CN110464849A - 芝麻素酚与环糊精的包接复合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种显著地改善了水难溶性的芝麻素酚类的水溶性的含芝麻素酚类包接复合物及其制造方法，另外，本发明的其它课题在于提供含有上述含芝麻素酚类包接复合物的食品、医药品或准药品。包接复合物由芝麻素酚类与将该芝麻素酚类包接的支链型CD或化学修饰型CD构成，芝麻素酚类为选自芝麻素酚、芝麻素酚单葡糖苷和芝麻素酚二葡糖苷中的至少一种。

Description

芝麻素酚与环糊精的包接复合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种作为水难溶性木酚素类的芝麻素酚类由环糊精类包接的包接复合物及其制备方法。更详细而言，涉及一种芝麻素酚类由环糊精类包接而成的、水溶性得到改善的包接复合物及其制备方法。另外，本发明涉及含有上述包接复合物的食品、医药品或准药品。
背景技术
已知作为芝麻中所含的木酚素的一种的芝麻素酚(SML、CAS No.:74061-79-3)具有各种生理活性(抗氧化活性、抗动脉硬化作用、抗癌作用等)，另外，显示出比已经作为健康促进成分市售的芝麻素(CAS No.:607-80-7)更强的抗氧化作用(非专利文献1)，是一种其效果非常受期待的物质。
芝麻素酚在芝麻种子中作为三个葡萄糖与酚性烃基键合而成的芝麻素酚三葡糖苷(2,6-O-di(β-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基芝麻素酚、STG、CAS No.:157469-83-5)这样的配糖体存在，大量包含在芝麻油制造的过程中所排出的榨渣之中。芝麻素酚的活性在配糖体的状态下不能发挥，需要水解为作为糖苷配基的芝麻素酚，但该糖链为难分解性的，目前没有发现具有该作用的酶。但是，东北大学的中山等人发现了水解STG的酶(来源于Paenibacillus sp的STG水解β-葡萄糖苷酶，PSTG)(专利文献1、非专利文献2)，关于芝麻素酚的供给有了重大的进展。
上述酶经由STG的糖链末端的葡萄糖单元脱落一个而成的芝麻素酚二葡糖苷(2-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基芝麻素酚、2-SDG、CAS No.:157469-82-4及6-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基芝麻素酚、6-SDG、CAS No.:474431-66-8)、糖链末端的葡萄糖单元脱落两个而成的芝麻素酚单葡糖苷(β-D-吡喃葡萄糖基芝麻素酚、SMG、CASNo.:153512-13-1)，最后生成芝麻素酚。STG、2-和6-SDG一定程度上具有在水中的溶解性，但随着糖链变短，其溶解性迅速下降，pH7、25℃中的芝麻素酚的溶解度预测为1.7μmol/L(0.63μg/mL)(使用Advanced Chemistry Development(ACD/Labs)Software V11.02(1994-2016 ACD/Labs)计算)。该值稍稍超过芝麻素的溶解度的预测值1.2μmol/L(0.43μg/mL，使用Advanced Chemistry Development(ACD/Labs)Software V11.02(1994-2016ACD/Labs)计算)，但作为水难溶性没有改变。这样，考虑将芝麻素酚作为医药品或功能性食品有效利用时，由于其水难溶性，很可能显示经由消化道的低吸收性。另外，不刻意地使用某种方法提高溶解而制成分子分散状态时，由于芝麻素酚的活性之一是基于抗氧化作用，因此容易被氧化则有可能缩短作为制剂的寿命。
另外，保存时，进而处于低温时，微量溶解的芝麻素酚存在沉淀、凝聚的不稳定性，况且即使要使它们高浓度低溶解于水，也因较低的饱和溶解度，有显示形成沉淀、凝集的外观性状的倾向。
另外，作为水溶性类型的产品，作为医药品、化妆品、各种加工食品、饮料，在单体或与其它物质进行混合时，在外观上强烈期望作为无色透明的水性液体制剂的性状。
如上所述，以产业化利用这一观点考虑，芝麻素酚的大量工业化提取技术相比已经作为功能产品广泛流通的芝麻素落后，仍不怎么关注提高其在水中的溶解度。
例如，作为显著地提高芝麻素类所具有的生理活性的物质，已知有由芝麻素类和将该芝麻素类包接的环糊精等主体化合物构成的包接复合物(专利文献2)。环糊精(以下也称作CD)是6个以上的吡喃葡糖单元利用α-1,4键环状键合而成的底部脱落的桶状的分子，已知由6、7、8个吡喃葡糖单元构成的α-CD(CAS No.:10016-20-3)、β-CD(CAS No.:7585-39-9)、γ-CD(CAS No.:17465-86-0)及它们的修饰体。然而，专利文献2中没有提及在水中的溶解性的性状。
另外，报告了利用乳浊液的芝麻素酚的制剂化(非专利文献3)。在这些方法中使芝麻素酚溶解于油状的液体，在油状液体的粘性和氧化等方面，存在油状的液体特有的问题，其操作复杂。另外，在使芝麻素酚乳化的情况下，其制备需要特殊的装置。
这样，在现有技术中，在使芝麻素酚类在水性液体制剂中含有的方面虽然考虑了各种办法，但在水性液体制剂中的溶解性的提高不能说是充分的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平2008-167712号公报
专利文献2：日本特表平10-500937号公报非专利文献
非专利文献1：J.Agric.Food Chem.,57(21),10429-10434,2009
非专利文献2：A.Nair et al.,Purification,Gene Cloning,and BiochemicalCharacterization of aβ-Glucosidase Capable of Hydrolyzing SesaminolTriglucoside from Paenibacillus sp.KB0549,PLoS ONE,8(4),e60538,2013
非专利文献3：日本药剂学会第30年会(长崎)、2015年
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于提供一种显著地改善了水难溶性的芝麻素酚类的水溶性的含芝麻素酚类包接复合物及其制造方法。另外，本发明的其它课题在于提供含有上述含芝麻素酚类包接复合物的食品、医药品或准药品。
用于解决课题的方法
关于芝麻素酚，来自芝麻素酚配糖体的工业化生产技术尚未确立，作为功能性食品材料也价格昂贵，而且有时还难以获得，以水难溶性芝麻素酚的生理性有效利用等产业化利用的观点考虑的在水中的溶解度的改善的研究及利用CD包接的尝试迄今为止几乎不为人所知。
因此，本发明的发明人为了解决上述课题，形成由水难溶性木酚素类与CD类的包接复合物，进行定性且定量的基础性评价研究。
首先，用1H-NMR解析验证其为包接复合物，接着，对在水中的溶解性的评价，从有无凝集·沉淀、无色·透明度的观点考虑全面地评价，由此发现，由芝麻素酚类与支链型β-CD或化学修饰型β-CD构成的包接复合物较与α-、β-和γ-CD的包接复合物显示出更显著的水溶性，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：
[1]一种包接复合物，其由芝麻素酚类与将该芝麻素酚类包接的支链型CD或化学修饰型CD构成；
[2]如上述[1]所述的包接复合物，其中，芝麻素酚类为选自芝麻素酚、芝麻素酚单葡糖苷和芝麻素酚二葡糖苷中的至少一种；
[3]如上述[1]或[2]所述的包接复合物。其中，支链型CD为支链型β-CD，化学修饰型CD为化学修饰型β-CD；
[4]如上述[3]所述的包接复合物，其中，支链型β-CD为葡萄糖基-β-CD(G1-β-CD)或麦芽糖基-β-CD(G2-β-CD)；
[5]如上述[3]所述的包接复合物，其中，化学修饰型β-CD为甲基化β-CD(M-β-CD)或2-羟丙基-β-CD(HP-β-CD)；
[6]一种食品、医药品或准药品，其含有上述[1]～[5]中任一项所述的包接复合物；
[7]一种由芝麻素酚类与将该芝麻素酚类包接的化学修饰型CD构成的包接复合物的制造方法，其特征在于，包括：将溶解有芝麻素酚类的高浓度的乙醇水溶液与化学修饰型CD混合并进行搅拌的工序，和蒸馏除去所得到的混合溶液中的溶剂并进行干燥的工序。
发明的效果
本发明的包接复合物为显著地改善了芝麻素酚类的水溶性的包接复合物，因此，能够飞跃性地扩展原为水难溶性的芝麻素酚类的用途。例如，将本发明的包接复合物制成无色澄清的水性液体制剂的有效利用成为可能，另外通过进行粉末化，能够作为制备片剂、颗粒剂等时容易使用的制剂原料提供。
如上所述，通过使用本发明的包接复合物，能够提供由于其难溶性而迄今为止开发没有进展的含有芝麻素酚类的食品、医药品、准药品等。
附图说明
图1是表示重水(1.5mL)中的未添加CD、添加α-、β-和γ-CD的试样中的STG和6-SDG的溶解状态的照片。(STG和6-SDG含量：9.38mg)
图2是表示重水(1.5mL)中的未添加CD、添加α-、β-和γ-CD的试样中的2-SDG和芝麻素酚(SML)的溶解状态的照片。(2-SDG和SML含量：9.38mg)
图3是表示α-CD、STG/α-CD系、6-SDG/α-CD系、2-SDG/α-CD系和SML/α-CD系的1H-NMR图谱。
图4是表示β-CD、STG/β-CD系、6-SDG/β-CD系、2-SDG/β-CD系和SML/β-CD系的1H-NMR图谱。
图5是表示γ-CD、STG/γ-CD系、6-SDG/γ-CD系、2-SDG/γ-CD系和SML/γ-CD系的1H-NMR图谱。
图6是表示精制水(1mL)中的添加支链型β-CD(G1-β-CD和G2-β-CD)的试样中的SML的溶解状态的照片。(SML含量：5.4μmol，CD含量：15μmol)
图7是表示精制水(1mL)中的添加化学修饰型β-CD(M-β-CD和HP-β-CD)的试样中的SML的溶解状态的照片。(SML含量：5.4μmol，CD含量：15μmol)
图8是表示使用乙醇作为溶解助剂制备的添加化学修饰型β-CD(M-β-CD和HP-β-CD)和未添加CD的试样中的SML的溶解状态的照片。(SML含量：5.4μmol，CD含量：15μmol)
图9是表示SML/M-β-CD和SML/HP-β-CD的冻干品的照片。(SML含量：10.8μmol，CD含量：30μmol)
具体实施方式
下面，对本发明详细地进行说明。
1.包接复合物
本发明的包接复合物的特征在于由芝麻素酚类与将该芝麻素酚类包接的支链型CD或化学修饰型CD构成。
〔芝麻素酚类〕
在本发明中使用的所谓芝麻素酚类是在水中的溶解性低的水难溶性木酚素类的一种，例如，可以列举芝麻素酚、芝麻素酚单葡糖苷、芝麻素酚二葡糖苷等。
芝麻素酚为具有以下的化学结构的化合物。
芝麻素酚单葡糖苷也称作β-D-葡萄糖基芝麻素酚，是在芝麻素酚的羟基部分糖苷键合1个葡萄糖而成的配糖体。
芝麻素酚二葡糖苷也称作2-O-(β-D-D-葡萄糖基)-β-D-葡萄糖基芝麻素酚，是在芝麻素酚的羟基部分糖苷键合2个葡萄糖而成的配糖体。
在本发明的包接复合物中，芝麻素酚、芝麻素酚单葡糖苷和芝麻素酚二葡糖苷能够分别单独或混合使用。另外，作为芝麻素酚类，例如可以是从芝麻油中用公知的方法工业提取的物质，其形态和制备方法等没有任何限制。
〔支链型CD或化学修饰型CD〕
在本发明中使用的支链型CD和化学修饰型CD是以CD为基础骨架的化合物。
所谓环糊精(CD)是6个以上的葡萄糖单元利用α-1,4键环状键合而成的非还原性的环状寡糖，可以列举由6个葡萄糖单元构成的α-CD、由7个葡萄糖单元构成的β-CD、由8个葡萄糖单元构成的γ-CD、由9个以上的葡萄糖单元构成的大环状CD类。这些CD均为具备在由多个葡萄糖单元所构成的环状的中心部具有空洞部的结构的化合物。
另外，上述α-CD、β-CD和γ-CD一般也称作天然型CD，为将淀粉等α-葡聚糖利用环糊精葡聚糖转移酶(EC2.4.1.19)等进行处理时，与链状糖同时生成的环状的寡糖。
关于由9个以上的葡萄糖单元构成的大环状CD类，能够通过从市售的CD粉饴中分离精制来获得，上述市售的CD粉饴是对从玉米和马铃薯等得到的淀粉利用Paenibacillusmacerans(浸麻类芽孢杆菌)等细菌类所产生的环糊精合成酶(Cyclodextringlucanotransferase，CGTase)进行处理所生产的。另外，能够通过从对高聚合度的酶合成直链淀粉利用CGTase、马铃薯来源的D-酶、Thermus aquaticus(水生栖热菌)来源的淀粉麦芽糖酶(Amylomaltase)及其突变酶、糖原脱支酶(Glycogen debranching enzyme)等进行处理所得到的CD类的混合物(使用CGTase的情况下为含有6个以上的葡萄糖单元、使用D-酶的情况下情况为含有16个以上的葡萄糖单元、使用淀粉麦芽糖酶的情况下为含有22个以上的葡萄糖单元、使用糖原脱支酶的情况下为含有11个以上的葡萄糖单元的CD类的混合物)分离精制来获得。进而，由22～50个葡萄糖单元构成的大环状CD类的混合物也能够从江崎Glico株式会社生产、和光纯药工业株式会社销售的“Cycloamylose”中分离精制。
支链型CD具有对天然型CD或大环状CD类直接α-1,6键合葡萄糖等糖分子而成的结构。
作为用于修饰的糖分子的种类，可以列举由1个葡萄糖单元构成的葡萄糖、由2个葡萄糖单元构成的麦芽糖、由3个葡萄糖单元构成的麦芽三糖和6-α-葡萄糖基麦芽糖(panose)。另外包含葡萄糖单元以外的糖的甘露糖和半乳糖等也可以用于支链。进而，不仅存在这些糖导入CD分子的1个葡萄糖单元的单取代物，还存在导入2个以上的葡萄糖单元的多取代物。
其中，从改善芝麻素酚类的水溶性观点考虑，优选对天然型CD支链化而成的环糊精，更优选对β-CD葡萄糖基化(葡萄糖基-β-CD(G1-β-CD))和麦芽糖基化(麦芽糖基-β-CD(G2-β-CD))而成的环糊精。
作为上述支链型CD，例如，能够使用市售品。另外，关于没有市售的支链型CD，能够通过将作为目标的支链型CD的构成要素的CD和链状糖的高浓度试样利用作为α-1,6键的断裂酶的支链淀粉酶等处理进行制备，并通过将其分离精制来获得。
另外，如后所述，在将本发明的包接接合体用于食品、医药品或准药品的情况下，构成本发明的包接接合体的支链型CD的种类既可以是1种，也可以混合2种以上的支链型CD。
其中，从溶解性优异的观点考虑，作为支链型CD，优选G1-β-CD和G2-β-CD。
化学修饰型CD是天然型CD或大环状CD类的羟基由有机基团部分取代而成的衍生物。
关于所取代的CD的位置和数量没有特别限定。
作为上述有机基团，可以列举甲基(甲基化)、丙基(丙基化)等。
作为化学修饰型CD，例如，可以列举甲基化β-CD(M-β-CD)、2-羟丙基-β-CD(HP-β-CD)等，从改善芝麻素酚类的水溶性的观点考虑，优选M-β-CD、HP-β-CD。
作为上述化学修饰型CD，例如，能够使用市售品。
另外，如后所述，在将本发明的包接接合体用于食品、医药品或准药品的情况下，构成本发明的包接接合体的化学修饰型CD既可以是1种，也可以是混合2种以上而成。
〔包接复合物〕
在本发明中，所谓“包接复合物”是指上述芝麻素酚类(客体分子)至少部分地其自身插入CD(主体分子)的空洞中而形成所谓的被包接的状态的复合物。关于上述包接复合物中的芝麻素酚类的状态，能够通过客体分子单体、CD单体以及包接复合物的NMR的化学位移的比较进行判别。
在本发明中，关于水溶性的评价，对于显示非常高的水难溶性的芝麻素酚类，能够通过对含芝麻素酚类的水溶液添加CD类，利用外观目测评价来进行。即，能够通过水中芝麻素酚类和CD类共存时形成悬浮液、分离为澄清的溶液和沉淀物、进而成为完全溶解的澄清的溶液状态来进行确认。
2.包接复合物的制备方法
本发明的包接复合物通过使芝麻素酚类和CD类相互作用，并形成包接复合物来制备。
例如，能够通过在对芝麻素酚类和CD类具有可溶性的溶剂(例如，重水)中混合芝麻素酚类和CD类并进行搅拌，使二者相互作用，并形成包接复合物。
其中，在使用了化学修饰型CD的包接复合物的情况下，从有效制造的观点考虑，也能够通过将高浓度的乙醇水溶液与化学修饰型CD混合并进行搅拌来制造包接复合物。
关于上述混合中所混合的芝麻素酚类与CD类的量比也没有特别限定，只要芝麻素酚类/CD类的比率(摩尔比)为1/1～1/50即可。
关于上述芝麻素酚类，既可以是芝麻素酚、芝麻素酚单葡糖苷和芝麻素酚二葡糖苷中的单独任一种，也可以是混合2种而成的芝麻素酚类。
作为CD类的支链型CD或化学修饰型CD的种类既可以是1种，也可以混合2种以上而成。
另外，在上述混合中使用的上述高浓度的乙醇水溶液是指使添加量的芝麻素酚类完全溶解所需要的乙醇浓度。从使芝麻素酚类和化学修饰型CD高效溶解的观点考虑，上述浓度优选为50％以上，更优选为85％～95％。
关于上述乙醇水溶液中的乙醇和水的比率没有特别限定，从使芝麻素酚类和化学修饰型CD高效溶解的观点考虑，乙醇/水的比率(容量比)优选为50/50～95/5，更优选为85/15～95/5。
需要说明的是，上述混合中的温度没有特别限定，为常温的范围即可。
关于上述混合中的搅拌的速度也没有特别限定。
另外，上述混合在搅拌中的混合溶液的状态变澄清的时刻结束即可。需要说明的是，所谓澄清是指装有混合溶液的容器的内侧表面以目测未见浑浊的状态。
在如上述操作所得到的混合溶液中形成有包接复合物，因此可以将混合溶液作直接水性液体制剂。
另外，通过对上述混合溶液进行干燥处理，也可以制成固体状的包接复合物。
例如，能够经由将上述混合溶液中的溶剂蒸馏除去并进行干燥的工序(干燥工序)制造固体状的包接复合物。
在上述干燥工序中，作为将所得到的混合溶液中所含的乙醇、水等溶剂蒸馏除去的方法，可以列举减压干燥、冻干、喷雾干燥(spray dry)等，没有特别限定。
例如，作为蒸馏除去方法使用喷雾干燥(spray dry)的情况下，作为其干燥条件，调整为水－乙醇类溶剂的共沸点的78.15℃以上等即可。
如上所述操作而得到的固体状的包接复合物也能够提供给粉碎处理制成粉末状，或进而将固态的包接复合物再次溶解于水或乙醇水溶液用作水性液剂。
如上所述操作而得到的本发明的包接复合物为水溶性优异的包接复合物，因此，能够配合在食品、医药品和准药品中使用。这样的食品、医药品和准药品成为具有来源于芝麻素酚类的功能性作用的食品、医药品或者准药品。
作为上述食品，例如，可以为饮料、酒精饮料、果冻、点心等任何形态，在点心类之中，能够根据其容量等制成保存和便携性优异的硬糖、软糖、凝胶糖、片状点心(tablet)等。需要说明的是，食品也包括功能性食品、健康食品、健康理念食品等。
另外，上述食品不仅可以在人类食用的食品中配合，也可以在例如非人类动物、例如大鼠、小鼠、豚鼠、兔、羊、猪、牛、马、猫、狗、猴、黑猩猩等哺乳类、鸟类、两栖类、爬行类等的治疗剂或饲料中配合。作为饲料，例如，可以列举：用于羊、猪、牛、马、鸡等的家畜用饲料；用于兔、大鼠、小鼠等的小动物用饲料；用于鳗鱼、鲷鱼、鰤鱼幼鱼(Hamachi)、虾等的鱼贝类用饲料；用于狗、猫、小鸟、松鼠等的宠物食品。
作为上述医药品，可以列举散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等固态制剂，悬浮剂、乳浊液等液剂；凝胶剂等。片剂、丸剂、颗粒剂、含有颗粒的胶囊剂等的颗粒根据需要，既可以或用蔗糖等糖类、麦芽糖醇等糖醇施加糖衣，或用明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等施加涂层，也可以用胃溶性或肠溶性物质的膜包覆。另外，为了提高制剂的溶解性，也能够对上述的制剂施以公知的增溶处理。还可以基于常规方法将上述液剂混合在注射剂或点滴剂中使用。
作为准药品，可以列举用于口腔的准药品，例如牙膏、漱口剂、口腔清洗剂、饮剂。
使用本发明的包接复合物制备食品、医药品或准药品的情况下，可以在不损及本发明的效果的范围内适当地任意配合通常用于食品、医药品或准药品的成分。
例如，在为食品的情况下，能够与水、酒精、淀粉、蛋白质、纤维质、糖类、脂质、维生素、矿物质、着香料、着色剂、甜味剂、调味剂、稳定剂、防腐剂之类的食品中通常所配合的原料或材料组合。
在医药品或准药品的情况下，能够与在主剂、基材、表面活性剂、起泡剂、润湿剂、增稠剂、透明剂、着香料、着色剂、稳定剂、防腐剂、杀菌剂等组合，基于常规方法，制成液状等最终形态等。
另外，在将本发明的包接复合物添加在食品中的情况下，优选以使其成为芝麻素酚每天的必要摄入量或最大允许量的范围内的方式添加。
将本发明的包接复合物用于药物用途的情况下，例如，其摄入量只要是可获得所期望的改善、治疗或预防效果这样的量即可，米油特别限制，通常根据药剂的形态、患者的年龄、性别、体质及其它条件、疾病的种类以及其程度等适当选择。设定为每天约0.1mg～1,000mg左右为宜，可以将其1天分1～4次摄入。
将本发明的新型化合物添加在准药品中的情况下，优选在该准药品中，以使其成为芝麻素酚每天的必要摄入量或最大允许量的范围内的方式添加。
实施例
下面，基于实施例进一步详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
(实验例1：重水中的芝麻素酚及其配糖体与α-、β-、γ-CD间的相互作用)
通常已知在α-、β-和γ-CD中，当形成包接复合物时，位于空洞内部的葡萄糖单元的3位和5位的质子的化学位移值向高磁场位移。另外3位的质子存在于空洞的宽口侧(仲羟基侧)，5位的质子存在于窄口侧(伯羟基侧)，因此可以根据其高磁场位移的大小大致推测客体在空洞内的存在位置。由此，对芝麻素酚和其配糖体(STG、2-SDG和6-SDG)与α-、β-和γ-CD间的相互作用使用1H-NMR进行确认，进行最佳的CD的探索。
称取乙醇水溶液使芝麻素酚及其配糖体成为9.38mg，蒸馏除去溶剂。在该残留物(SML：16.9mmol，2-和6-SDG：9.0mmol，STG：7.3mmol)中添加等摩尔量的α-、β-和γ-CD，加入1.5mL的重水，超声处理后，在25℃的恒温振荡槽中搅拌一夜。对该制备的试样以目测进行观察后，离心分离，将用0.45μm的膜滤器过滤上清液后的溶液提供给1H-NMR。(测定装置：JNM-ECA-600II、使用四甲基硅烷(Tetramethylsilane)的外部标准法，测定温度30℃)
[溶解状态]
在图1左侧表示STG未添加CD、添加α-、β-和γ-CD的试样，在图1右侧表示6-SDG未添加CD、添加α-、β-和γ-CD的试样。如由该照片可知的那样，STG和6-SDG在9.38mg/1.5mL(6.25mg/mL)的浓度下即使在未添加CD试样中也形成澄清的溶液。另外，即使使CD共处其中也保持澄清。另一方面，在图2左侧表示2-SDG未添加CD、添加α-、β-和γ-CD的试样。在未添加CD试样中有沉降性的白色固体沉淀。在其中添加α-CD时形成白色的悬浮液。在β-CD添加系中沉降性能的白色固体生成，但其体积与未添加CD的试样相比减少。在γ-CD添加系中得到了澄清的溶液。在图2右侧表示SML未添加CD、添加α-、β-和γ-CD的试样。未添加CD的试样中SML以直接附着在器壁上的状态存在。在其中添加α-CD也几乎看不到变化。在β-和γ-CD添加系中，形成白浊液，白色的固体沉淀。
[1H-NMR]
在图3中自上起表示仅α-CD、α-CD/STG系、α-CD/6-SDG系、α-CD/2-SDG系、α-CD/SML类的1H-NMR图谱。在α-CD添加系中，在3.77ppm附近所观测到的来源于3位的质子的三重信号和3.7附近所观测到的来源于5位的质子的信号在STG和6-SDG中向高磁场位移，但在2-SDG和SML中未能确认化学位移的变化。另外4.84ppm附近所观测到的来源于1位的质子的双重信号比3位的位移变化小。根据该结果可以认为，α-CD可能与SML发生相互作用，但其强度低。因此，可以认为α-CD的环结构不易发生变化，1位的质子的位移小。
在图4中自上起表示仅β-CD、β-CD/STG系、β-CD/6-SDG系、β-CD/2-SDG系、β-CD/SML类的1H-NMR图谱。在β-CD添加系中，3位、5位和1位的质子发生了大幅位移，可以认为形成了相当牢固的包接复合物。另外，在添加α-和γ-CD系中不能观测到来源于SML的信号，测定试样中的SML浓度为比1H-NMR的检测灵敏度低的状态，但在添加β-CD系中虽然微弱但也能观测到信号，由此可以确认β-CD对SML的溶解度的改善最为有用。
在图5中自上起表示仅γ-CD、γ-CD/STG系、γ-CD/6-SDG系、γ-CD/2-SDG系、γ-CD/SML类的1H-NMR图谱。在γ-CD添加系中，在STG、2-和6-SDG中3位、5位和1位的质子发生了大幅位移，可以认为产生了强的相互作用。但是，在SML中没有确认到来源于CD的化学位移的变化，另外，未能观测到来源于SML的信号，由此暗示γ-CD与SML相互作用可能性非常低。
(实施例1：使用有水溶性β-CD系的SML的可溶化)
根据实验例1的结果表明，可以认为α-、β-和γ-CD之中，β-CD最强地与SML形成了包接复合物，另外能够改善SML的水溶性。
但是，β-CD在所使用的3种CD类之中溶解度最低(25℃中的溶解度(mg/mL)：α-CD：145，β-CD：18.5，γ-CD：232)，所得到的包接复合物具有饱和溶解度，因此常常生成结晶性的固体(在溶解度相图中形成BS型的一类)。在SML/β-CD中在实验例1制备的试样中沉淀有白色的固体，因此β-CD能够改善SML的溶解度但有限度，另外将饱和溶解度的包接复合物水溶液冷却的情况下，产生结晶性的沉淀的可能性高。因此，研究了使用了提高β-CD的水溶性的衍生物的SML的可溶化。
使用的β-CD衍生物为利用糖转移酶使葡萄糖或麦芽糖经由α-1,6键键合在β-CD的1个葡萄糖单元的6位的羟基上而成的葡萄糖基(Glucosyl)-β-CD(G1-β-CD，CAS No.:92517-02-7)和麦芽糖基(Maltosyl)-β-CD(G2-β-CD，CAS No.:104723-60-6)2种支链CD类、和利用化学反应将7个存在的葡萄糖单元的2位、3位和6位的羟基随机地甲基化或2-羟丙基化而成的甲基(Methyl)-β-CD(M-β-CD)和2-羟丙基(Hydroxypropyl)-β-CD(HP-β-CD)2种化学修饰型CD类、共计4类β-CD衍生物。
在试管中称取乙醇水溶液使SML成为约2mg(5.4μmol)，蒸馏除去溶剂。在该残留物中加入15mM的CD水溶液(轻水)1mL，进行搅拌和超声波处理后，在25℃的恒温振荡槽中搅拌一夜，以目测确认溶解的状況。
[溶解状态]
在图6中表示支链型β-CD(左侧：G1-β-CD，右侧：G2-β-CD)振荡后的SML的溶解状态。两试样均在试管的底部残留有白色的SML，对SML使约3倍量的支链型CD共处SML也不能溶解。另一方面，在图7所示的化学修饰型CD(左侧：M-β-CD，右侧：HP-β-CD)中，两试样均呈澄清的水溶液，使SML完全溶解。
(实施例2：使用了以乙醇为溶解助剂的化学修饰型β-CD类的水溶性SML/β-CD包接复合物的制备)
在高浓度的乙醇水溶液中，α-、β-、γ-CD和支链型CD的溶解性较纯水中下降。另一方面，M-β-CD和HP-β-CD在95％乙醇水溶液中也能容易地配制15mM的溶液。通常，包接复合物的形成若是客体分子和主体分子二者处于分子分散状态的系统，其平衡非常迅速地完成。如果能够用这样的方法制备包接复合物，则能够节省CD类为了从固体的SML中剥离SML分子(可溶化)所需要的振荡时间，关系到制备作业的简化。因此，将在溶解有SML(2mg)的95％乙醇水溶液1mL中添加M-β-CD或HP-β-CD(约20mg)而成的溶液(物质量比与实施例1相同)利用旋涡振荡混合器简单混合后，确认蒸馏除去溶剂时留下的残留物(包接复合物)在精制水中的溶解性。
图8表示在残留物中加入1mL的精制水，在室温下利用旋涡振荡混合器混合后的溶解状态，从左侧起为M-β-CD添加系、HP-β-CD添加系、CD未添加系的试样。在CD未添加系中SML固着于器壁没有溶解，但在添加M-β-CD和HP-β-CD系中能够容易地制备2mg/mL的SML水溶液，表明使包接复合物在乙醇水溶液之类的SML和化学修饰型CD二者溶解的溶液中形成对水溶性SML的制备非常有用。
从实施例1和2的结果可知，以由Advanced Chemistry Development(ACD/Labs)Software所预测的SML在水中的溶解度(6.3×10-4mg/mL)为依据考虑时，由于形成与M-β-CD或HP-β-CD的包接复合物，SML的溶解度提高约3,000倍。
(实施例3：SML/CD包接复合物的高水溶性固体的制备)
具有高水溶性的SML/CD包接复合物的水溶液的制备成功，但在水中通常容易引起分解等化学反应，考虑长期保存SML/CD包接复合物时，制备维持高水溶性不变的固体的包接复合物有其重要性。另外，考虑在片剂和散剂等固态制剂中配合时，固体的包接复合物作为制剂原料有用。因此，尝试了具有高水溶性的SML/M-β-CD添加系和SML/HP-β-CD添加系的粉末化。
制备方法与实施例2相同，将在使添加量为2倍的体系、即溶解有SML(4mg)的95％乙醇水溶液2mL中添加M-β-CD或HP-β-CD(约40mg)而成的溶液(物质量比与实施例1相同)利用旋涡振荡混合器简单混合后，将蒸馏除去溶剂使残留的残渣(包接复合物)在精制水纯水溶解，通过将其进行固体化。
在图9中表示通过冻干处理所得到的SML/M-β-CD和SML/HP-β-CD的冻干品。该冻干品在开封状态下在室内保存也没有确认到因吸湿导致的潮解。另一方面，添加2mL的精制水，仅进行利用旋涡振荡混合器的搅拌，容易地形成了澄清的水溶液。包接复合物的固体化不仅能够用冻干法实施，也能够用喷雾干燥法实施。根据本方法可知，对于在作为溶解辅佐剂的乙醇水溶液中将SML和M-β-CD或HP-β-CD溶解并混合而成的试样仅实施干燥处理即可制备包接复合物的固体，并更加有效。
(实施例4：低温下的SML/M-β-CD和SML/HP-β-CD的溶解性)
将在室温中具有接近溶解度的浓度的水溶液在冰柜等低温条件下保存时，有时可观测固体的析出。由此，制备1mL的精制水中包含2mg SML的各种配合比的SML/M-β-CD系和SML/HP-β-CD系的水系试样，确认低温下的析出及其可逆性以及用于稳定地存在的各CD的需要量。
表1中表示M-β-CD和HP-β-CD的4种配合比在室温(RT)和冰柜中(约4℃)中的溶解状态的表格。〇表示形成澄清的溶液，×表示油状或析出固体。另外将4℃中保存后的试样在RT保存时的状态变化示于箭头右侧。
【表1】
芝麻素酚(2mg/mL)的溶解中CD类的需要量和温度的影响
表1中表示在RT和4℃中，为了使SML可溶化所需的M-β-CD和HP-β-CD的物质量比和析出物的基于温度变化的溶解性。
在SML/M-β-CD系中，在相对于SML存在2倍量的M-β-CD的体系中，在RT和4℃均能够配制澄清的溶液。另一方面，在SML/HP-β-CD系中，在RT中与SML/M-β-CD系同样，能够配制澄清的溶液，但在4℃中在相对于SML存在2倍量的HP-β-CD的体系中确认到析出。但是该析出通过保存于RT而消失，恢复为澄清的溶液，由此可以认为该析出为可逆性的。在存在3倍量的HP-β-CD的体系中，在RT和4℃中均能够配制澄清的溶液。
如上所述，使用了支链型CD或化学修饰型CD的本发明的包接复合物与芝麻素酚类单独相比，溶解性显著地提高，由此可预测，与直接口服难溶性的芝麻素酚类的情况相比时，体内吸收性显著地提高。

Claims (7)

1.一种包接复合物，其特征在于：
由芝麻素酚类与将该芝麻素酚类包接的支链型环糊精或化学修饰型环糊精构成。
2.如权利要求1所述的包接复合物，其特征在于：
芝麻素酚类为选自芝麻素酚、芝麻素酚单葡糖苷和芝麻素酚二葡糖苷中的至少一种。
3.如权利要求1或2所述的包接复合物，其特征在于：
支链型环糊精为支链型β-环糊精，化学修饰型环糊精为化学修饰型β-环糊精。
4.如权利要求3所述的包接复合物，其特征在于：
支链型β-环糊精为葡萄糖基-β-环糊精(G1-β-CD)或麦芽糖基-β-环糊精(G2-β-CD)。
5.如权利要求3所述的包接复合物，其特征在于：
化学修饰型β-环糊精为甲基化β-环糊精(M-β-CD)或2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)。
6.一种食品、医药品或准药品，其特征在于：
含有权利要求1～5中任一项所述的包接复合物。
7.一种由芝麻素酚类与将该芝麻素酚类包接的化学修饰型环糊精构成的包接复合物的制造方法，其特征在于，包括：
将溶解有芝麻素酚类的高浓度的乙醇水溶液与化学修饰型环糊精混合并进行搅拌的工序，和
蒸馏除去所得到的混合溶液中的溶剂并进行干燥的工序。
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