CN110540573A - (20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物及制备方法和用途 - Google Patents

(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物及制备方法和用途 Download PDF

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CN110540573A CN201911008914.1A CN201911008914A CN110540573A CN 110540573 A CN110540573 A CN 110540573A CN 201911008914 A CN201911008914 A CN 201911008914A CN 110540573 A CN110540573 A CN 110540573A
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杨娜
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Abstract

本发明提供一种(20S,24R)‑ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物及制备方法和用途，涉及有机合成与药物化学领域。本发明化合物与含有此化合物的药物组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用。本发明提供在(20S,24R)‑ocotillol型人参皂苷类化合物作用下IL‑6和IL‑10表达水平的变化与COPD的相关性，有助于深入了解炎症因子的具体作用机制，从而为进一步研究预防或治疗慢性阻塞性肺疾病药物打下坚实基础。

Description

(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物及制备方法 和用途
技术领域
本发明涉及有机合成与药物化学领域，具体涉及一类(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷类衍生物、其制备方法及医药用途
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是一种常见的以持续气流受限为特征的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。目前尚无治疗COPD的有效手段，COPD病人的气道和肺实质中都有慢性炎症，特别是在急性加重期，气道炎症处在高反应时期。其中，中性粒细胞、巨噬细胞以及淋巴细胞等分泌的类炎症介质、细胞因子参与了COPD发病过程。最新研究发现，在参与COPD炎症的诸多细胞因子中，IL-6和IL-10是起主要作用的炎症因子，IL-6和IL-10的表达水平能够代表该病的严重程度。IL-6在COPD急性发作期病人的诱导痰与血清中均被检测到升高，且IL-6水平随着COPD级数的增大而逐渐上升，反映了COPD的炎症严重程度；IL-10作为一种免疫应答的调节剂，被发现COPD肺组织和气道损害与IL-10的表达下降有直接关系。由此可见，慢性气道炎症能否得到控制是治疗COPD的关键问题。
人参皂苷是五加科人参属植物人参、西洋参、三七等的主要功效成分，主要分为原人参二醇(PPD)型、原人参三醇(PPT)型、奥克梯隆(Ocotillol)型、齐墩果烷(Oleanane)型及其他类型人参皂苷，具有广泛的生物学特性，包括抗肿瘤，抗氧化，免疫调节，镇痛和抗炎活性。研究表明，人参总皂苷口服后90％的人参皂苷代谢产物被脂肪酸进一步酯化，可以在体内维持更久的时间。人参皂苷脂肪酸酯被认为可能是体内真正的活性物质。至今为止，国内外尚未见有(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物应用于防治慢性阻塞性肺疾病的相关研究报道。
发明内容
本发明提供一种(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物及制备方法和用途。
一种(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物，及其药物上可接受的盐和/或其溶剂化合物和/或其水合物，具有如下式结构：
其中R1＝OH或OCO-A1；R2＝OH或OCO-A2；R3＝OH或COO-A3；R4＝H、OH或COO-A4，A1、A2、A3、A4包含2-7个碳原子的取代或未取代的直链烷烃或支链烷烃；或是包含1至2个选自O、N、S原子的五到八元饱和杂环；或是包含5至10个原子的取代或未取代的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环；其中所述的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环被任选自以下取代基的单或多取代：取代或未取代直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、烷氧基；且R1、R2、R3、R4不同时为OH；R4＝H时，R1、R2、R3不同时为OH。
本发明所述结构式中包含消旋体或旋光异构体，及其药学可接受的盐和溶剂合物。
本发明所述的化合物，其中所述的芳香碳环选自：萘、蒽、菲、茚、芴、苊。
本发明所述的化合物，其中所述的芳香杂环选自：吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并呋喃、咔唑、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩恶嗪。
根据本发明所述的化合物，选自：
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-丙酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-丁酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-戊酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-己酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-庚酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-丙酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-丁酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-戊酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-己酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-庚酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-25-羟基-(3β,12β-O-二丙酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-25-羟基-(3β,12β-O-二丁酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-25-羟基-(3β,12β-O-二戊酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-6α,12β,25-三羟基-(3β-O-丙酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-6α,12β,25-三羟基-(3β-O-丁酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β,6α-O-二丙酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β，6α-O-二丁酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-25-羟基-(3β,6α,12β-O-三丙酰基)-达玛烷。
本发明化合物的制备方法如下：
于无水THF(20ml)中分别加入DCC(5equiv,1.94g)，DMAP(1.25equiv,0.29g)以及脂肪酸酐(2equiv)，并向以上溶液中加入(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷(1equiv,1.88mmol)，混合物搅拌30h。TLC检测反应，待反应完成后减压除去溶剂得白色固体。将上述白色固体溶于乙酸乙酯，5％NaHCO3洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得粗品。粗品柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚)，得目标化合物。反应式如下：
本发明化合物与含有此化合物的药物组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用。
本发明提供在(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷类化合物作用下IL-6和IL-10表达水平的变化与COPD的相关性，有助于深入了解炎症因子的具体作用机制，从而为进一步研究预防或治疗慢性阻塞性肺疾病药物打下坚实基础。
具体实施方式
本文所用的术语“芳香杂环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于：吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、咔唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩恶唑，其可任选被单次取代或多次取代。
本文所用的术语“芳香稠环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于本文所列举的芳香稠环的实例。
本文所用的术语“芳香稠杂环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于本文所列举的芳香稠杂环的实例。
本文所用的术语“烷基”具有其本领域公知的一般含义，并且通常包括直线或分支的链状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
本文所用的术语“卤素”具有其本领域公知的一般含义，并且通常包括F、Cl、Br、I，还可包括它们的同位素形式。
本文所用以下术语所代表的基团具有本领域公知的一般含义：腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰基、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰胺基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；
如用于本文的，短语“包含1至2个选自O、N、S原子的五到八元饱和杂环”具有其本领域公知的一般含义，并且在本文还可以特别指代在所述环上的碳原子被所述的O、N或S取代。
下面结合具体实例对本发明作进一步阐述，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-丙酰基)-达玛烷
于无水THF(20ml)中分别加入DCC(5equiv,1.94g)，DMAP(1.25equiv,0.29g)以及丙酸(2equiv)，并向以上溶液中加入PDQ(1equiv,0.9g,1.88mmol)，混合物搅拌30h。TLC检测反应，待反应完成后减压除去溶剂得白色固体。将上述白色固体溶于乙酸乙酯，5％NaHCO3洗涤，无水MgSO4干燥，过滤浓缩得粗品。粗品柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，得白色固体(0.70g,70％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.08-4.01(t,J＝8.6Hz,7.3Hz,1H),3.84(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.52-3.49(m,2H),3.19(dd,J＝10.8Hz,5.1Hz,1H),2.19(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.03-1.40(m,23H),1.27(s,3H),1.16(s,3H),1.08(s,6H),1.00(s,3H),0.92(s,3H),0.88(s,6H),0.81(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝533.4.
实施例2(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-丁酰基)-达玛烷
以PDQ和丁酸为原料，操作同实施例1，得白色固体产物(0.53g,52％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.11-4.08(t,J＝8.6Hz,7.3Hz,1H),3.88(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.42-3.39(m,2H),3.22(dd,J＝10.8Hz,5.1Hz,1H),2.17(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.00-1.56(m,25H),1.29(s,3H),1.14(s,3H),1.08(s,6H),0.99(s,3H),0.95(s,3H),0.89(s,6H),0.81(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝547.4。
实施例3(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-戊酰基)-达玛烷
以PDQ和戊酸为原料，操作同实施例1，得白色固体产物(0.70g,67％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.12-4.05(t,J＝8.6Hz,7.3Hz,1H),3.89(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.56-3.54(m,2H),3.25(dd,J＝10.8Hz,5.1Hz,1H),2.19(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.08-1.51(m,24H),1.33(s,3H),1.27(s,3H),1.11(s,3H),1.05(s,6H),1.00(s,3H),0.93(s,3H),0.89(s,6H),0.81(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝561.4。
实施例4(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-己酰基)-达玛烷
以PDQ和己酸为原料，操作同实施例1，得白色固体产物(0.68g,63％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.02-3.95(t,J＝8.6Hz,7.3Hz,1H),3.77(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.44-3.40(m,2H),3.20(dd,J＝10.8Hz,5.1Hz,1H),2.20(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.11-1.49(m,26H),1.27(s,3H),1.25(s,3H),1.19(s,3H),1.11(s,6H),1.03(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,6H),0.82(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝575.4。
实施例5(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-庚酰基)-达玛
以PDQ和庚酸为原料，操作同实施例1，得白色固体产物(0.65g,59％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.11-4.04(t,J＝8.6Hz,7.3Hz,1H),3.87(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.55-3.52(m,2H),3.22(dd,J＝10.8Hz,5.1Hz,1H),2.23(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.06-1.43(m,25H),1.30(s,3H),1.25(s,3H),1.19(m,6H),1.11(s,6H),1.03(s,3H),0.95(s,3H),0.91(s,6H),0.84(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝589.4。
实施例6(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-丙酰基)-达玛烷
将PDQ(62mg,0.13mmol)溶于无水吡啶(6ml)中，加入DMAP(16mg,0.13mmol)，丙酸酐(0.30mmol)，85℃搅拌过夜。待反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，10％盐酸洗至酸性，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)得白色固体(38mg,70％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.05-3.98(t,J＝8.6Hz,7.3Hz,1H),3.81(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.49-3.46(m,2H),3.16(dd,J＝10.8Hz,5.1Hz,1H),2.22(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.00-1.43(m,23H),1.30(s,3H),1.12(s,3H),1.07(s,6H),1.01(s,3H),0.94(s,3H),0.89(s,6H),0.81(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝533.4。
实施例7(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-丁酰基)-达玛烷
以PDQ和丁酸酐为原料，操作同实施例6，得白色固体产物(34.8mg,49％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.22-4.19(t,J＝8.6Hz,7.3Hz,1H),3.99(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.53-3.51(m,2H),3.33(dd,J＝10.8Hz,5.1Hz,1H),2.28(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.11-1.66(m,25H),1.40(s,3H),1.22(s,3H),1.12(s,6H),1.02(s,3H),0.99(s,3H),0.93(s,6H),0.89(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝547.4。
实施例8(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-戊酰基)-达玛烷
以PDQ和戊酸酐为原料，操作同实施例6，得白色固体产物(44.4mg,61％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.20-4.11(t,J＝8.6Hz,7.3Hz,1H),4.00(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.60-3.51(m,2H),3.23(dd,J＝10.8Hz,5.1Hz,1H),2.31(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.22-1.53(m,24H),1.29(s,3H),1.20(s,3H),1.17(s,3H),1.10(s,6H),1.02(s,3H),0.90(s,3H),0.85(s,6H),0.82(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝561.4。
实施例9(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-己酰基)-达玛烷
以PDQ和己酸酐为原料，操作同实施例6，得白色固体产物(36.6mg,49％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.10-4.03(t,J＝8.6Hz,7.3Hz,1H),3.80(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.53-3.48(m,2H),3.17(dd,J＝10.8Hz,5.1Hz,1H),2.16(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.10-1.63(m,26H),1.33(s,3H),1.27(s,3H),1.19(s,3H),1.10(s,6H),1.03(s,3H),0.95(s,3H),0.90(s,6H),0.85(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝575.4。
实施例10(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-庚酰基)-达玛烷
以PDQ和庚酸酐为原料，操作同实施例6，得白色固体产物(29.8mg,39％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.33-4.26(t,J＝8.6Hz,7.3Hz,1H),3.99(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.67-3.54(m,2H),3.23(dd,J＝10.8Hz,5.1Hz,1H),2.34(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.26-1.61(m,25H),1.31(s,3H),1.24(s,3H),1.19(m,6H),1.12(s,6H),1.03(s,3H),0.96(s,3H),0.89(s,6H),0.84(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝589.4。
实施例11(20S,24R)-环氧-25-羟基-(3β,12β-O-二丙酰基)-达玛烷
将PDQ(62mg，0.13mmol)溶于无水吡啶(8ml)中，加入DMAP(16mg,0.13mmol)，丙酸酐(0.52mmol)，85℃搅拌30h。待反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，10％盐酸洗至酸性，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)得白色固体(42.8mg,56％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.09-4.02(t,J＝8.6Hz,7.3Hz,1H),3.85(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.53-3.49(m,2H),2.23(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.26-1.50(m,25H),1.29(s,3H),1.17(s,3H),1.12(s,6H),1.03(m,6H),0.97(s,3H),0.90(s,6H),0.83(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝589.4。
实施例12(20S,24R)-环氧-25-羟基-(3β,12β-O-二丁酰基)-达玛烷
以PDQ和丁酸酐为原料，操作同实施例11，得白色固体产物(40.0mg,50％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.48-4.41(t,J＝8.6Hz,7.3Hz,1H),4.24(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.92-3.89(m,2H),2.59(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.43-1.80(m,23H),1.73(s,3H),1.67(s,3H),1.65(s,3H),1.56(s,3H),1.48(s,6H),1.40(m,6H),1.32(s,3H),1.28(s,6H),1.21(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝617.4。
实施例13(20S,24R)-环氧-25-羟基-(3β,12β-O-二戊酰基)-达玛烷
以PDQ和戊酸酐为原料，操作同实施例11，得白色固体产物(39.3mg,47％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.98-3.91(t,J＝8.6Hz,7.3Hz,1H),3.74(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.42-3.39(m,2H),2.09(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.00-1.43(m,27H),1.35(m,6H),1.17(s,3H),1.10(s,3H),1.03(s,6H),0.97(m,6H),0.91(s,3H),0.90(m,6H),0.82(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝645.4。
实施例14(20S,24R)-环氧-6α,12β,25-三羟基-(3β-O-丙酰基)-达玛烷
于THF(20ml)分别加入DCC(5equiv,1.94g),DMAP(1.25equiv,0.29g)以及丙酸(3equiv)，并向以上溶液中加入奥克梯隆(1equiv,0.9g,1.88mmol)，混合物搅拌30h。TLC检测反应，待反应完成后减压除去溶剂得白色固体。溶于乙酸乙酯，5％NaHCO3洗涤，无水MgSO4干燥，过滤浓缩得粗品。粗品柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，得白色固体(0.57g,55％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.08-4.01(m,2H),3.91(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.61-3.52(m,2H),3.23(dd,J＝10.8Hz,5.1Hz,1H),2.17(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.08-1.45(m,22H),1.24(s,3H),1.19(s,3H),1.12(s,6H),1.02(s,3H),0.97(s,3H),0.91(s,6H),0.85(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝549.4。
实施例15(20S,24R)-环氧-6α,12β,25-三羟基-(3β-O-丁酰基)-达玛烷
合成方法参照实施例14，得白色固体(0.71g,67％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.22-4.20(m,2H),3.69(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.51-3.43(m,2H),3.26(dd,J＝10.8Hz,5.1Hz,1H),2.33(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.04-1.36(m,24H),1.27(s,3H),1.15(s,3H),1.06(s,6H),0.98(s,3H),0.95(s,3H),0.89(s,6H),0.81(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝563.4。
实施例16(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β,6α-O-二丙酰基)-达玛烷
合成方法参照实施例14，得白色固体(40.0mg,51％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.28-4.21(t,J＝8.6Hz,7.3Hz,1H),4.04(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.72-3.69(m,2H),3.49(dd,J＝10.8Hz,5.1Hz,1H),2.49(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.13-1.60(m,24H),1.24(s,3H),1.17(s,3H),1.12(s,3H),1.10(s,6H),1.08(s,3H),0.97(s,3H),0.90(s,6H),0.83(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝605.4。
实施例17(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β,6α-O-二丁酰基)-达玛烷
合成方法参照实施例14，得白色固体(37.8mg,46％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.14-4.11(t,J＝8.6Hz,7.3Hz,1H),3.91(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.45-3.42(m,2H),3.25(dd,J＝10.8Hz,5.1Hz,1H),2.20(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.03-1.59(m,25H),1.39(s,3H),1.32(m,6H),1.17(s,3H),1.11(s,6H),1.02(s,3H),0.98(s,3H),0.92(s,6H),0.84(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝633.4。
实施例18(20S,24R)-环氧-25-羟基-(3β,6α,12β-O-三丙酰基)-达玛烷
于THF(20ml)分别加入DCC(10equiv,3.88g)，DMAP(2.50equiv,0.29.58g)以及丙酸酐(5equiv)，并向以上溶液中加入奥克梯隆(1equiv,0.9g,1.88mmol)，混合物搅拌过夜。TLC检测反应，待反应完成后减压除去溶剂得白色固体。溶于乙酸乙酯，5％NaHCO3洗涤，无水MgSO4干燥，过滤浓缩得粗品。粗品柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，得白色固体(0.82g,66％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.06-3.99(t,J＝8.6Hz,7.3Hz,1H),3.82(dd,J＝8.4Hz,6.6Hz,1H),3.50-3.47(m,2H),2.17(td,J＝10.8Hz,3.6Hz,1H),2.01-1.38(m,26H),1.32(s,3H),1.25(m,6H),1.14(s,3H),1.06(s,6H),0.98(s,3H),0.90(s,3H),0.86(s,6H),0.83(s,3H).LC-MS(m/z):[M+H]+＝661.4。
实验例1本发明所合成新型结构化合物对慢性阻塞性肺疾病(COPD)模型大鼠血清中促炎因子IL-6和抑炎因子IL-10表达水平影响的活性评价。
用气管注射脂多糖及熏烟联合造模方法制备COPD大鼠模型：第1、14天大鼠腹腔注射戊巴比妥钠(1％，40mg/kg)，使麻醉，固定，头低位，暴露声门，快速插入18号静脉套管针气管，拔出针芯，用注射器1s内注入0.2mL脂多糖生理盐水溶液(200μg/μL)，然后将大鼠直立左右旋转，使脂多糖均匀分布两肺。第2～28天(第14天除外)将大鼠分组置入自制密闭造模箱内，每日上午，给予大鼠香烟烟熏30min，每次4支香烟。
造模成功后，50只大鼠随机分为5组：正常对照组、模型组及待测样品低、中、高剂量组(6、12、24mg/kg)。正常对照组、模型组分别灌胃给与纯净水(10mL/kg)，待测样品各剂量组分别灌胃给于待测样品，连续给药14天。
给药后，腹主动脉取血，3000r/min离心10min，吸取上清液待查，部分血清置于-20℃待测。酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清白细胞介素水平；白细胞介素(IL-6、IL-10)检测试剂盒由美国R&D公司提供。结果：模型组IL-6表达水平较正常组明显升高(P<0.01)；待测样品低、中、高剂量组IL-6表达水平较模型组显著降低(P<0.05)。模型组IL-10表达水平较正常组明显降低(P<0.01)；待测样品低、中、高剂量组IL-10表达水平较模型组显著升高(P<0.05)。
表1待测样品对COPD模型大鼠血清中IL-6和IL-10表达的影响(n＝10，X±SD)
△与正常对照组比较，P<0.05；△△与正常对照组比较，P<0.01；*与正常对照组比较，P<0.05
结论：化合物1、7和15对香烟诱导的COPD大鼠血清中促炎因子IL-6的表达有抑制作用，而对抑炎因子IL-10的表达有促进作用。

Claims (10)

1.一种(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物，其特征在于：如下式的化合物及其可药用盐：
其中R1＝OH或OCO-A1；R2＝OH或OCO-A2；R3＝OH或COO-A3；R4＝H、OH或COO-A4，A1、A2、A3、A4包含2-7个碳原子的取代或未取代的直链烷烃或支链烷烃；或是包含1至2个选自O、N、S原子的五到八元饱和杂环；或是包含5至10个原子的取代或未取代的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环；其中所述的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环被任选自以下取代基的单或多取代：取代或未取代直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、烷氧基；且R1、R2、R3、R4不同时为OH；R4＝H时，R1、R2、R3不同时为OH。
2.根据权利要求1所述的一种(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物，其特征在于：含有一个或多个不对称中心，存在对映体或非对映体。
3.根据权利要求1所述的一种(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物，其特征在于：包含其消旋体或旋光异构体，及其药学可接受的盐和溶剂合物。
4.根据权利要求1所述的一种(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物，其特征在于：所述的芳香碳环选自：萘、蒽、菲、茚、芴、苊。
5.根据权利要求1所述的一种(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物，其特征在于：所述的芳香杂环选自：吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并呋喃、咔唑、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩恶嗪。
6.如权利要求1-4任意一项所述的一种(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物，其特征在于选自：
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-丙酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-丁酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-戊酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-己酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-庚酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-丙酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-丁酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-戊酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-己酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-庚酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-25-羟基-(3β,12β-O-二丙酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-25-羟基-(3β,12β-O-二丁酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-25-羟基-(3β,12β-O-二戊酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-6α,12β,25-三羟基-(3β-O-丙酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-6α,12β,25-三羟基-(3β-O-丁酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β,6α-O-二丙酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β，6α-O-二丁酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-25-羟基-(3β,6α,12β-O-三丙酰基)-达玛烷。
7.如权利要求1所述的(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤如下：
于无水THF(20ml)中分别加入DCC(5equiv,1.94g)，DMAP(1.25equiv,0.29g)以及脂肪酸酐(2equiv)，并向以上溶液中加入(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷(1equiv,1.88mmol)，混合物搅拌30h。TLC检测反应，待反应完成后减压除去溶剂得白色固体。将上述白色固体溶于乙酸乙酯，5％NaHCO3洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得粗品。粗品柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚)，得目标化合物。
8.一种药物组合物，其特征在于至少包括一种如权利要求1-5任一项所述的化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.如权利要求1-6任一项所述的化合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用。
10.如权利要求8所述的组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用。
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