CN110483431A - 利奈唑胺杂质化合物、其制备方法以及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了利奈唑胺杂质化合物、其制备方法以及其应用。利奈唑胺杂质化合物为式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐：本发明通过提供一种新的利奈唑胺杂质化合物，杂质可以作为对照品应用于利奈唑胺杂质的检测，可以检测是否含有该杂质以及该杂质的含量，扩大了其应用范围，为提高利奈唑胺的质量标准具有重要意义。同时，本发明提供的制备方法能够保证制备得到的利奈唑胺杂质化合物质量稳定，纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及利奈唑胺杂质化合物、其制备方法以及其应用。
背景技术
利奈唑胺(linezolid)，化学名为(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮，是噁唑烷酮类抗生素，2000年在美国首次上市，原研公司为辉瑞，用于治疗由耐甲氧西林金溥球菌(MRSA)引起的肺炎和综合性皮肤感染以及由耐万古霉素肠球菌(VREF)或耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)引起的菌血症。其结构为式2所示：
利奈唑胺中未知杂质的结构、含量等不确定以及现有技术没有合成得到未知杂质的途径，不利于利奈唑胺的质量标准的提升。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供利奈唑胺杂质化合物、其制备方法以及其应用，本发明提供了一种新的杂质化合物，对于提高利奈唑胺的质量标准具有重要意义，同时，通过该方法保证了制备的杂质的质量稳定、纯度高，达到97％，继而检测提供了高纯度的杂质，可以应用于对照品，进一步扩大了其应用。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明实施例提供一种利奈唑胺杂质化合物，所述利奈唑胺杂质化合物为式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐：
第二方面，本发明实施例提供如前述实施方式所述的利奈唑胺杂质化合物的制备方法，包括：将伯胺与N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺进行胺解反应形成所述利奈唑胺杂质化合物。
在可选的实施方式中，胺解反应在第一有机溶剂和碱性物质存在下进行；
优选地，将N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、第一有机溶剂和碱性物质混合搅拌均匀后再与伯胺混合进行胺解反应。
在可选的实施方式中，所述伯胺为N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺；
优选地，第一有机溶剂为呋喃类溶剂，更优选为，四氢呋喃；
优选地，碱性物质为强碱；更优选地，碱性物质为醇盐；更优选地，醇盐为醇钠、醇锂或者醇钾中的至少一种；
更优选地，醇钠为C1-C8醇钠；更优选地，醇钾为C1-C8醇钾；更优选地，醇锂为C1-C8醇锂；
最优选地，醇钠为叔丁醇钠；最优选地，醇钾为叔丁醇钾；最优选地，醇锂为叔丁醇锂。
在可选的实施方式中，伯胺、N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、碱性物质和第一有机溶剂的摩尔比为1：(1-1.5)：(5-10)：(20-30)；
优选地，N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺：N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺：醇盐：四氢呋喃的摩尔比为1：(1-1.5)：(5-10)：(20-30)，优选为1：(1-1.2)：(5-6)：(20-25)。
在可选的实施方式中，胺解反应的条件为：温度为25-35℃，时间为15-25h；优选地，温度为28-32℃，时间为18-22h。
在可选的实施方式中，制备方法还包括对胺解反应后得到的反应产物进行纯化；
优选地，纯化包括：对反应产物依次进行洗涤、萃取以及结晶。
在可选的实施方式中，采用饱和溶液进行洗涤，优选地，采用饱和盐溶液进行洗涤；
更优选地，洗涤包括将反应产物和饱和盐溶液混合搅拌洗涤；最优选地，饱和盐溶液为饱和氯化铵和饱溶液和氯化钠溶液中的任意一种；
优选地，采用第二有机溶剂进行萃取；
优选地，萃取包括第二有机溶剂与洗涤后的反应产物混合进行萃取形成有机层，而后去除有机层中的第二有机溶剂形成萃取物；
更优选地，第二有机溶剂包括取代甲烷溶剂，更优选地，第二有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；
优选地，结晶包括将萃取物与析晶溶剂混合而后进行析晶。
在可选的实施方式中，析晶溶剂为酯类溶剂和/或醚类溶剂；
优选地，酯类溶剂为乙酸乙酯，醚类溶剂为石油醚；
优选地，析晶溶剂为乙酸乙酯和石油醚，更优选地，析晶溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:5～7；
析晶的温度为-5℃～5℃，析晶时间为1-5h；
优选地，析晶的温度为-2℃～2℃，析晶时间为1.5-3h。
第三方面，本发明实施例提供如前述实施方式所述的利奈唑胺杂质化合物在利奈唑胺质量检测中的应用；
优选地，利奈唑胺质量检测包括对利奈唑胺进行杂质检测；
优选地，杂质检测包括定性检测和/或定量检测；
优选地，应用是将前述利奈唑胺杂质化合物作为杂质对照品。
本发明具有以下有益效果：本发明通过提供一种新的利奈唑胺杂质化合物，杂质可以作为对照品应用于利奈唑胺杂质的检测，可以检测是否含有该杂质以及该杂质的含量，实现定性和/或定量检测，扩大了其应用范围，为提高利奈唑胺的质量标准具有重要意义。同时，本发明提供的制备方法能够保证制备得到的利奈唑胺杂质化合物质量稳定，纯度高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1提供的利奈唑胺杂质化合物的质谱图谱。
图2为实施例1提供的利奈唑胺杂质化合物的氢谱图谱。
图3为实施例1提供的利奈唑胺杂质化合物的碳谱图谱。
图4为实施例1提供的利奈唑胺杂质化合物的DEPT90图谱。
图5为实施例1提供的利奈唑胺杂质化合物的DEPT135图谱。
图6为实施例1提供的利奈唑胺杂质化合物的COSY图谱。
图7为实施例1提供的利奈唑胺杂质化合物的HSQC图谱。
图8为实施例1提供的利奈唑胺杂质化合物的HMBC图谱。
图9为实施例2提供的利奈唑胺杂质化合物的质谱图谱。
图10为实施例2提供的利奈唑胺杂质化合物的氢谱图谱。
图11为实施例2提供的利奈唑胺杂质化合物的碳谱图谱。
图12为实施例2提供的利奈唑胺杂质化合物的DEPT90图谱。
图13为实施例2提供的利奈唑胺杂质化合物的DEPT135图谱。
图14为实施例2提供的利奈唑胺杂质化合物的COSY图谱。
图15为实施例2提供的利奈唑胺杂质化合物的HSQC图谱。
图16为实施例2提供的利奈唑胺杂质化合物的HMBC图谱。
图17为实验例提供的利奈唑胺原料的HPLC图谱。
图18为实验例提供的利奈唑胺对照品的HPLC图谱。
图19为实施例1提供的利奈唑胺杂质化合物的液相HPLC图谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
本发明实施例提供一种利奈唑胺杂质化合物，其包括式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐：
上述式(I)所示化合物的化学名称为1-(3-氟-4-吗啉代苯基)-3-((3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-羰基噁唑烷-5-基)甲基)脲，英文名称1-(3-Fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-3-[3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl]-urea，分子量为517.2。
本发明还提供一种利奈唑胺杂质化合物的制备方法，包括：
将伯胺与N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺进行胺解反应形成所述利奈唑胺杂质化合物。具体地，在第一有机溶剂和碱性物质存在下进行胺解反应；优选地，将N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、第一有机溶剂和碱性物质混合搅拌均匀后再与伯胺混合进行胺解反应。
进一步地，伯胺为N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺。该伯胺为专利号为：CN201710773872.5的方法制备得到利奈唑胺的酸性水解杂质，即N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺，结构如式(3)所示。
优选地，第一有机溶剂为呋喃类溶剂，更优选为，四氢呋喃；
优选地，碱性物质为强碱；更优选地，碱性物质为醇盐；更优选地，醇盐为醇钠、醇锂或者醇钾中的至少一种；
更优选地，醇钠为C1-C8醇钠；更优选地，醇钾为C1-C8醇钾；更优选地，醇锂为C1-C8醇锂；
最优选地，醇钠为叔丁醇钠；最优选地，醇钾为叔丁醇钾；最优选地，醇锂为叔丁醇锂。
进一步地，伯胺、N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、碱性物质和第一有机溶剂的摩尔比为1：(1-1.5)：(5-10)：(20-30)；
优选地，N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺：N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺：醇盐：四氢呋喃的摩尔比为1：(1-1.5)：(5-10)：(20-30)，优选为1：(1-1.2)：(5-6)：(20-25)。
进一步地，胺解反应的条件为：温度为25-35℃，时间为15-25h；
优选地，温度为28-32℃，时间为18-22h。
采用上述合成条件能够保证式(3)能够反应完全并且降低副反应的产生，提高利奈唑胺杂质化合物的收率。
综上，也就是参照下式合成上述利奈唑胺杂质化合物：
还包括对胺解反应后得到的反应产物进行纯化；
优选地，纯化包括：对反应产物依次进行洗涤、萃取以及结晶。
采用饱和溶液进行洗涤，优选地，采用饱和盐溶液进行洗涤；
更优选地，洗涤包括将反应产物和饱和盐溶液混合搅拌洗涤；最优选地，饱和盐溶液为饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液中的任意一种；
优选地，采用第二有机溶剂进行萃取；
优选地，萃取包括第二有机溶剂与洗涤后的反应产物混合进行萃取形成有机层，而后去除有机层中的第二有机溶剂形成萃取物；
更优选地，第二有机溶剂包括取代甲烷溶剂，更优选地，第二有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；
优选地，结晶包括将萃取物与析晶溶剂混合而后进行析晶。
进一步地，析晶溶剂为酯类溶剂和/或醚类溶剂；
优选地，酯类溶剂为乙酸乙酯，醚类溶剂为石油醚；
优选地，析晶溶剂为乙酸乙酯和石油醚，更优选地，析晶溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:5～7；
析晶的温度为-5℃～5℃，析晶时间为1-5h；
优选地，析晶的温度为-2-2℃，析晶时间为1.5-3h。
采用上述纯化方式，能够确保纯化得到的化合物的纯度，降低其他杂质的含量，保证得到的化合物可以作为对照品。
实施例1
将N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺10g，叔丁醇锂10g，四氢呋喃50ml加入100ml三口烧瓶中，20℃搅拌30min，加入N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺9g，升温至30℃反应20h。反应完毕，降温至20℃，转移反应液至300ml烧杯，加入饱和氯化铵溶液60ml，搅拌30min，加入二氯甲烷90ml、纯化水90ml，搅拌，搅拌30min，分层，水层继续使用90ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用纯化水洗涤，分层，减压蒸馏二氯甲烷至干，冷却至室温，加入30ml乙酸乙酯、200ml石油醚，在0℃条件下冷冻析晶2h，过滤、干燥得到式(1)的利奈唑胺杂质化合物2.00g，纯度达到97％。
对本实施例得到的化合物即利奈唑胺杂质化合物进行结构表征，结果参见图1-图8，其中图1为本实施例提供的化合物的质谱图谱，图2为氢谱图；图3为碳谱图谱；图4为DEPT90图谱；图5为DEPT135图谱；图6为COSY图谱，图7为HSQC图谱，图8为HMBC图谱。
1H-MNR(BrukerAscendTM 400at 400Hz,In DMSO-d6):δ3.76(1H,overlap),δ4.09(1H,t,J＝9.05),δ4.76(1H,br.m),δ3.47(2H,br.m),δ6.56(1H,br.m),δ8.69(1H,s),δ7.50(1H,dd,J＝14.92,2.45),δ7.02(1H,t,J＝9.54),δ7.17(1H,br.m),δ7.39(1H,dd,J＝15.04,1.96),δ6.91(1H,t,J＝8.80),δ6.95(1H,overlap),δ2.94(4H,br.m),δ3.73(4H,overlap),δ2.90(4H,br.m),δ3.71(4H,overlap)。
13C-MNR(BrukerAscendTM 400at 100Hz,In DMSO-d6):δ154.1(s),δ47.2(t),δ47.2(t),δ72.0(d),δ42.0(t),δ155.4(s),δ133.5(sd,11.00),δ106.7(dd,26.41),δ154.6(sd,243.55),δ135.5(sd,8.80),δ119.2(dd,3.67),δ114.1(dd,2.20),δ136.0(sd,11.00),δ106.3(dd.25.68),δ154.9(sd,242.09),δ133.4(sd,9.54),δ119.4(dd,4.40),δ113.7(dd,2.20),δ50.73/50.75(t),δ66.18/66.22(t),δ51.06/51.08(t),δ66.18/66.22(t)。
利奈唑胺杂质式I碳氢数据归属及主要二位NMR相关关系(DMSO-d6)
实施例2
将N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺10g，叔丁醇钠10g，四氢呋喃50ml加入100ml三口烧瓶中，20℃搅拌30min，加入N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺9g，升温至35℃反应15h。反应完毕，降温至20℃，转移反应液至300ml烧杯，加入饱和氯化铵溶液60ml，搅拌30min，加入三氯甲烷90ml、纯化水90ml，搅拌，搅拌30min，分层，水层继续使用90ml三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷层，用纯化水洗涤，分层，减压蒸馏三氯甲烷至干，冷却至室温，加入30ml乙酸乙酯、200ml石油醚，在0℃条件下冷冻析晶3h，过滤、干燥得到式(1)的利奈唑胺杂质化合物1.80g，纯度达到96％。
对本实施例得到的化合物即利奈唑胺杂质化合物进行结构表征，结果参见图9-图16，其中图9为本实施例提供的化合物的质谱图谱，图10为氢谱图；图11为碳谱图谱；图12为DEPT90图谱；图13为DEPT135图谱；图14为COSY图谱，图15为HSQC图谱，图16为HMBC图谱。
1H-MNR(BrukerAscendTM 400at 400Hz,In DMSO-d6):δ4.09(1H,overlap),δ3.76(1H,overlap),δ4.74(1H,br.m),δ3.44(2H,br.m),δ6.98(1H,br.m),δ9.11(1H,overlap),δ7.50(1H,d,14.06),δ7.04(1H,br.m),δ7.18(1H,br.m),δ7.38(1H,d,14.67),δ6.90(1H,overlap),δ6.97(1H,overlap),δ2.94(4H,br.m),δ3.73(4H,br.m),δ2.88(4H,br.m),δ3.70(4H,br.m)。
13C-MNR(BrukerAscendTM 400at 100Hz,In DMSO-d6):δ154.1(s),δ47.3(t),δ47.3(t),δ71.9(d),δ41.9(t),δ155.5(s),δ154.6(sd,243.55),δ106.7(dd,25.68),δ133.4(sd,9.54),δ135.5(sd,8.80),δ119.3(dd,2.20),δ114.1(d),δ154.9(sd,242.09),δ106.1(dd.25.68),δ133.4(sd,9.54),δ136.1(sd,11.00),δ119.3(dd,2.20),δ113.6(d),δ50.7(t),δ66.2(t),δ51.0(t),δ66.3(t)。
利奈唑胺杂质式I碳氢数据归属及主要二位NMR相关关系
(DMSO-d6)
实施例3-实施例6
实施例3-实施例6提供的利奈唑胺杂质化合物的结构式与实施例1提供的利奈唑胺杂质化合物结构式一致。实施例3-实施例6提供的利奈唑胺杂质化合物的制备方法，操作基本与实施例1一致，区别在于操作条件不同。
实施例3
将N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺10g，乙醇钠10.2g，四氢呋喃48ml加入100ml三口烧瓶中，20℃搅拌30min，加入N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺8.85g，升温至25℃反应15h。反应完毕，降温至20℃，转移反应液至300ml烧杯中，加入饱和氯化钠溶液60ml，搅拌30min，加入二氯甲烷90ml、纯化水90ml，搅拌，搅拌30min，分层，水层继续使用90ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用纯化水洗涤，分层，减压蒸馏二氯甲烷至干，冷却至20℃，加入30ml乙酸乙酯、150ml石油醚，在-5℃条件下冷冻析晶1h，过滤、干燥得到式(1)的利奈唑胺杂质化合物1.40g，纯度达到94.0％。
实施例4
将N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺10g，叔丁醇钾33g，四氢呋喃73ml加入150ml三口烧瓶中，20℃搅拌30min，加入N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺15g，升温至35℃反应25h。反应完毕，降温至20℃，转移反应液至500ml烧杯中，加入饱和氯化铵溶液60ml，搅拌30min，加入三氯甲烷90ml、纯化水90ml，搅拌，搅拌30min，分层，水层继续使用90ml三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷层，用纯化水洗涤，分层，减压蒸馏三氯甲烷至干，冷却至20℃，加入30ml乙酸乙酯、180ml石油醚，在5℃条件下冷冻析晶5h，过滤、干燥得到式(1)的利奈唑胺杂质化合物1.5g，纯度达到95％。
实施例5
将N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺10g，叔丁醇锂12g，四氢呋喃48ml加入100ml三口烧瓶中，20℃搅拌30min，加入N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺8.85g，升温至28℃反应18h。反应完毕，降温至20℃，转移反应液至300ml烧杯中，加入饱和氯化钠溶液60ml，搅拌30min，加入二氯甲烷90ml、纯化水90ml，搅拌，搅拌30min，分层，水层继续使用90ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用纯化水洗涤，分层，减压蒸馏二氯甲烷至干，冷却至20℃，加入30ml乙酸乙酯、200ml石油醚，在-2℃条件下冷冻析晶1.5h，过滤、干燥得到式(1)的利奈唑胺杂质化合物1.7g，纯度达到96％。
实施例6
将N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺10g，丙醇钠14g，四氢呋喃60ml加入100ml三口烧瓶中，20℃搅拌30min，加入N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺12g，升温至32℃反应22h。反应完毕，降温至20℃，转移反应液至500ml烧杯中，加入饱和氯化铵溶液60ml，搅拌30min，加入三氯甲烷90ml、纯化水90ml，搅拌，搅拌30min，分层，水层继续使用90ml三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷层，用纯化水洗涤，分层，减压蒸馏三氯甲烷至干，冷却至室温，加入30ml乙酸乙酯、170ml石油醚，在2℃条件下冷冻析晶3h，过滤、干燥得到式(1)的利奈唑胺杂质化合物1.8g，纯度达到96％。
实验例
将实施例1制备得到的利奈唑胺杂质化合物作为对照品，本公司生产的原料药利奈唑胺作为供试品，利用高效液相分析检测杂质情况。
色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Ultimate XB-C18，100*4.6mm，3um或效能相近色谱柱)；流动相A为三氟醋酸水溶液(取三氟醋酸1ml，加入到1000ml水中，混匀)；流动相B为三氟醋酸乙腈溶液(取三氟醋酸1ml，加入到1000ml乙腈中，混匀)，流速为每分钟1.0ml，线性梯度洗脱；检测波长为254nm。柱温为30℃。利奈唑胺与相邻杂质(相对保留时间约为1.06)分离度应不小于2.0，理论板数按利奈唑胺峰计算应不少于10000。
系统适用性试验溶液的制备：取利奈唑胺系统适用性对照品适量，用10％乙腈水溶液定量溶解成1mg/ml的溶液，作为系统适用性溶液。
分别独立利用利奈唑胺对照品和实施例1制备得到的利奈唑胺杂质化合物参照下述对照溶液的制备方法制备利奈唑胺对照品溶液和利奈唑胺杂质化合物对照溶液。
对照溶液的制备方法：取对照品约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加10％乙腈溶液超声溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用10％乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液；精密量取1ml对照品储备液，置100ml量瓶中，用10％乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备：取原料药利奈唑胺约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加10％乙腈水溶液超声溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液。
精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪中，记录色谱图。供试品溶液中如有杂质峰，按加校正因子的外标法以峰面积计算，单个杂质含量均不得过0.08％，杂质总量不得过0.5％，检测结果参见图17、图18、图19以及表1。
表1批号为LZ190301的利奈唑胺的检测结果
通过对比可知，相同检测条件下，杂质12与对照品的出峰位置和时间一致，说明杂质12为本发明提供的利奈唑胺杂质化合物，且本批次的利奈唑胺原料药中利奈唑胺杂质化合物的含量为0.06％，本发明实施例提供的利奈唑胺杂质化合物可作为一种利奈唑胺的杂质定量和/或定型检测的对照品。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种利奈唑胺杂质化合物，其特征在于，所述利奈唑胺杂质化合物为式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的利奈唑胺杂质化合物的制备方法，其特征在于，包括：将伯胺与N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺进行胺解反应形成所述利奈唑胺杂质化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，胺解反应在第一有机溶剂和碱性物质存在下进行；
优选地，将N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、第一有机溶剂和碱性物质混合搅拌均匀后再与伯胺混合进行胺解反应。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述伯胺为N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺，
优选地，第一有机溶剂为呋喃类溶剂，更优选为四氢呋喃；
优选地，碱性物质为强碱；更优选地，碱性物质为醇盐；更优选地，醇盐为醇钠、醇锂或者醇钾中的至少一种；
更优选地，醇钠为C1-C8醇钠；更优选地，醇钾为C1-C8醇钾；更优选地，醇锂为C1-C8醇锂；
最优选地，醇钠为叔丁醇钠；最优选地，醇钾为叔丁醇钾；最优选地，醇锂为叔丁醇锂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，伯胺、N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、碱性物质和第一有机溶剂的摩尔比为1：(1-1.5)：(5-10)：(20-30)；
优选地，N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺：N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺：醇盐：四氢呋喃的摩尔比为1：(1-1.5)：(5-10)：(20-30)，优选为1：(1-1.2)：(5-6)：(20-25)。
6.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，胺解反应的条件为：温度为25-35℃，时间为15-25h；
优选地，温度为28-32℃，时间为18-22h。
7.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，制备方法还包括对胺解反应后得到的反应产物进行纯化；
优选地，纯化包括：对反应产物依次进行洗涤、萃取以及结晶。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，采用饱和溶液进行洗涤，优选地，采用饱和盐溶液进行洗涤；
更优选地，洗涤包括将反应产物和饱和盐溶液混合搅拌洗涤；最优选地，饱和盐溶液为饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液中的任意一种；
优选地，采用第二有机溶剂进行萃取；
优选地，萃取包括将第二有机溶剂与洗涤后的反应产物混合进行萃取形成有机层，而后去除有机层中的第二有机溶剂形成萃取物；
更优选地，第二有机溶剂包括取代甲烷溶剂，更优选地，第二有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；
优选地，结晶包括将萃取物与析晶溶剂混合而后进行析晶。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，析晶溶剂为酯类溶剂和/或醚类溶剂；
优选地，酯类溶剂为乙酸乙酯，醚类溶剂为石油醚；
优选地，析晶溶剂为乙酸乙酯和石油醚，更优选地，析晶溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:5～7；
优选地，析晶的温度为-5℃～5℃，析晶时间为1-5h；
优选地，析晶的温度为-2℃～2℃，析晶时间为1.5-3h。
10.如权利要求1所述的利奈唑胺杂质化合物在利奈唑胺质量检测中的应用，
优选地，利奈唑胺质量检测包括对利奈唑胺进行杂质检测；
优选地，杂质检测包括定性检测和/或定量检测；
优选地，应用是将权利要求1所述的利奈唑胺杂质化合物作为杂质对照品。
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