为。NOR鉴别指数在T1和T2时用25mg/kg剂量标准化，在WO后再次出现缺陷，并且在T3时恢复正常，类似于50mg/Kg剂量的结果(图9a和16c)。用10mg/kg处理的小鼠仅在T2后显示归一化的NOR行为，并且在T3后洗出效果并再次出现。J20过度活跃在T2时显示出非显着的改善，25mg/kg，但不是10mg/kg(图16d和e)。在T2后评估的Barnes迷宫中，在训练中未观察到显着差异(图9b)，并且J20在25和10mg/kg剂量下仍然在主要潜伏期中受损(图9c)。然而，初始误差以25mg/kg降低，并且两种剂量均显示小鼠在探针测试期间识别逃逸舱的能力得到改善(图9d)。在清除期之后，发现逃逸孵化的小鼠潜伏期最初更快并且在时间上与T2之后测试的幼稚小鼠相似(图9e)。在探针测试期间，有或没有药物的初级潜伏期和错误没有观察到显着差异(图9f)。此外，用25mg/kg但不是10mg/kg治疗的小鼠保留了识别逃逸舱口位置的能力(图9g)。总之，这些结果表明VX-765剂量反应效应逆转J20阵发性和空间记忆缺陷。
为了证实VX-765在J20小鼠中重建正常认知的作用是由于Casp1抑制，J20小鼠产生具有Casp1空背景(J20/Casp1-/-)并且在8月龄时进行行为评估，对应于VX-765T3后J20小鼠的年龄。类似于5个月大的J20小鼠，8个月大的J20显示正常的运动活动和缺乏焦虑(图17a和b)，是过度活跃的(图17c)，并且具有强的NOR缺陷(图17d)。J20/Casp1-/-小鼠保持其活动过度(图17c)，但在NOR(图17d)和Y迷宫(图17e)中正常进行。总之，这些结果表明VX-765通过抑制J20小鼠中的Casp1逆转发作性和空间记忆缺陷。
实施方案10：VX-765逆转J20小鼠中的神经炎症
在载体处理的J20小鼠的海马和皮质中观察到增加的lba-1阳性小胶质细胞，但在VX-765处理的J20海马的CA1层辐射中降低至WT水平(图10a)。VX-765处理的海马中的Iba1阳性小胶质细胞低于预处理的5个月大的J20小鼠脑中的Iba1阳性小胶质细胞，表明在该区域中通过VX-765处理逆转炎症(J20基线；图10a)。总之，在VX-765处理后，从锥体细胞层到海马CA1区的分层层测量的Iba1+小胶质细胞的数量恢复正常(图10b)。但是，Iba1阳性小胶质细胞仍然明显并且与海马CA1层隙分子和齿状回区域中剩余的Aβ斑块相关(图17f)。在J20/Casp1-/-海马中证实了通过抑制Casp1的小胶质细胞活化的减少(图17f)。然而，更多活化的小胶质细胞仍然存在，特别是在J20/Casp1-/-脑中的海马区域的分子和齿状回区域，而不是在VX-765处理的大脑中。在形态学上测量的小胶质细胞激活37表明在VX-765处理的J20海马和皮质中比载体处理的J20中更多的静息和更少活化的小胶质细胞(图10c)。与WT相比，海马II-1β在J20中增加，并且在VX-765处理后减少(图10d)。在皮质或血浆II-1β水平中没有观察到变化，尽管VX-765处理的皮质倾向于减少II-1β(图10d和图18a)。尽管TNF-α、KC-GRO和IFN-γ在媒介物处理的J20中略微升高并且在VX-765处理的J20中标准化，但是在其他炎性蛋白水平中没有观察到显着差异(图18b)。重要的是考虑ELISA测定法测量前和成熟的II-1β，并且Casp1抑制阻碍成熟的II-1β和其他细胞因子的释放，从而阻止它们快速转向8。使用VX-765处理，J20小鼠的皮质和海马中GFAP+星形胶质细胞增生的增加也几乎恢复到WT水平(图10e和图18c和d)。这些结果表明VX-765治疗已逆转J20脑中的小胶质细胞和星形胶质细胞激活。
实施方案11：VX-765防止J20小鼠脑中可溶性和沉积的Aβ的积累
与媒介物注射的J20小鼠脑相比，在VX-765处理的海马和皮质中，沉积的硫磺素S(图19a)和免疫阳性Aβ水平显着降低(图11a-b)。然而，Aβ沉积物没有完全消失，并且与在预处理的5个月大的J20小鼠脑中观察到的相当(图11a)。这些剩余的Aβ沉积物主要位于海马区的腔隙分子和齿状回区域，皮质中有罕见的沉积物(图19b)。与J20/Casp1-/-小鼠脑相比，其中Aβ沉积物看起来弥散并覆盖大部分海马体，在VX-765处理后剩余的沉积物更紧凑并且具有更少的活化小胶质细胞(图17f，图19b和c)。在VX-765处理的小鼠的海马和皮质(仅适用于RIPA可溶)中，RIPA可溶性和甲酸可溶性Aβ42超量Αβ38+40+42水平也降低，并且与5个月大的预处理J20脑中测量的相当(图11c，e)。RIPA可溶性总Aβ(图11d)或Aβ38(图11g)在5个月大的海马中比在8个月大的载体或VX-765处理的J20小鼠中更高，而Aβ40水平在所有组中相似(图11h)。然而，在VX-765处理后，Aβ42在海马中减少(图11i)。甲基可溶性总Aβ在海马和皮质中强烈降低(图11f)，并且所有三种Aβ亚型在VX-765J20海马和皮质组织中较不丰富(图11j-l)。可溶性或沉积的Aβ42水平的降低不是由于J20小鼠中APP mRNA或蛋白质水平的降低；事实上，在VX-765处理的海马和皮质中APP水平增加(图11m)。由于未观察到胰岛素降解酶(IDE)或脑啡肽酶mRNA水平的显着变化(图11n和o)，因此不太可能增加Aβ的降解。总之，这些结果表明VX-765治疗可能通过降低Aβ42相对于总Aβ水平的比率来停止J20脑中Aβ的进行性沉积。
实施方案12：VX-765通过J20小鼠脑中的免疫组织化学使突触素的检测正常化
在5个月大时，J20海马中免疫阳性突触素水平显着降低(图12a)。在8个月大的媒介物处理的J20海马中突触素水平保持低水平但在VX-765处理的小鼠海马中显着增加并恢复到正常水平(图12a和b)。在三种载体处理的小鼠和三只VX-765处理的小鼠海马中测量84种不同的突触基因mRNA水平，揭示了涉及突触功能的另外四种基因的mRNA水平的显着差异：Camk2a、Grin2b、Kif17和TNF-α(图12c)。在J20小鼠海马中TNFα蛋白水平略微增加并且用VX-765处理恢复正常(图18b)。这些结果表明VX-765对几种突触组分的正常化作用可能是正常认知逆转的原因。
实施方案13：VX-765预防CNS神经元的人培养物中的轴突变性
为了确定VX-765是否可以保护人神经元免受神经变性，在原代人胎儿CNS神经元培养物中评估VX-765。用25、50、100或200μMVX-765处理HPN 72小时是无毒的(图13a)。EGFP均匀分布在CNS人原代神经元(HPN)的细胞体和神经突中，而APPWT的共表达导致EGFP阳性珠状指示神经变性(图13b)。在APP转染之前，用VX-765预处理HPN1小时，然后继续处理。在25和50μM浓度下的VX-765处理在转染后48和72小时防止APPWT转染的神经元中的神经炎珠化，类似于Casp1Z-YVAD-fmk肽抑制剂(图13c)。类似地，VX-765保护免受血清剥夺诱导的神经炎珠化，尽管不太强烈。为了评估神经炎珠粒是否可逆，在APPWT转染或血清剥夺后48小时施用VX-765。VX-765治疗没有逆转但在APP转染的神经元中阻止了进一步的神经炎珠化。相比之下，YVAD-fmk无法在任何时间点逆转或阻止神经质珠化。如在体内观察到的，50μM VX-765降低分泌的和细胞Aβ42总Aβ水平。25μM浓度降低了分泌的但不是细胞的Aβ42总Aβ水平。在两种VX-765浓度下，II-1β、IFN-γ、TNF-α和II-6的水平也降低，尽管不同神经元制剂之间的变异性导致趋势而不是统计学上显着的结果。这些结果表明VX-765可以预防人类神经元变性。
本文所述研究的结果表明，VX-765对于偶发性和空间记忆障碍的效果非常迅速，其分别在仅1次(3次注射)或3次(9次注射)治疗后正常化。认知障碍的逆转伴随着小胶质细胞和星形胶质细胞反应性和突触素免疫组织化学染色的正常化、四种不同突触组分的基因表达的正常化、以及脑中进行性淀粉样蛋白病理学的预防。
VX-765处理的小鼠中Aβ水平的降低是出乎意料的。在3个月后仅进行12次治疗后，RIPA可溶性、免疫染色和硫磺素S阳性Aβ的水平显着低于载体处理的J20小鼠，并且与预处理的5个月大的J20中的水平保持相似。这些结果表明VX-765阻止了Aβ的逐渐累积和沉积。由于VX-765抑制炎性Casp1，结果表明在J20小鼠模型中，炎症正在驱动Aβ积聚并且与更常见的Aβ驱动炎症的观点形成对比(图20)。
尽管J20是家族性AD小鼠模型，但是在轻度认知受损中以及在散发性人AD的早期和晚期中存在Nlrp1-Casp1-Casp6途径表明本文所述的治疗也将在散发性AD中起作用。
对AD的有效治疗可能需要早期治疗以防止神经元变性。考虑到这一点，我们选择在认知衰退开始后仅1个月治疗小鼠。结果出乎意料地为阳性，表明VX-765可用于治疗轻度认知功能受损的个体或临床诊断为AD的早期发作。
实施方案14：VX-765能够在J20淀粉样蛋白前体蛋白瑞典/印第安纳AD小鼠模型中预防阿尔茨海默病(AD)相关的行为和记忆缺陷和病理
我们直接测试了阿尔茨海默病小鼠遗传模型中炎症的症状前抑制是否可以阻止记忆和行为缺陷的进展，以及阿尔茨海默病样病理学。J20淀粉样蛋白前体蛋白瑞典/印第安纳突变小鼠在2月龄时用50mg/Kg Caspase-1抑制剂VX-765处理1个月(图22a)。停止药物并在4月龄(1个月洗出)，小鼠表现出NOR缺陷的年龄以及此后每个月直到小鼠达到8个月时进行动物行为评估。
用开放场评估J20活动过度。在4月龄(4周洗脱)时，载体处理的J20小鼠与载体处理的野生型(WT)小鼠相比，行进距离(图21a)和象限进入数(图21b)显着增加。相反，VX-765处理的J20小鼠表现为载体处理的WT小鼠。然而，在8周的清除评估及其后，VX-765预防性治疗对活动过度的有益效果丧失。此外，VX-765在8周至20周清除期间的测定期间没有改变J20中较高的％运动时间(图21c)。在两个J20组中在4周洗脱时观察到由thigmotaxis测量的焦虑，这是由于外周WT小鼠的时间量较少(图21d)。此后，所有组在外围显示相同的时间量。这些结果表明J20小鼠的活动过度可以在短时间内停止但不持续。这些结果与我们之前的数据一致，其中症状性小鼠的治疗需要三周的VX-765治疗以消除多动症。
用新的物体识别(NOR)测定法评估情景记忆，并将结果表示为辨别指数。在每个评估时间点，载体处理的J20在NOR中受到严重损害(图22b)。相反，载体处理的WT小鼠在每个时间点表现非常好，尽管在20周洗脱时间点的鉴别指数降低，这可能是由于对试验的适应性。平均而言，在每个清洗时间点，VX-765处理的J20小鼠的表现与WT小鼠相似。在清洗16和20周后，VX-765处理的J20表现出较低的性能，尽管它们仍然比载体处理的J20小鼠表现更好。当观察个体小鼠时，所有组包含少数在NOR中受损的小鼠(图28a-c)。然而，受损的VX-765处理的小鼠的百分比与媒介物处理的WT小鼠没有显着差异(图22c)，表明这两组中增加的NOR损伤可能是由于小鼠适应该测定。这些结果表明VX-765预防性治疗在延迟J20小鼠中偶发性记忆缺陷的发作方面是高效的。
用6月龄小鼠(12周清除时间点)的Barnes迷宫评估空间记忆，J20获得空间记忆缺陷的年龄。在训练的第4天，所有三组小鼠都有效地学习任务(图23a)。在探针日，达到靶标的主要潜伏期在各组之间没有显着差异，但是VX-765处理的J20小鼠倾向于更好的性能(图23b)。然而，与溶媒处理的小鼠相比，载体处理的J20小鼠中达到靶标的主要误差显着增加。VX-765预防性治疗纠正了这种不足。此外，与载体处理的J20小鼠相比，VX-765处理的J20小鼠显示出更好的区分靶区域的能力(图23c)。第二个巴恩斯迷宫在20周的清洗时间点运行。VX-765处理的小鼠在学习阶段正常进行，但载体处理的J20小鼠显示出学习延迟(图23d)。然而，尽管在VX-765处理的小鼠中存在主要潜伏期和初级错误的改善趋势，但这些没有达到统计学显着性(图23e)。然而，在鉴定探针测试中的靶区域时，VX-765处理的小鼠比载体处理的J20小鼠表现更好(图23f)。总之，这些结果表明，用VX-765预处理可以显着延迟发作时间和空间记忆缺陷，但不会在治疗后5个月内延缓多动症状。
在行为分析后，我们处死小鼠并在组织切片上进行免疫组织染色。载体处理的J20小鼠脑的海马体显示出对神经突和斑块样沉积物中的淀粉样蛋白的充分免疫染色(图24a)。令人惊讶的是，一些VX-765处理的小鼠脑的海马几乎没有对抗淀粉样蛋白抗血清的免疫阳性反应性。紧密斑块和淀粉样蛋白沉积较少，主要限于海马体分层的分子区域。然而，在其他VX-765治疗的J20小鼠脑中，淀粉样蛋白的水平不会显着降低。所研究的所有小鼠的淀粉样蛋白染色的免疫阳性密度的定量表明在16和20周洗脱时间点，VX-765处理的小鼠海马和皮质中的淀粉样蛋白略少(图24b)。海马组织蛋白提取物的ELISA分析未检测到RIPA可溶性Aβ38、Aβ40和Aβ42、总Aβ和Aβ42/总Aβ的主要差异，尽管在16周清除时间点存在这些Aβ水平较低的趋势(图24c)。在20周洗脱时间点，相对于溶媒处理的J20海马，Aβ42/总Aβ水平略微降低(p≤0.070)。VX-765治疗对皮质组织RIPA可溶性蛋白质提取物中淀粉样蛋白水平的任何测量均无影响。在16周和20周清洗时间点，海马中的甲酸可溶性淀粉样蛋白通常高于皮质。在VX-765处理的J20海马中，20周洗脱时间点的Aβ42/总Aβ水平较低(p≤0.05)。VX-765处理不会降低任何Aβ测量的甲酸可溶性皮质水平。这些结果表明，用VX-765治疗前一个月的症状稍微减少了RIPA可溶性和甲酸可溶性聚集的Aβ42的积累。因为在VX-765处理的小鼠中认知保持完整，这些结果表明淀粉样蛋白不太可能导致J20小鼠认知受损。
Iba1阳性免疫染色显示活化的小胶质细胞显示VX-765症状前治疗还强烈降低J20脑的海马和皮质中的小胶质细胞炎症(图25a和b)。对小胶质细胞亚型的分析表明，VX-765恢复静息小胶质细胞数(+)并减少更多激活的小胶质细胞(++，+++)，直至海马和皮质中的12周洗脱时间点(图25c)。此后，载体处理的和VX-765处理的J20小鼠脑之间没有太大差异，除了用VX-765处理注意到(++++)吞噬小胶质细胞的增加。在清洗药物20周后保持该效果。对于星形胶质细胞GFAP免疫染色获得了类似的结果，尽管差异不如Iba1那样显着并且没有达到统计学显着性(图26a和b)。
在载体处理的J20小鼠海马中，突触素免疫染色严重抑制(图27)。在VX-765处理的海马中部分重建突触素免疫染色。
总之，这些结果表明，在小鼠出现症状之前，通过50mg/kg VX-765预防性治疗一个月，阿尔茨海默病记忆和行为缺陷以及阿尔茨海默病样病理可以大大减少6个月。
临床前结果表明，用VX-765定期治疗可预防人类的认知缺陷和进行性AD病理。将小鼠的年龄和治疗时间转换为人类年龄表明，对人类进行3-4年的症状前治疗可以预防该疾病的进展约10-15年。因此，VX-765可用于治疗症状前老年人作为预防性治疗。
尽管上文已经通过其特定实施方案描述了本发明，但是在不脱离所附权利要求限定的本发明的精神和本质的情况下，可以对其进行修改。在权利要求中，词语“包括”用作开放式术语，基本上等同于短语“包括但不限于”。除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”、“一个”和“该”包括相应的复数形式。
参考文献
1.Wannamaker,W.,et al.(S)-1-((S)-2-{[1-(4-amino-3-chloro-phenyl)-methanoyl]-amino}-3,3-dimethyl-butanoy l)-pyrrolidine-2-carboxylic acid((2R,3S)-2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-amide(VX-765),anorally availableselective interleukin(IL)-converting enzyme/caspase-1inhibitor,exhibitspotent anti-inflammatory activities by inhibiting the release of IL-1beta andIL-18.J Pharmacol Exp Ther 321,509-516(2007).
2.Dudchenko,P.A.,Talpos,J.,Young,J.&Baxter,M.G.Animal models ofworking memory:a review of tasks that might be used in screening drugtreatments for the memory impairments found in schizophrenia.Neuroscience andbiobehavioral reviews 37,2111-2124(2013).
3.Grayson,B.,et al.Assessment of disease-related cognitiveimpairments using the novel object recognition(NOR)task in rodents.BehavBrain Res 285,176-193(2015).
4.Paylor,R.,Spencer,CM.,Yuva-Paylor,L.A.&Pieke-Dahl,S.The use ofbehavioral test batteries,II:effect of test interval.Physiol Behav 87,95-102(2006).
5.Albrecht,S.,Bogdanovic,N.,Ghetti,B.,Winblad,B.&LeBlanc,A.C.Caspase-6activation in familial Alzheimer disease brains carrying amyloid precursorprotein or presenilin I or presenilin II mutations.J Neuropathol Exp Neurol68,1282-1293(2009).6.Albrecht,S.,et al.Activation of caspase-6in aging andmild cognitive impairment.Am J Pathol 170,1200-1209(2007).
7.Kaushal,V.,et al.Neuronal NLRP1 inflammasome activation of Caspase-1coordinately regulates inflammatory interleukin-1-beta production and axonaldegeneration-associated Caspase-6 activation.Cell Death Differ 22,1676-1686(2015).
8.Keller,M.,Ruegg,A.,Werner,S.&Beer,H.D.Active caspase-1 is aregulator of unconventional protein secretion.Ce//132,818-831(2008).

Claims (89)

1.一种在受试者中预防、延迟其发作或降低其严重性、预防或逆转其进展、或者治疗神经病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用caspase-1抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述caspase-1抑制剂是具有式I的化合物或单一立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐：
其中R1是
R2和R3一起形成环，其中所述环是：
其中，在每个环中，任何氢原子任选和独立地被R7取代，并且与相同原子键合的任何一组两个氢原子任选和独立地被羰基取代；
当R2和R3形成的环是
时；
那么
R5是R8C(O)-，和
R8是苯基、噻吩或吡啶，其中每个环任选地被至多5个独立地选自R9的基团取代，并且其中所述苯基、噻吩或吡啶上的至少一个位置被R10取代；
当R2和R3形成的环是时；
那么
R5是R8C(O)-、HC(O)、R8SO2-、R8OC(O)、(R8)2NC(O)、(R8)(H)NC(O)、R8C(O)C(O)-、R8-、(R8)2NC(O)C(O)、(R8)(H)NC(O)C(O)或R8OC(O)C(O)-；和
R8是C1-12脂肪族、C3-10脂环族、C6-10芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、(C3-10脂环族)-(C1-12脂肪族)-、(C6-10芳基)-(C1-12脂肪族)-、(5-10元杂环基)-(C1-12脂肪族)-或(5-10元杂芳基)-(C1-12脂肪族)-；或者与相同原子结合的两个R8基团与该原子一起形成3-10元芳香环或非芳香环；其中任何环任选地稠合C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或5-10元杂环基；其中至多3个脂肪族碳原子可被选自O、N、NR11、S、SO和SO2的基团取代，其中R8被至多6个独立地选自R12的取代基取代；
R4是H、C1-12脂肪族、C3-10脂环族、C6-10芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、(C3-10环烷基)-(C1-12脂肪族)-、环烯基-(C1-12脂肪族)-、(C6-10芳基)-(C1-12脂肪族)-、(5-10元杂环基)-(C1-12脂肪族)-或(5-10元杂芳基)-(C1-12脂肪族)-，其中任何氢原子任选和独立地被R12取代，并且与相同原子键合的任何一组两个氢原子任选和独立地被羰基取代；
R6是C(R13)(R14)(R15)、C6-10芳基、5-10元杂芳基或C3-7环烷基；
R7是氢、-OR11、-NO2-CN-CF3、-OCF1、-R11、1,2-亚甲二氧基、1,2-亚乙二氧基、-N(R11)2、-SR11、-SOR11、-SO2R11-SO2N(R11)2、-SO3R11、-C(O)R11、-C(O)C(O)R11、-C(O)C(O)OR11、-C(O)C(O)N(R11)2、-C(O)CH2C(O)R11、-C(S)R11、-C(S)OR11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-C(O)N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-C(S)N(R11)2、-(CH2)0-2NHC(O)R11、-N(R11)N(R11)COR11、-N(R11)N(R11)C(O)OR11、-N(R11)N(R11)CON(R11)2、-N(R11)SO2R11、-N(R11)SO2N(R11)2、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(S)R11、-N(R11)C(O)N(R11)2、-N(R11)C(S)N(R11)2-N(COR11)COR11、-N(OR11)R11、-C(＝NH)N(R11)2、-C(O)N(OR11)R11、-C(＝NOR11)R11、-OP(O)(OR11)2、-P(O)(R11)2、-P(O)(OR11)2或-P(O)(H)(OR11)；
R9和R12分别独立地是氢、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R11、1,2-亚甲二氧基、1,2-亚乙二氧基、-N(R11)2、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2-SO3R11、-C(O)R11、-C(O)C(O)R11、-C(O)C(O)OR11、-C(O)C(O)N(R11)2、-C(O)CH2C(O)R11、-C(S)R11、-C(S)OR11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-C(O)N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-C(S)N(R11)2、-(CH2)0-2NHC(O)R11、-N(R11)N(R11)COR11、-N(R11)N(R11)C(O)OR11、-N(R11)N(R11)CON(R11)2、-N(R11)SO2R11、-N(R11)SO2N(R11)2、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(S)R11、-N(R11)C(O)N(R11)2、-N(R11)C(S)N(R11)2、-N(COR11)COR11、-N(OR11)R11、-C(＝NH)N(R11)2、-C(O)N(OR11)R11、-C(＝NOR11)R11、-OP(O)(OR11)2、-P(O)(R11)2、-P(O)(OR11)2或-P(O)(H)(OR11)；
R10是氢、-OR17、-NO2-CN-CF3-OCF3、-R17或-SR11，其中R10不超过5个直链原子；
R11是氢、C1-12脂肪族、C3-10脂环族、C6-10芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、(C3-10脂环族)-(C1-12脂肪族)-、(C6-10芳基)-(C1-12脂肪族)-、(5-10元杂环基)-(C1-12脂肪族)-或杂芳基-(C1-12脂肪族)-；其中任何氢原子任选和独立地被R18取代，并且与相同原子键合的任何一组两个氢原子任选和独立地被羰基取代；
R13是H或C1-6直链或支链烷基；
R14是H或C1-6直链或支链烷基；
R15是-CF3、-C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、杂环或C1-6直链或支链烷基，其中烷基的每个碳原子任选和独立地被R16取代；
或者R13和R15与它们所连接的碳原子一起形成3-10元脂环族；
R16是氢、-OR17、-NO2、-CN、-CF3-OCF3、-R17或-SR17；其中R17是C1-4-脂肪族-；
R17是C1-4-脂肪族-；和
R18是-OR17、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R17、1,2-亚甲二氧基、1,2-亚乙二氧基、-N(R17)2、-SR17、-SOR17、-SO7R17-SO2N(R17)2-SO3R17、-C(O)R17、-C(O)C(O)R17、-C(O)C(O)OR17、-C(O)C(O)N(R17)2、-C(O)CH2C(O)R17-C(S)R17、-C(S)OR17、-C(O)OR17、-OC(O)R17、-C(O)N(R17)2、-OC(O)N(R17)2、-C(S)N(R17)2、-(CH2)0-2NHC(O)R17、-N(R17)N(R17)COR17、-N(R17)N(R17)C(O)OR17、-N(R17)N(R17)CON(R17)2、-N(R17)SO2R17、-N(R17)SO2N(R17)2、-N(R17)C(O)OR17、-N(R17)C(O)R17、-N(R17)C(S)R17、-N(R17)C(O)N(R17)2、-N(R17)C(S)N(R17)2、-N(COR17)COR17、-N(OR17)R17、-C(＝NH)N(R17)2、-C(O)N(OR17)R17、-C(＝NOR17)R17、-OP(O)(OR17)2、-P(O)(R17)2、-P(O)(OR17)2或-P(O)(H)(OR17)；R17是氢、C1-12脂肪族、C3-10脂环族、C6-10芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、(C3-10脂环族)-(C1-12脂肪族)、(C6-10芳基)-(C1-12脂肪族)-、(5-10元杂环基)-(C1-12脂肪族)-或杂芳基-(C1-12脂肪族)-。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述caspase-1抑制剂是具有式II的化合物或单一立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐：
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述caspase-1抑制剂是VX-765或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述神经病症是神经退行性疾病。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该方法用于逆转、或者逆转或预防与神经病症相关的认知缺陷的进展，所述认知缺陷例如记忆缺陷。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述受试者处于所述神经病症的症状前。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者患有主观认知障碍。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者患有轻度认知障碍。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者具有：
(a)大脑中淀粉样蛋白和tau病理增加；
(b)萎缩的海马；
(c)指示进展到神经退行性疾病的淀粉样蛋白、Tau和/或炎症生物标志物谱；
(d)指示年龄依赖的认知障碍或阿尔茨海默病的神经心理学特征；
(e)指示年龄依赖性认知障碍或阿尔茨海默病的其他神经影像学或生物化学(血液、CSF)生物标志物；或
(f)(a)-(e)的任何组合。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者患有与认知障碍相关的大脑中的神经炎症。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述受试者具有与家族性阿尔茨海默病相关的基因突变。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用包含caspase-1抑制剂及其药学上可接受的载体的组合物。
17.caspase-1抑制剂用于在受试者中预防、延迟其发作或降低其严重性、预防或逆转其进展、或者治疗神经病症的用途。
18.caspase-1抑制剂用于制备在受试者中预防、延迟其发作或降低其严重性、预防或逆转其进展、或者治疗神经病症的药物中用途。
19.根据权利要求17或18所述的用途，其中所述caspase-1抑制剂是如权利要求2所定义的具有式I的化合物、或单一立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述caspase-1抑制剂是如权利要求3所定义的具有式II的化合物、或单一立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求19或20所述的用途，其中所述caspase-1抑制剂是VX-765或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的用途，其中所述神经病症是神经退行性疾病。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病。
24.根据权利要求17至23中任一项所述的用途，其中该用途或用于制备药物的用途用于逆转、或者逆转或预防与神经病症相关的认知缺陷的进展，所述认知缺陷例如记忆缺陷。
25.根据权利要求17至24中任一项所述的用途，其中所述受试者处于所述神经病症的症状前。
26.根据权利要求17至25中任一项所述的用途，其中所述受试者患有主观认知障碍。
27.根据权利要求17至25中任一项所述的用途，其中所述受试者患有轻度认知障碍。
28.根据权利要求17至27中任一项所述的用途，其中所述受试者具有：
(a)大脑中淀粉样蛋白和tau病理增加；
(b)萎缩的海马；
(c)指示进展到神经退行性疾病的淀粉样蛋白、Tau和/或炎症生物标志物谱；
(d)指示年龄依赖的认知障碍或阿尔茨海默病的神经心理学特征；
(e)指示年龄依赖性认知障碍或阿尔茨海默病的其他神经影像学或生物化学(血液、CSF)生物标志物；或
(f)(a)-(e)的任何组合。
29.根据权利要求17至28中任一项所述的用途，其中所述受试者患有与认知障碍相关的大脑中的神经炎症。
30.根据权利要求17至29中任一项所述的用途，其中所述受试者具有与家族性阿尔茨海默病相关的基因突变。
31.根据权利要求17至30中任一项所述的用途，其中所述受试者是哺乳动物。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
33.根据权利要求17至32中任一项所述的用途，其中所述caspase-1抑制剂包含在包含所述caspase-1抑制剂和药学上可接受的载体的组合物内。
34.在受试者中预防、延迟其发作或降低其严重性、预防或逆转其进展、或者治疗神经病症的caspase-1抑制剂、或者包含所述caspase-1抑制剂和药学上可接受的载体的组合物。
35.根据权利要求34所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述caspase-1抑制剂是如权利要求2所定义的具有式I的化合物、或单一立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求35所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述caspase-1抑制剂是如权利要求3所定义的具有式II的化合物、或单一立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求35或36所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述caspase-1抑制剂是VX-765或其药学上可接受的盐。
38.根据权利要求34至37中任一项所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述神经病症是神经退行性疾病。
39.根据权利要求38所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病。
40.根据权利要求34至39中任一项所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述caspase-1抑制剂或组合物用于逆转、或者逆转或预防与神经病症相关的认知缺陷的进展，所述认知缺陷例如记忆缺陷。
41.根据权利要求34至40中任一项所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中，所述受试者处于所述神经病症的症状前。
42.根据权利要求34至41中任一项所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述受试者患有主观认知障碍。
43.根据权利要求34至41中任一项所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中，所述受试者患有轻度认知障碍。
44.根据权利要求34至43中任一项所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述受试者具有：
(a)大脑中淀粉样蛋白和tau病理增加；
(b)萎缩的海马；
(c)指示进展到神经退行性疾病的淀粉样蛋白、Tau和/或炎症生物标志物谱；
(d)指示年龄依赖的认知障碍或阿尔茨海默病的神经心理学特征；
(e)指示年龄依赖性认知障碍或阿尔茨海默病的其他神经影像学或生物化学(血液、CSF)生物标志物；或
(f)(a)-(e)的任何组合。
45.根据权利要求34至44中任一项所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中，所述受试者患有与认知障碍相关的大脑中的神经炎症。
46.根据权利要求34至45中任一项所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中，所述受试者具有与家族性阿尔茨海默病相关的基因突变。
47.根据权利要求34至46中任一项所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述受试者是哺乳动物。
48.根据权利要求47所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述哺乳动物是人。
49.试剂盒，包含在受试者中预防、延迟其发作或降低其严重性、预防或逆转其进展、或者治疗神经病症的caspase-1抑制剂、或者包含所述caspase-1抑制剂和药学上可接受的载体的组合物。
50.一种在受试者中预防、延迟其发作或降低其严重性、预防或逆转其进展、或者治疗神经病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用caspase-1抑制剂。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述caspase-1抑制剂是如权利要求2所定义的具有式I的化合物、或单一立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述caspase-1抑制剂是如权利要求3所定义的具有式II的化合物、或单一立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐。
53.根据权利要求51或52所述的方法，其中所述caspase-1抑制剂是VX-765或其药学上可接受的盐。
54.根据权利要求50至53中任一项所述的方法，其中所述认知障碍是轻度认知障碍。
55.根据权利要求50至54中任一项所述的方法，其中所述认知障碍是主观认知障碍。
56.根据权利要求50至55中任一项所述的方法，其中所述认知障碍是年龄依赖的认知障碍。
57.根据权利要求50至56中任一项所述的方法，其中所述认知障碍包括记忆缺陷、无法识别面部或地点、重复提问、学习困难、做出判断的麻烦、情绪或行为的改变、视力问题以及执行日常生活任务的困难中的一种或多种。
58.根据权利要求50至57中任一项所述的方法，其中所述受试者具有指示年龄依赖的认知障碍的神经心理学概况。
59.根据权利要求50至58中任一项所述的方法，其中所述受试者患有与认知障碍相关的大脑中的神经炎症。
60.根据权利要求50至59中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
62.根据权利要求50至61中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用包含caspase-1抑制剂及其药学上可接受的载体的组合物。
63.caspase-1抑制剂用于在受试者中预防、延迟其发作或降低其严重性、预防或逆转其进展、或者治疗认知障碍的用途。
64.caspase-1抑制剂用于制备在受试者中预防、延迟其发作或降低其严重性、预防或逆转其进展、或者治疗认知障碍的药物中用途。
65.根据权利要求63或64所述的用途，其中所述caspase-1抑制剂是如权利要求2所定义的具有式I的化合物、或单一立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐。
66.根据权利要求65所述的用途，其中所述caspase-1抑制剂是如权利要求3所定义的具有式II的化合物、或单一立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐。
67.根据权利要求65或66所述的用途，其中所述caspase-1抑制剂是VX-765或其药学上可接受的盐。
68.根据权利要求63至67中任一项所述的用途，其中所述认知障碍是轻度认知障碍。
69.根据权利要求63至67中任一项所述的用途，其中所述认知障碍是主观认知障碍。
70.根据权利要求63至69中任一项所述的用途，其中所述认知障碍是年龄依赖的认知障碍。
71.根据权利要求63至70中任一项所述的用途，其中所述认知障碍包括记忆缺陷、无法识别面部或地点、重复提问、学习困难、做出判断的麻烦、情绪或行为的改变、视力问题以及执行日常生活任务的困难中的一种或多种。
72.根据权利要求63至71中任一项所述的用途，其中所述受试者具有指示年龄依赖的认知障碍的神经心理学概况。
73.根据权利要求63至72中任一项所述的用途，其中所述受试者患有与认知障碍相关的大脑中的神经炎症。
74.根据权利要求63至73中任一项所述的用途，其中所述受试者是哺乳动物。
75.根据权利要求74所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
76.根据权利要求63至75中任一项所述的用途，其中所述caspase-1抑制剂包含在包含所述caspase-1抑制剂和药学上可接受的载体的组合物内。
77.在受试者中预防、延迟其发作或降低其严重性、预防或逆转其进展、或者治疗认知障碍的caspase-1抑制剂、或者包含所述caspase-1抑制剂和药学上可接受的载体的组合物。
78.根据权利要求77所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述caspase-1抑制剂是如权利要求2所定义的具有式I的化合物、或单一立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐。
79.根据权利要求78所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述caspase-1抑制剂是如权利要求3所定义的具有式II的化合物、或单一立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐。
80.根据权利要求78或79所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述caspase-1抑制剂是VX-765或其药学上可接受的盐。
81.根据权利要求77至80中任一项所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述认知障碍是轻度认知障碍。
82.根据权利要求77至80中任一项所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述认知障碍是主观认知障碍。
83.根据权利要求77至82中任一项所述的caspase-1抑制剂或组合物,，其中所述认知障碍是年龄依赖的认知障碍。
84.根据权利要求77至83中任一项所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述认知障碍包括记忆缺陷、无法识别面部或地点、重复提问、学习困难、做出判断的麻烦、情绪或行为的改变、视力问题以及执行日常生活任务的困难中的一种或多种。
85.根据权利要求77至84中任一项所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中,所述受试者具有指示年龄依赖的认知障碍的神经心理学概况。
86.根据权利要求77至85中任一项所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述受试者患有与认知障碍相关的大脑中的神经炎症。
87.根据权利要求77至86中任一项所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述受试者是哺乳动物。
88.根据权利要求87所述的caspase-1抑制剂或组合物，其中所述哺乳动物是人。
89.试剂盒，包含在受试者中预防、延迟其发作或降低其严重性、预防或逆转其进展、或者治疗认知障碍的caspase-1抑制剂、或者包含所述caspase-1抑制剂和药学上可接受的载体的组合物。
CN201780084390.7A 2016-12-23 2017-12-20 Caspase-1抑制及其用于预防和治疗神经病症的用途 Pending CN110545835A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662438529P 2016-12-23 2016-12-23
US62/438,529 2016-12-23
US201762579936P 2017-11-01 2017-11-01
US62/579,936 2017-11-01
PCT/CA2017/051548 WO2018112626A1 (en) 2016-12-23 2017-12-20 Caspase-1 inhibition and uses thereof for prevention and treatment of neurological conditions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110545835A true CN110545835A (zh) 2019-12-06

Family

ID=62624456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780084390.7A Pending CN110545835A (zh) 2016-12-23 2017-12-20 Caspase-1抑制及其用于预防和治疗神经病症的用途

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11160788B2 (zh)
EP (1) EP3558335B1 (zh)
JP (1) JP7213555B2 (zh)
KR (1) KR102590456B1 (zh)
CN (1) CN110545835A (zh)
AU (1) AU2017383127A1 (zh)
CA (1) CA3047836C (zh)
DK (1) DK3558335T3 (zh)
ES (1) ES2950100T3 (zh)
FI (1) FI3558335T3 (zh)
PL (1) PL3558335T3 (zh)
PT (1) PT3558335T (zh)
WO (1) WO2018112626A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021222687A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Medstar Health Methods for treating covid-19
CA3183740A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
US11851422B2 (en) 2021-07-09 2023-12-26 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020013278A1 (en) * 2000-05-19 2002-01-31 Wannamaker Marion W. Prodrug of an ice inhibitor
US20060148766A1 (en) * 2002-09-10 2006-07-06 Yoo-Hun Suh Composition comprising minocycline as an effective component for prevention and treatment of dementia, and learning and memory impairments

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227920B1 (en) 1998-03-19 2012-06-28 Vertex Pharma Inhibitors of caspases, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
ATE472539T1 (de) 2000-04-24 2010-07-15 Vertex Pharma Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von substituierten asparaginsäure-acetalen
WO2005117846A2 (en) 2004-05-27 2005-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
HUE024556T2 (hu) 2004-03-12 2016-02-29 Vertex Pharma Eljárások és intermedierek aszparagin acetál kapszáz inhibitorok elõállítására
KR20100111291A (ko) 2008-02-07 2010-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 스피로사이클릭 헤테로사이클, 상기 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법
WO2011094426A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Caspase inhibitors
JP6006908B2 (ja) 2010-11-05 2016-10-12 ブランダイス ユニバーシティＢｒａｎｄｅｉｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｃｅ阻害化合物およびその使用
EP3366302B1 (en) 2011-07-18 2021-12-08 University Of Kentucky Research Foundation Protection of cells from alu-rna-induced degeneration and inhibitors for protecting cells
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020013278A1 (en) * 2000-05-19 2002-01-31 Wannamaker Marion W. Prodrug of an ice inhibitor
US20060148766A1 (en) * 2002-09-10 2006-07-06 Yoo-Hun Suh Composition comprising minocycline as an effective component for prevention and treatment of dementia, and learning and memory impairments

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARMELINA GEMMA等: "Improvement of memory for context by inhibition of caspase-1 in aged rats", 《EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE》 *
CARMELINA GEMMA等: "Interleukin-1ß and Caspase-1：Players in the Regulation of Age-related Cognitive Dysfunction", 《REVIEWS IN THE NEUROSCIENCES》 *
CAROL M. TROY等: "Caspases: Therapeutic Targets in Neurologic Disease", 《NEUROTHERAPEUTICS》 *
MATTIA MAROSO等: "Interleukin-1β Biosynthesis Inhibition Reduces Acute Seizures and Drug Resistant Chronic Epileptic Activity in Mice", 《NEUROTHERAPEUTICS: THE JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY FOR EXPERIMENTAL NEUROTHERAPEUTICS》 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017383127A1 (en) 2019-07-11
CA3047836A1 (en) 2018-06-28
KR20190099497A (ko) 2019-08-27
EP3558335A4 (en) 2020-09-09
US20190328709A1 (en) 2019-10-31
EP3558335A1 (en) 2019-10-30
PL3558335T3 (pl) 2023-08-21
FI3558335T3 (fi) 2023-07-19
WO2018112626A1 (en) 2018-06-28
US11160788B2 (en) 2021-11-02
CA3047836C (en) 2024-02-06
ES2950100T3 (es) 2023-10-05
JP2020502282A (ja) 2020-01-23
US20220054454A1 (en) 2022-02-24
JP7213555B2 (ja) 2023-01-27
PT3558335T (pt) 2023-07-20
EP3558335B1 (en) 2023-04-19
KR102590456B1 (ko) 2023-10-17
DK3558335T3 (da) 2023-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Das et al. A close look at BACE1 inhibitors for Alzheimer’s disease treatment
Zhu et al. Beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 inhibition impairs synaptic plasticity via seizure protein 6
Han et al. Inhibition of colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) as a potential therapeutic strategy for neurodegenerative diseases: opportunities and challenges
Reddy Amyloid beta-induced glycogen synthase kinase 3β phosphorylated VDAC1 in Alzheimer's disease: implications for synaptic dysfunction and neuronal damage
Querfurth et al. Mechanisms of disease
JP5710131B2 (ja) ｓＡＰＰα分泌を増強させる及びブリオスタチン型化合物を用いて認知を改善させるための手段としてのＰＫＣ活性化
Li et al. Clusterin in Alzheimer’s disease: a player in the biological behavior of amyloid-beta
US20220054454A1 (en) Caspase-1 inhibition and uses thereof for prevention and treatment of neurological conditions
ES2705027T3 (es) Métodos de tratamiento del deterioro cognitivo leve (DCL) y trastornos relacionados
US20170266211A1 (en) Use of a heterocyclic bcl-2 inhibitor for removing senescent cells and treating senescence-associated conditions
Lee et al. Hypoglycemia induces tau hyperphosphorylation
Šimić et al. Blood-brain barrier and innate immunity in the pathogenesis of Alzheimer's disease
JP2009149524A (ja) アルツハイマー病の予防・治療剤
JP6548738B2 (ja) 脳アミロイド血管症の予防及び治療用医薬品を製造するためのエダラボンの使用
Trambauer et al. Pathogenic Aβ generation in familial Alzheimer’s disease: Novel mechanistic insights and therapeutic implications
Panza et al. Interacting with γSecretase for Treating Alzheimer's Disease: From Inhibition to Modulation
JP2012041348A (ja) ｓＡＰＰα分泌を増強させる及びブリオスタチン型化合物を用いて認知を改善させるための手段としてのＰＫＣ活性化
JP2023118923A (ja) アルファ－シヌクレインの調節因子
Zhou et al. No significant effect of 7, 8-dihydroxyflavone on APP processing and Alzheimer-associated phenotypes
Yates et al. The molecular pathology of Alzheimer’s disease
Jadoopat Review of Alzheimer’s disease treatment and potential future therapies
EP3856163A1 (en) Combination of acetylcholinesterase inhibitor and 5-ht4 receptor agonist as neuroprotective agent in the treatment of neurodegenerative diseases
Zhou et al. A new andrographolide derivative ADA targeting SIRT3-FOXO3a signaling mitigates cognitive impairment by activating mitophagy and inhibiting neuroinflammation in Apoe4 mice
WO2011011181A1 (en) Pharmacological chaperones for the treatment of alzheimer&#39;s disease
Doherty et al. Neuropolypathology as a result of severe traumatic brain injury

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20220210

Address after: Quebec, CAN

Applicant after: Casper Eide

Address before: Quebec, CAN

Applicant before: A Lebron

TA01 Transfer of patent application right