CN110483613B - 一种工业化多肽固相反应釜 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种工业化多肽固相反应釜，它包含矮胖型的釜体，釜体的上端连接有上盖，上盖上设置有加料并排气口、反应液入口、视镜及喷淋洗涤口，且上盖的中部设置有搅拌电机；喷淋洗涤口与喷淋管道连通；搅拌电机与搅拌桨固定连接；搅拌桨下方设置有过滤筛板一，过滤筛板一的底部设置有承重托板；釜体的下端连接有下盖，下盖上设置有备用口、反应液出口和氮气入口；釜体的外部同轴设置有热交换夹套，且釜体两侧对称设置有延伸至热交换夹套外部的外循环口，外循环口上设置有过滤筛板二；釜体两侧的外循环口通过外循环管道连接，且外循环管道上连接有外循环泵和板式热交换器。本发明能够提高过滤效果、增加传热面积、加强冲壁功能、可工业化规模。

Description

一种工业化多肽固相反应釜

技术领域

本发明涉及生物技术领域，尤其是一种多肽合成设备，具体涉及一种工 业化多肽固相反应釜。

背景技术

多肽普遍存在于生物体内，迄今在生物体内发现的多肽已达数万种，其 广泛参与和调节机体内各系统、器官、组织和细胞的功能活动，具有用量小、 生物活性强、疗效显著、用途广泛的特点，在生命活动中发挥重要作用。伴 随着分子生物学、生物化学技术的飞速发展，多肽的研究取得了惊人的、划 时代的进展，目前在治疗性药物、诊断性药物、疫苗、药物载体或抗体偶联、 保健品、化妆品等等领域都有着广阔的发展空间。但是固相合成作为一种经 典的化学合成多肽的方法在工业化应用时受到了一定的局限。多肽的固相合 成釜工业化程度不理想，存在着较多的问题，影响了行业的快速发展。主要 有以下几个方面的问题：

1、现有设备只考虑了过滤功能，但没考虑过滤效果，树脂层过厚会导致 抽滤不干的情形，会增加洗涤次数或者有残留影响洗涤效果最终导致反应杂 质增多、产物的纯度和收率降低。

溶胀状态下的树脂在过滤过程中自然堆砌形成树脂层，其厚度和投料量、 树脂目数、树脂取代值、肽链偶联体积增长量、溶胀试剂种类等均有一定关 系。根据研究经验，在树脂颗粒比较大(原始树脂本身目数大或者肽链延长 引起树脂颗粒变大)的情形下，树脂层厚度超过一定厚度，过滤效果较差。 这是因为树脂或树脂溶胀后本身是一个凝胶球或类球形状的固体，当球比较 小时，堆砌得比较紧实，孔隙率小，过滤时能够很好地将树脂球和球之间的 溶剂去除；当树脂球比较大时，堆砌得相对松散，孔隙率更大，过滤时树脂 球和球之间的空隙较大。在同样的外界气体压力下进行过滤时，大树脂球条 件下的空隙较大，气体流动速度较快，作用于残留溶剂的压力降低，过滤效 果降低。而树脂层厚度的增加又进一步增加了气体通过的阻力，导致同样的 外界气体压力下，作用于残留溶剂的压力降低，过滤效果变差。

在实际生产过程中，有许多厂家采用更换溶剂交叉洗涤树脂的方式进行， 主要目的就是使用溶胀率较小的溶剂收缩树脂，使树脂球变小，从而降低孔 隙率，减小树脂层厚度，提高洗涤和过滤效果。但该方式可能会增加洗涤次 数和洗涤溶剂的耗用量，最大的风险在于更换溶剂后会形成剧烈的树脂收缩 可能导致肽链断裂等不可预计情形。

2、现有设备的传热面积过小，尤其在合成早期氨基酸数量较少时，、树 脂层合并溶剂体积液位较低时尤其明显，均不足以支持反应温度的调节，最 终导致反应效果不理想、反应杂质增多、产物的纯度和收率降低；

许多固相合成釜的厂家都采用玻璃作为釜的基质，玻璃透光性好便于观 察，但玻璃釜有一个很典型的问题就是在釜的底部因为要翻边做固定和密闭 的夹边导致烧结加工的过程中该颈部较长，然后才在颈部以上做夹套。但在 合成早期肽链的氨基酸数量较少时，树脂层厚度较小，加入溶剂后体积液位 也不高(甚至有时还没到夹套高度)，有效换热面积小，无法对反应温度进行 有效地调节，而过多加入溶剂或反应液提高有效换热面积则会造成溶剂和试 剂的浪费增加成本。金属或搪玻璃材质的釜虽然没有类似的问题，但同样地 受树脂本身厚度和液位的影响，有效传热面积依然有限。

3、现有设备的冲壁功能有缺陷，很容易有残留树脂挂壁导致反应或洗涤 效果不佳导致反应杂质增多、产物的纯度和收率降低；

在反应釜的工作过程中，树脂在溶剂或反应液中呈现悬浮状态，随着釜内 液体运动。釜内液面无规律地忽高忽低，树脂则有可能在这种忽高忽低地的 过程中粘附在釜壁上而未滑落至液体中。如果不对釜壁进行喷淋冲洗或冲洗 效果不佳，粘附在釜壁上的树脂将不参与反应或反应不彻底或洗涤不彻底， 这部分树脂则因为设备的原因引入了反应杂质，这对后期的后处理产生严重 的影响。人为操作进行喷淋冲洗一方面增加了劳动强度，另一方面如果防护 不到位可能导致人身安全问题。

4、现有设备的规模由于受到前几个因素的影响，导致现有的反应釜容积 均不大，无法继续更大规模的工业化，比如1吨或几吨的反应釜；

现阶段已有的专利和文献，固相合成反应釜的规模和量都比较小，商业化 最大也只有200L，而且玻璃釜占绝大多数。而多肽行业的蓬勃发展需要更大 规模的可工业化的多肽固相合成反应釜，比如已上市药物比伐卢定和艾博卫 泰的临床剂量都比较大，均需要大规模工业反应釜来支持提高产能降低成本。

发明内容

本发明的目的是提供一种提高过滤效果、增加传热面积、加强冲壁功能、 可工业化规模的工业化多肽固相反应釜。

为了解决背景技术所存在的问题，本发明是采用以下技术方案：一种工 业化多肽固相反应釜，它包含矮胖型的釜体，所述釜体的上端通过螺栓组件 连接有上盖，且釜体及上盖的连接处设置有密封垫圈一；所述上盖上设置有 加料并排气口、反应液入口、若干个视镜及若干个喷淋洗涤口，且所述上盖 的中部设置有搅拌电机；所述喷淋洗涤口向釜体内部延伸与釜体内部上端的 喷淋管道连通；所述搅拌电机的动力输出端与釜体内部垂直设置的搅拌桨固 定连接；所述搅拌桨下方设置有过滤筛板一，且过滤筛板一的底部设置有承重托板；所述釜体的下端通过螺栓组件连接有下盖，且釜体及下盖的连接处 设置有密封垫圈二；所述下盖上设置有备用口、反应液出口和氮气入口；所 述釜体的外部同轴设置有热交换夹套，且釜体两侧对称设置有延伸至热交换 夹套外部的外循环口，所述外循环口上设置有过滤筛板二；所述釜体两侧的 外循环口通过外循环管道连接，且外循环管道上连接有外循环泵和板式热交 换器。

作为本发明的进一步改进；所述釜体采用矮胖型设计，其径高比大于或 等于2∶1。

作为本发明的进一步改进；所述釜体、上盖及下盖采用304、316L、镍铬 合金等金属、搪玻璃或喷塑四氟材质中的一种。

作为本发明的进一步改进；所述喷淋管道上与水平位置呈0°～-45°朝 釜壁方向均匀设置有若干个喷淋孔，喷淋孔直径为2～5mm，孔洞间隔2～5cm。

作为本发明的进一步改进；所述喷淋管道采用圆环状或两个半圆环状中 的一种。

作为本发明的进一步改进；所述喷淋洗涤口连接输液管，输液管外接溶 剂罐或输液泵，输液管的管径大于喷淋管道，管径比例大于或等于2∶1。

作为本发明的进一步改进；所述过滤筛网一和过滤筛网二的材质采用 304、316L、镍铬合金等不锈钢、玻砂或铝中的一种。

采用上述技术方案后，本发明具有以下有益效果：

1、本发明的反应釜采用了矮胖型的设计，增加过滤筛板横截面面积，即 相对减小了树脂层厚度，达到提高过滤效果的目的，减少洗涤次数，提高洗 涤效果，解决了反应杂质增多、产物的纯度和收率降低的问题；

2、本发明的反应釜采用了外循环增加传热面积的设计，达到增加传热面 积的目的，解决了无法对反应温度有效调节导致的反应效果不理想、反应杂 质增多、产物的纯度和收率降低的问题；

3、本发明的反应釜采用了管道喷淋的设计，加强冲壁功能，解决了有残 留树脂挂壁导致反应或洗涤效果不佳，从而导致反应杂质增多、产物的纯度 和收率降低的问题；

4、本发明的反应釜采用金属或搪玻璃或喷塑四氟材质作为釜体基质，能 够根据产能的需要将釜的容积做大，达到可工业化规模的目的。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实 施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面 描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲， 在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明所提供的实施例的结构示意图；

附图标记：

1-喷淋洗涤口；2-视镜；3-加料口并排气口；4-搅拌电机；5-反应 液入口；6-上盖；7-密封垫圈一；8-备用口；9-过滤筛板一；10-反应 液出口；11-承重托板；12-氮气入口；13-下盖；14-密封垫圈二；15- 外循环口；16-过滤筛板二；17-热交换夹套；18-釜体；19-喷淋管道； 20-搅拌桨；21-外循环泵；22-板式热交换器；23-外循环管道。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及 具体实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具 体实施方式仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

请参阅图1，本具体实施方式采用以下技术方案：一种工业化多肽固相反 应釜，它包含喷淋洗涤口1、视镜2、加料口并排气口3、搅拌电机4、反应 液入口5、上盖6、密封垫圈一7、备用口8、过滤筛板一9、反应液出口10、 承重托板11、氮气入口12、下盖13、密封垫圈二14、外循环口15、过滤筛 板二16、热交换夹套17、釜体18、喷淋管道19、搅拌桨20、外循环泵21、 板式热交换器22和外循环管道23，所述釜体18采用矮胖型设计，其径高比 大于或等于2∶1，其上端通过螺栓组件连接有上盖6，且釜体18及上盖6的 连接处设置有密封垫圈一7；所述上盖6上设置有加料并排气口3、反应液入 口5、若干个视镜2及若干个喷淋洗涤口1，且所述上盖6的中部设置有搅拌 电机4；所述喷淋洗涤口1向釜体18内部延伸与釜体18内部上端的喷淋管道 19连通；所述搅拌电机4的动力输出端与釜体18内部垂直设置的搅拌桨20固定连接；所述搅拌桨20下方设置有过滤筛板一9，且过滤筛板一9的底部 设置有承重托板11；所述釜体18的下端通过螺栓组件连接有下盖13，且釜 体18及下盖13的连接处设置有密封垫圈二14；所述下盖13上设置有备用口 8、反应液出口10和氮气入口12；所述釜体18的外部同轴设置有热交换夹套 17，且釜体18两侧对称设置有延伸至热交换夹套外部的外循环口15，所述外 循环口15上设置有过滤筛板二16；所述釜体18两侧的外循环口15通过外循环管道23连接，且外循环管道23上连接有外循环泵21和板式热交换器22。

本发明中，釜体18采用了矮胖型的设计，增加过滤筛板一9的横截面面 积，树脂层的厚度建议不高于5-10cm，釜体18的径高比大于或等于2∶1。

釜体18采用了外循化增加传热面积的设计。在釜体18的底部开外循环 口15连接外循环管道23并加设过滤装置-过滤筛板二16，这样树脂仍然在 釜体18内，溶剂或反应液在外循环泵21作用下通过外循环管道23进入板式 热交换器22、达到设定温度后回到釜体18内形成循环，在釜体18内搅拌桨 20作用下冷热液体直接接触传热，釜体18内溶剂和反应液温度能够得到很好 的调节和控制。为了防止树脂淤积在外循环管道23和过滤筛板一9之间，外 循环可以设置两个不同流动方向的泵轮换着工作使淤积处的树脂参与釜体18 内的传热和传质，达到更好的效果。当然，相对于同一液位高度全部在釜体 18内进行热交换的反应体系而言，外循环貌似增加了溶剂或反应液的用量， 但将外循环增加的溶剂或反应液的用量加入釜体18内，液位高度提高得并不 多，有效传热面积依然只有液面接触釜壁那一部分，因此外循环所增加的溶 剂和反应液的用量固然增加了一部分成本，但对于热交换效果而言是可以忽 略的。

在釜体18内设置圆环状或两个半圆环状的喷淋管道19，喷淋管道19上 与水平位置呈一定角度(0°～-45°)朝釜壁方向均匀地开了若干喷淋孔。 这些喷淋孔直径为2～5mm，孔洞间隔2～5cm。喷淋管道19上部通过喷淋洗 涤口1连接输液管，输液管的管径大于喷淋管道19，管径比例大于或等于2∶1， 目的是利用流体动力学原理，液体从输液管进入喷淋管道19后能够充盈整个 管道，各个喷淋孔的液体压力相差不大，能够相对均匀地对釜壁进行喷淋冲 洗。输液管外接溶剂罐或输液泵，用一定的压力保证喷淋的液体能够覆盖釜 壁表面无遗漏，建议喷淋压力2-4bar。

反应釜采用金属或搪玻璃或喷塑四氟材质作为釜体基质，能够根据产能 的需要将釜的容积做大。作为工业化的一种考虑，在过滤筛板一9下方设置 了承重托板11，防止过滤筛板一9在树脂和液体的重压下变形。承重托板11 设置为网格形或其它可承重形状。搅拌桨20可采用工业化常用的锚式、平桨 式、折桨式、推进式、涡轮式或其它多种形式，建议采用锚式或框式，更适 合偶联反应进行时反应液粘度较大的情形。同时配套的还有常规工业反应釜 的视镜、出液口、备用口(清洗排污)等，均为工业化设计。

因为上述改进，使得反应釜在生产实践活动中能够提高合成效率，减少 因设备设计不合理产生的反应杂质，提高产物的纯度和收率，获得比较好的 经济效益和社会效益。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节， 而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实 现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且 是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨 在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实 施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起 见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也 可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (7)

1.一种工业化多肽固相反应釜，其特征在于，它包含矮胖型的釜体，所述釜体的上端通过螺栓组件连接有上盖，且釜体及上盖的连接处设置有密封垫圈一；所述上盖上设置有加料并排气口、反应液入口、若干个视镜及若干个喷淋洗涤口，且所述上盖的中部设置有搅拌电机；所述喷淋洗涤口向釜体内部延伸与釜体内部上端的喷淋管道连通；所述搅拌电机的动力输出端与釜体内部垂直设置的搅拌桨固定连接；所述搅拌桨下方设置有过滤筛板一，且过滤筛板一的底部设置有承重托板；所述釜体的下端通过螺栓组件连接有下盖，且釜体及下盖的连接处设置有密封垫圈二；所述下盖上设置有备用口、反应液出口和氮气入口；所述釜体的外部同轴设置有热交换夹套，且釜体两侧对称设置有延伸至热交换夹套外部的外循环口，所述外循环口上设置有过滤筛板二；所述釜体两侧的外循环口通过外循环管道连接，且外循环管道上连接有外循环泵和板式热交换器；其中，所述釜体采用矮胖型设计，其径高比大于或等于2∶1。

2.根据权利要求1所述的一种工业化多肽固相反应釜，其特征在于，所述釜体、上盖及下盖采用金属、搪玻璃或喷塑四氟材质中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种工业化多肽固相反应釜，其特征在于，所述喷淋管道上与水平位置呈0°～-45°朝釜壁方向均匀设置有若干个喷淋孔，喷淋孔直径为2～5mm，孔洞间隔2～5cm。

4.根据权利要求1所述的一种工业化多肽固相反应釜，其特征在于，所述喷淋管道为圆环状。

5.根据权利要求4所述的一种工业化多肽固相反应釜，其特征在于，所述喷淋管道替换为两个半圆环状。

6.根据权利要求1所述的一种工业化多肽固相反应釜，其特征在于，所述喷淋洗涤口连接输液管，输液管外接溶剂罐，输液管的管径大于喷淋管道，管径比例大于或等于2∶1。

7.根据权利要求6所述的一种工业化多肽固相反应釜，其特征在于，输液管替换为外接输液泵。

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