CN110507613A - 一种脂质体制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种脂质体制剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种脂质体制剂及其制备方法与应用，本发明提供的脂质体制剂由脂质体、奥沙利铂前药和烷基修饰的NLG919组成，该制剂粒径均一，在水中分散良好，在水中粒径主要集中在100nm左右，且脂质体装载疏水化的NLG919，是理想的药物载体，具有良好的药代动力学行为，实验结果表明：将本发明所述脂质体‑奥沙利铂前药‑NLG919制剂对小鼠通过尾静脉注射，并由荧光成像技术对其体内药代动力学行为进行监测发现，脂质体‑奥沙利铂前药‑NLG919制剂能够在肿瘤的部位具有很高的富集，且在小鼠体内有较长的循环时间，具有良好的肿瘤协同治疗效过，能够作为肿瘤化疗免疫联合治疗的药物。

Description

一种脂质体制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种脂质体制剂及其制备与应用。
背景技术
肿瘤(tumor)是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物(neogrowth)，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物(neoplasm)。根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，而癌症即为恶性肿瘤的总称。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。由于人口老龄化等原因，当前我国癌症发病率、死亡率呈持续增长趋势。世界癌症报告估计，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病人数的五分之一；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。今后20年，我国癌症的发病数和死亡数还将持续上升：根据国际癌症研究署预测，如不采取有效措施，我国癌症发病数和死亡数到2020年将上升至400万人和300万人；2030年将上升至500万人和350万人。
检查点阻断免疫疗法(ICB)已成为临床治疗各种恶性肿瘤的有前途的方法。然而，当前ICB的一个固有限制是由于低肿瘤免疫原性和免疫抑制性肿瘤微环境(ITM)而导致的低响应率。最近的研究表明，抗肿瘤化疗药物奥沙利铂(OXA)可以通过损伤相关的分子模式诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，从而引发抗肿瘤免疫。ICD诱导的免疫原性促进细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的肿瘤内浸润，用于肿瘤消退。然而，负免疫调节机制严重消除了ICD诱导的治疗效果。CTL分泌干扰素-γ(IFN-γ)以促进各种免疫检查点的激活，包括肿瘤中的吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO-1)。IDO-1催化色氨酸(Trp)的降解和犬尿氨酸(Kyn)的积累。Trp的消耗可能损害CD8+T细胞的存活和活性。同时，Kyn通过激活调节性T细胞(Tregs)抑制CTL的抗肿瘤免疫。所以，目前大量的科学家致力于开发化学疗法或免疫检查点抑制剂与IDO-1抑制剂的组合用以放大ICD类疗法的治疗效果。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种脂质体制剂及其制备方法与应用。本发明提供的脂质体制剂能够提高抗肿瘤药物在肿瘤区域富集的效果。
与现有技术相比，本发明提供了一种脂质体制剂及其制备方法与应用。本发明提供的脂质体制剂(脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂)由脂质体、奥沙利铂前药和烷基修饰的NLG919组成，该制剂粒径均一，在水中分散良好，在水中粒径主要集中在100nm左右，且脂质体装载疏水化的NLG919，是理想的药物载体，具有良好的药代动力学行为，实验表明：将本发明所述脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂对小鼠通过尾静脉注射，并由荧光成像技术对其体内药代动力学行为进行监测发现，脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂能够在肿瘤的部位具有很高的富集，且在小鼠体内有较长的循环时间，具有良好的肿瘤协同治疗效过，能够作为肿瘤化疗免疫联合治疗的药物。
附图说明
图1示实施例2脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂的透射电镜图；
图2示实施例2脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂在水中的粒径分布；其中，黑色线条表示脂质体-奥沙利铂前药制剂在水中的粒径；红色线条表示脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂在水中的粒径；
图3示实施例3脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂抑制犬尿氨酸的能力；其中，黑色线条表示NLG919抑制犬尿氨酸的能力；红色线条表示脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂抑制犬尿氨酸的能力；
图4示实施例4小鼠注射脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂后，不同时间点在肿瘤部位富集情况的活体荧光成像图；
图5示实施例4小鼠注射脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂后，不同时间点在肿瘤部位富集情况的荧光强度统计图；
图6为实施例4小鼠注射脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂24h后，在体内各个器官分布的荧光成像图；
图7为实施例4小鼠注射脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂24h后，在体内各个器官分布的荧光强度统计图；
图8为实施例6不同分组的小鼠肿瘤在化疗-免疫协同治疗后肿瘤的生长曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种脂质体制剂，包括：脂质体、奥沙利铂前药和烷基修饰的NLG919。
本发明中，所述脂质体为磷脂和胆固醇组成的脂质体和/或通过糖脂或多羟基物质改性的脂质体；其中，所述磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、心磷脂和磷酸甘油脂中的一种或几种；所述糖脂或多羟基物质改性的脂质体为聚乙二醇改性的脂质体、糖脂改性的脂质体或聚乙烯吡咯烷酮改性的脂质体，所述聚乙二醇改性的脂质体为磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇。
本发明中，所述奥沙利铂前药为磷脂改性的奥沙利铂；所述磷脂改性的奥沙利铂中的磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、心磷脂等磷酸甘油脂中的一种或几种；更具体的，所述磷脂改性的奥沙利铂为磷脂酰乙醇胺-奥沙利铂前药、
本发明中，所述烷基修饰的NLG919优选为C2～C20的烷基修饰的NLG919，更优选为C5～18的烷基修饰的NLG919，最优选为C8～12的烷基修饰的NLG919。
本发明中，所述脂质体、奥沙利铂前药和烷基修饰的NLG919的摩尔比优选为(8～12)∶(0.3～1)∶(1～5)，更优选为(10～11)∶(0.5～0.8)∶(2～4)。
更具体的，本发明所述脂质体制剂由二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、胆固醇(CH)和磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)、磷脂酰乙醇胺-奥沙利铂前药(DSPE-Oxa(IV))和烷基修饰的NLG919(Alk-NLG919)组成。
本发明中，所述脂质体制剂的粒径为90～140nm，优选为100～130nm。
本发明的脂质体制剂中，通过将烷基修饰的NLG919和奥沙利铂前药均装载在脂质体的疏水区域；且使奥沙利铂前药为磷脂改性的奥沙利铂，进而使得得到的脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂能够在肿瘤的部位具有很高的富集，且在小鼠体内有较长的循环时间，具有良好的肿瘤协同治疗效过，能够作为肿瘤化疗免疫联合治疗的药物。
本发明还提供了一种脂质体制剂的制备方法，包括：
将脂质体、奥沙利铂前药和烷基修饰的NLG919溶于溶剂中，氮气吹干，水化搅拌后进行脂质体挤膜，得到脂质体制剂。
按照本发明，本发明将脂质体、奥沙利铂前药和烷基修饰的NLG919溶于溶剂中，氮气吹干，水化搅拌后进行脂质体挤膜，得到脂质体制剂，其中，所述溶剂为二氯甲烷和/或氯仿；所述水化搅拌的温度优选为34～45℃，优选为40～42℃；本发明对脂质体挤膜的方法没有特殊要求，本领域技术人员根据现有公知方法选择合适的方法。
本发明中，所述奥沙利铂前药优选按照以下方法制备得到：
将奥沙利铂和过氧化氢以及丁二酸酐先后反应生成四价奥沙利铂前药，然后通过共价键和磷脂反应生成磷脂酰乙醇胺-奥沙利铂前药(DSPE-Oxa(IV)，其中，所述磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、心磷脂等磷酸甘油脂中的一种或几种。
本发明中，所述烷基修饰的NLG919优选按照以下方法制备得到：将NLG919与C2～C20的烷基酰氯反应生成十二烷基修饰的NLG919。
本发明还提供了本发明所述的脂质体制剂在制备肿瘤化疗免疫联合治疗的药物中的应用。
本发明提供的脂质体制剂及其制备方法与应用，本发明提供的脂质体制剂(脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂)由脂质体、奥沙利铂前药和烷基修饰的NLG919组成，其粒径均一，在水中分散良好，在水中粒径主要集中在100nm左右，且通过脂质体装载疏水化的NLG919和奥沙利铂前药，使得得到的制剂具有良好的药代动力学行为。实验表明本发明所述脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂在肿瘤的部位具有很高的富集，通过奥沙利铂的化疗作用，诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡(ICD)，同时结合NLG919的IDO抑制作用，最终得到了良好的肿瘤协同治疗效果。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1、脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂的制备
将奥沙利铂与过氧化氢以及丁二酸酐反应生成四价奥沙利铂前药，然后与磷脂酰乙醇胺反应生成磷脂酰乙醇胺-奥沙利铂前药(DSPE-Pt(IV))。
将DSPE-Oxa(IV)、DPPC、CH、DSPE-PEG、Alk-NLG919按照摩尔比为0.5∶5∶4∶0.5∶2的比例称取后，溶于三氯甲烷溶液中，用氮气将三氯甲烷溶液吹干。加入磷酸缓冲液在45℃水浴中搅拌30分钟后挤膜。
实施例2、脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂的性质检测
对实施例1制得的脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂进行定性检测，分别进行透射电镜检测、动态光散射。
其中，透射电镜检测的结果如图1所示，结果显示，实施例1制得的脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂在水中呈单分散状态分布，表明本发明制得的脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂的粒径均一，在水中分散良好。
动态光散射检测的结果如图2所示，结果显示，实施例1制得的脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂在水中粒径主要集中在100nm左右。
实施例3、脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂的抑制性质检测
对实施例1制得的脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂进行定性检测，检测NLG919的抑制效果。
将NLG919与制得的脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂分别与IFN-γ同时加入CT26细胞孵育48h，再加入30％三氯乙酸，在50℃下孵育6h，将甲酰犬尿氨酸水解为犬尿氨酸。最后加入埃利希试剂，室温显色10min，测490nm波长处吸收。
测试结果如图3所示，结果显示，实施例1制得的脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂依然显示出良好的抑制性能。
实施例4、脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂注射进小鼠后在小鼠的体内行为
将脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂通过尾静脉注射到小鼠体内，在小动物成像系统上在不同的时间点进行实时采集图片，观察脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂在肿瘤部位的富集量，结果见图4、5。选用的激发光源是748nm，曝光时间是50ms。
图4、5结果显示随着时间的推移，肿瘤区域脂质体-奥沙利铂前药-NLG919-Dir制剂的荧光信号逐渐增强，其在肿瘤部位的富集随时间增加。
将脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂通过尾静脉注射到小鼠体内，24小时后将小鼠主要器官取出后，测量其荧光强度，根据荧光强度的数值定量分析出脂质体-奥沙利铂前药-NLG919在不同器官中分布情况，结果见图6、图7，图6为实施例4小鼠注射脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂24h后，在体内各个器官分布的荧光成像图；图7为实施例4小鼠注射脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂24h后，在体内各个器官分布的荧光强度统计图；
从图6、7可以看出，脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂在肿瘤部位富集可以达到较高的水平。
实施例5、肿瘤的化疗-免疫联合治疗
将带有结肠癌皮下肿瘤模型的小鼠分为6组，其中包括：第一组，对照组(仅注射生理盐水)；第二组，注射奥沙利铂治疗组；第三组，注射奥沙利铂及灌注NLG919治疗组；第四组，注射脂质体-NLG919制剂治疗组；第五组，注射脂质体-奥沙利铂前药制剂治疗组；第六组，注射脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂治疗组。对小鼠进行相应的治疗后，测量其肿瘤的生长，结果见于图8。图8为实施例6不同分组的小鼠肿瘤在化疗-免疫协同治疗后肿瘤的生长曲线；其中，第一组，对照组(仅注射生理盐水)；第二组，注射奥沙利铂治疗组；第三组，注射奥沙利铂及灌注NLG919治疗组；第四组，注射脂质体-NLG919制剂治疗组；第五组，注射脂质体-奥沙利铂前药制剂治疗组；第六组，注射脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂治疗组。
从图8可以看出，相比较对照组，第二组、第三组、第四组和第五组的肿瘤生长仅得到了部分抑制，而第六组的肿瘤生长则得到了有效的抑制。表明脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂能够实现对肿瘤的高效杀灭。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种脂质体制剂，包括：脂质体、奥沙利铂前药和烷基修饰的NLG919。
2.根据权利要求1所述的脂质体制剂，其特征在于，所述脂质体为磷脂和胆固醇组成的脂质体和/或通过糖脂或多羟基物质改性的脂质体；其中，所述磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、心磷脂和磷酸甘油脂中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的脂质体制剂，其特征在于，所述糖脂或多羟基物质改性的脂质体为聚乙二醇改性的脂质体、糖脂改性的脂质体或聚乙烯吡咯烷酮改性的脂质体。
4.根据权利要求3所述的脂质体制剂，其特征在于，所述聚乙二醇改性的脂质体为磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇。
5.根据权利要求1所述的脂质体制剂，其特征在于，所述奥沙利铂前药为磷脂改性的奥沙利铂；
所述磷脂改性的奥沙利铂中的磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、心磷脂和磷酸甘油脂中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的脂质体制剂，其特征在于，所述烷基修饰的NLG919为C2～C20的烷基修饰的NLG919。
7.根据权利要求1所述的脂质体制剂，其特征在于，所述脂质体、奥沙利铂前药和烷基修饰的NLG919的摩尔比为(8～12)∶(0.3～1)∶(1～5)。
8.根据权利要求1所述的脂质体制剂，其特征在于，所述脂质体制剂的粒径为90～140nm。
9.一种脂质体制剂的制备方法，包括：
将脂质体、奥沙利铂前药和烷基修饰的NLG919溶于溶剂中，氮气吹干，水化搅拌后进行脂质体挤膜，得到脂质体制剂。
10.一种权利要求1～8任意一项所述的脂质体制剂在制备肿瘤化疗免疫联合治疗的药物中的应用。
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