CN110446924A - 癌患者的治疗效果的预测和/或复发监测 - Google Patents

癌患者的治疗效果的预测和/或复发监测 Download PDF

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Abstract

本发明提供癌患者的治疗效果的预测和/或复发监测的方法。一种在癌患者中检测癌治疗的治疗效果的方法，其包括评价线虫对癌患者的治疗前的尿和治疗中或治疗后的尿各自的趋性行为的步骤、以及将对治疗前的尿的趋性行为的评价结果与对治疗中或治疗后的尿的趋性行为的评价结果进行比较的步骤，在治疗后引诱行为减弱的情况下或回避行为增强的情况下，检测到治疗效果。

Description

癌患者的治疗效果的预测和/或复发监测
技术领域
本发明涉及癌患者的治疗效果的预测和/或复发监测的方法。
背景技术
癌是多种多样的，因此尚未确立有效的固定治疗法，认为确定适合各个患者的特有治疗法是很重要的。因此，癌治疗的治疗效果的评价在癌治疗中是重要的课题。另外，对于癌而言，即使看上去通过治疗暂时将癌除去，有时也会残留手术中未除净的癌，从复发防止、或者防备复发的治疗法选择的观点出发，对其进行评价是很重要的。
已开发出显示癌的存在的生物标志物。但是，由于癌的多样性，在其检测力、灵敏度方面存在标志物固有的极限，还需要显示癌的存在的其他指标。另外，在图像诊断中，还存在癌必须生长到一定以上的大小才能检测到的问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2015/088039
发明内容
本发明提供癌患者的治疗效果的预测和/或复发监测的方法。
本发明人发现，通过线虫对癌患者的尿的趋性行为评价，能够进行癌患者的治疗效果的预测和/或复发监测。本发明是基于这样的发现的发明。
即，根据本发明，提供以下的发明。
(1)一种在癌患者中检测癌治疗的治疗效果的方法，
其包括：
评价线虫对癌患者的治疗前的尿和治疗中或治疗后的尿各自的趋性行为的步骤、以及
将对治疗前的尿的趋性行为的评价结果与对治疗中或治疗后的尿的趋性行为的评价结果进行比较的步骤，
在治疗后引诱行为减弱的情况下或回避行为增强的情况下，检测到治疗效果。
(2)如上述(1)所述的方法，其中，在对治疗前的尿显示出引诱行为、并且对治疗后的尿显示出回避行为的情况下，检测到治疗效果。
(3)如上述(1)所述的方法，其中，在对治疗前的尿显示出引诱行为、并且对治疗后的尿未显示出回避行为的情况下，表明无治疗效果、或者治疗效果不足。
(4)一种在治疗后的癌患者中检测癌的增殖的方法，其中，
对癌患者的尿的时间序列分别评价线虫的趋性行为，
在所得到的评价结果的时间序列中对癌患者的尿的回避行为减弱的情况下或引诱行为增强的情况下，检测到癌的增殖。
(5)如上述(4)所述的方法，其中，在所得到的评价结果的时间序列中对癌患者的尿的趋性行为从回避行为变化为引诱行为的情况下，检测到癌的增殖。
(6)一种在癌患者中检测癌治疗的治疗效果和之后的癌的增殖的方法，
其包括：
评价线虫对癌患者的治疗前的尿和治疗中或治疗后的尿各自的趋性行为的步骤、以及
将对治疗前的尿的趋性行为的评价结果与对治疗中或治疗后的尿的趋性行为的评价结果进行比较的步骤，
在治疗后引诱行为减弱的情况下或回避行为增强的情况下,检测到治疗效果，并且
进一步包括对治疗后的癌患者的尿的时间序列分别评价线虫的趋性行为的步骤，
在所得到的评价结果的时间序列中对癌患者的尿的回避行为减弱的情况下或引诱行为增强的情况下，检测到癌的增殖。
(6B)一种用于癌的增殖监测或癌的复发监测的方法，其中，
包括对治疗中或治疗后的癌患者的尿的时间序列分别评价线虫的趋性行为的步骤，
在所得到的评价结果的时间序列中对癌患者的尿的回避行为随时间推移而减弱的情况下或引诱行为随时间推移而增强的情况下，检测到癌的增殖、或者检测到癌的复发。
(6C)一种用于癌的增殖监测或癌的复发监测的方法，
其包括：
对治疗中或治疗后的癌患者的尿的时间序列分别观察线虫的趋性行为；以及
检测出对癌患者的尿的回避行为随时间推移而减弱、和/或检测出引诱行为随时间推移而增强，由此，确定为癌发生了增殖、或者确定为癌发生了复发。
(7)一种包含线虫的组合物，其用于评价癌治疗的治疗效果。
(8)一种包含线虫的组合物，其用于预测或监测治疗后的癌的复发。
附图说明
图1示出通过使用线虫的尿检查得到的癌患者的术前术后经过和复发监测的结果。
具体实施方式
本说明书中，“对象”是指哺乳动物，例如是指灵长类(例如猴、黑猩猩、大猩猩、倭黑猩猩、红毛猩猩、狨猴和人)、例如人。本说明书中，对象优选为人。另外，本说明书中，“对象”以包括健康人、疑似患癌的对象和罹患癌的对象的含义来使用。
本说明书中，“癌”是指恶性肿瘤。癌可以大致分类为造血系统肿瘤、上皮癌(Carcinoma)和非上皮性肉瘤(sarcoma)。作为造血系统肿瘤，可以列举白血病、恶性淋巴瘤和骨髓瘤等。作为上皮癌，可以列举肺癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、子宫癌、卵巢癌、头颈癌和舌癌。作为肉瘤，可以列举骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤和血管肉瘤。本说明书中，“癌”包括0期的早期癌和I期的早期癌等早期癌。
本说明书中，“检测癌治疗的治疗效果”可以换为“评价癌治疗的治疗效果”、“预测癌治疗的治疗效果”、“诊断癌治疗的治疗效果”、或者“非诊断性地辅助癌治疗的治疗效果的诊断”的说法。
本说明书中，“检测癌的增殖”在术后的背景下可以换为“检测复发的可能性”、“预测复发”、“预测复发的可能性”、或者“评价复发的可能性”的说法。
本说明书中，“复发”是指看起来治疗发挥了效果，但之后在相同的部位或其他部位出现癌。即，复发以包括转移的含义来使用。“复发”有时也被称为“再发作”。
本说明书中，“线虫”是指秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)。关于线虫，在美国明尼苏达大学生物科学部的线虫遗传中心(CGC)登记并公开了从各种环境中分离得到的株，可分开出售。因此，本领域技术人员可以从CGC获得已知的大部分株。从能够通过自体受精进行繁殖的观点出发，可以优选使用雌雄同体。
本说明书中，“趋性行为”是指引诱行为或回避行为。引诱行为是指缩小与某种物质的物理距离的行为，回避行为是指扩大与某种物质的物理距离的行为。将诱发引诱行为的物质称为引诱物质，将诱发回避行为的物质称为回避物质。线虫具有利用嗅觉被引诱物质引诱、并避开回避物质的性质。将被引诱物质引诱的行为称为引诱行为(本说明书中有时称为“阳性”)，将避开回避物质的行为称为回避行为(本说明书中有时称为“阴性”)。另外，将引诱行为和回避行为合称为趋性行为。
本说明书中，“野生株”为线虫的野生株，例如可以列举作为普通野生株的N2Bristol株。本说明书中的野生株可以是对由具有癌的对象得到的尿显示出引诱行为、对由不具有癌的对象得到的尿显示出回避行为的株。
使用线虫的趋性行为评价系统的尿的分析方法
使用线虫的趋性行为评价系统的尿的分析方法可以如下进行：将由对象得到的被检试样(例如尿)与线虫相隔一定距离而配置，观察线虫对被检试样是显示引诱行为、还是显示回避行为。然后，在显示出引诱行为的情况下，可以评价为对象罹患癌、或者具有该可能性。这样，在WO2015/088039中，通过242个样本的中规模试验，能够以100％的灵敏度和95％的特异度检测出癌患者。
更详细而言，使用线虫的趋性行为评价系统的尿的分析方法例如可以包括：
在培养皿(例如导入有固体培养基的培养皿)中配置由对象得到的被检试样(例如尿)；
在配置有被检试样的培养皿中，在与被检试样相隔一定距离的位置配置线虫；
配置后，使线虫产生行为；
在线虫对被检试样显示出趋性行为的情况下，评价为对象罹患癌、或者具有罹患癌的可能性。
线虫的趋性行为可以通过靠近被检试样的线虫数与远离被检试样的线虫数的差或比来进行评价。在基于线虫数的差进行评价的情况下，在差为正值时，整体上被检试样诱发引诱行为，可以评价为来自于癌患者的试样，在差为负值时，整体上被检试样诱发回避行为，可以评价为来自于健康人的试样。另外，线虫的趋性行为可以例如如下所述以趋性指数为指标来进行评价。
{式中，A为对被检试样显示出引诱行为的线虫的数量，B为对被检试样显示出回避行为的线虫的数量。}
在趋性指数为正值的情况下，整体上被检试样诱发引诱行为，可以评价为来自于癌患者的试样，在趋性指数为负值的情况下，整体上被检试样诱发回避行为，可以评价为来自于健康人的试样。
趋性指数越接近于1，意味着线虫显示引诱行为的比率越大，越接近于-1，意味着线虫显示回避行为的比率越大，越接近于0，意味着线虫既不显示引诱行为也不显示回避行为。趋性指数的绝对值越大，行为评价结果越明确。
本发明人发现，在癌的治疗前后线虫对接受了治疗的癌患者的尿的趋性行为敏锐地发生变化。由此，本发明人发现，基于线虫对治疗前后的癌患者的尿的趋性行为，能够评价癌治疗的治疗效果。另外，本发明人还发现，基于线虫对治疗后的癌患者的尿的趋性行为，能够预测癌的复发。
根据本发明，提供一种在癌患者中对癌治疗的治疗效果进行评价的方法(或进行预测的方法、进行检测的方法、或进行诊断的方法、或者得到治疗效果的基础信息的方法)，该方法是基于线虫对癌患者的治疗前后的尿各自的趋性行为而对癌治疗的治疗效果进行评价的方法(或进行预测的方法、进行检测的方法、或进行诊断的方法)。上述方法中，评价线虫对癌患者的治疗前的尿和治疗中或治疗后的尿各自的趋性行为，并且将对治疗前的尿的趋性行为的评价结果与对治疗中或治疗后的尿的趋性行为的评价结果进行比较，由此能够观察线虫的趋性行为在治疗前后是如何变化的。根据需要，可以将治疗前后的趋性行为的评价结果输出。
本说明书中，“治疗前”是指作为评价对象的癌治疗之前。例如，在三个月的治疗中，对治疗一个月后～两个月后的治疗效果进行评价的情况下，作为评价对象的癌治疗为“治疗一个月后～两个月后的治疗”。因此，这种情况下的“治疗前”是指治疗一个月后，治疗前的尿是指治疗一个月后的尿。即，“治疗前”这一术语并不一定是指一系列治疗开始之前，有时是指治疗中，是表示作为评价对象的癌治疗开始之前的相对性术语。
本说明书中，“治疗中”是指作为评价对象的癌治疗中。
本说明书中，“治疗后”是指作为评价对象的癌治疗之后。例如，在三个月的治疗中，对治疗一个月后～两个月后的治疗效果进行评价的情况下，作为评价对象的癌治疗为“治疗一个月后～两个月后的治疗”。因此，这种情况下的“治疗后”是指治疗两个月后，治疗后的尿为治疗两个月后的尿。即，“治疗后”这一术语并不一定是指一系列治疗结束之后，有时是指治疗中(例如，治疗后继续进行其他癌治疗中的情况)，是表示作为评价对象的癌治疗结束之后的相对性术语。
作为观察的结果，在治疗后引诱行为减弱的情况下或回避行为增强的情况下，评价(或预测、检测、或诊断)为具有治疗效果。另外，作为观察的结果，在对治疗前的尿显示出引诱行为、并且对治疗后的尿显示出回避行为的情况下，评价(或预测、检测、或诊断)为具有治疗效果。或者，作为观察的结果，在对治疗前的尿显示出引诱行为、并且对治疗后的尿未显示出回避行为的情况下，评价(或预测、检测、或诊断)为无治疗效果、或者治疗效果不足。
例如，在对癌治疗的治疗效果进行评价的情况下，存在到某一时刻为止利用治疗法A进行治疗、中途起换成治疗法B或者开始组合使用治疗法B的情况。在这样变更治疗法的情况下，也可以用于在变更前后对治疗效果进行比较，确定哪一种治疗法是优选的。从该观点出发，在本发明中，提供一种对治疗法的优劣进行评价的方法，其包括：
[1]在第一治疗法的前后评价线虫对癌患者的治疗前的尿和治疗中或治疗后的尿各自的趋性行为，以及将对治疗前的尿的趋性行为的评价结果与对治疗中或治疗后的尿的趋性行为的评价结果进行比较；
[2]在第二治疗法的前后评价线虫对癌患者的治疗前的尿和治疗中或治疗后的尿各自的趋性行为，以及将对治疗前的尿的趋性行为的评价结果与对治疗中或治疗后的尿的趋性行为的评价结果进行比较；
[3]将第一治疗法的治疗效果与第二治疗法的治疗效果进行对比。
另外，本发明人提供一种对治疗后的癌患者的体内的癌的增殖(或者癌的量)进行评价的方法(或进行确定的方法、进行预测的方法、进行检测的方法、或进行诊断的方法)，该方法是基于线虫对癌患者的尿的时间序列各自的趋性行为而对癌的增殖(或者癌的量)进行评价的方法(或进行确定的方法、进行预测的方法、进行检测的方法、或进行诊断的方法、或者得到治疗效果的基础信息的方法)。上述方法中，可以准备从治疗后的癌患者采集的尿的时间序列，观察线虫对各尿的趋性行为如何变化。根据需要，可以将对尿的时间序列的趋性行为的评价结果输出。
作为观察的结果，在上述尿试样的时间序列中对癌患者的尿的回避行为减弱的情况下或引诱行为增强的情况下，评价(或确定、预测、检测、或诊断)为癌发生了增殖(或癌的量增加)。或者，作为观察的结果，在上述时间序列中对癌患者的尿的趋性行为从回避行为变化为引诱行为的情况下，评价(或确定、预测、检测、或诊断)为癌发生了增殖(或癌的量增加)。
从癌的增殖监测和癌的复发监测的观点出发，尿试样的时间序列可以为定期获得的时间序列。例如，尿试样可以以一周～一年的间隔、例如每隔一周、每隔两周、每隔三周、每隔四周、每隔一个月、每隔两个月、每隔三个月、每隔四个月、每隔五个月、每隔六个月或每隔一年而获得。或者，也可以不定期地采集，例如可以在怀疑癌的增殖或复发时、或者想要确认癌的增殖或复发时采集尿。也可以在定期性的尿的采集的基础上，在怀疑癌的增殖或复发时采集尿。本说明书中，“时间序列”是面向在两个以上的不同时期采集的多个试样而使用的。因此，在时间序列中，可以包含两个以上、三个以上、四个或四个以上的尿试样。将对三个以上尿试样的趋性行为评价结果进行比较时，具有容易获知趋性行为的变化趋势(例如变化率)的优点。
上述对癌治疗的治疗效果进行评价的方法(或进行预测的方法、进行检测的方法、或进行诊断的方法、或者得到治疗效果的基础信息的方法)可以进一步与对治疗后的癌患者的体内的癌的增殖(或癌的量)进行评价的方法(或进行确定的方法、进行预测的方法、进行检测的方法、或进行诊断的方法、或者得到治疗效果的基础信息的方法)组合来实施。即，可以由治疗前的癌患者的尿试样和治疗后的癌患者的尿试样对癌治疗的治疗效果进行评价，然后由尿试样的时间序列对该癌患者的体内的癌的增殖或癌的量进行评价(例如参考图1)。
根据本发明，提供用于评价癌治疗的治疗效果的、包含线虫的组合物。该组合物可以用于上述方法。
根据本发明，提供用于预测或监测治疗后的癌的复发的、包含线虫的组合物。
实施例
实施例1：通过手术进行的肿瘤的摘除和复发
本发明人目前已明确了线虫对癌患者的尿显示出引诱行为。在本实施例中，进一步对某些癌患者中的肿瘤的摘除和复发与线虫的引诱行为的关系进行了考察。
作为癌患者，对肿瘤标志物的数值非常低、在肿瘤标志物检查中显示出阴性的癌患者进行监测。
关于上述癌患者的肿瘤摘除和复发，追溯以下的经过。
[表1]
<u>年月</u> <u>事件</u>
2015年2月 发现乙状结肠癌的肺转移(右中叶)(结肠癌Ia期)
2015年4月 通过手术切除原发灶和转移灶
2015年8月 在血液检查和CT检查中无异常
2015年11月 在血液检查和CT检查中无异常
2016年2月末 通过CT检查在肺(右下叶)发现复发
从2015年4月的手术前后开始，每隔约一个月从上述患者采集尿，冷冻保存。
对来自于上述患者的尿与线虫的趋性行为的关系进行考察。趋性行为如WO2015/088039所记载的那样进行评价。结果如图1所示。
如图1所示，通过手术切除肿瘤时，不再观察到对癌患者的尿的引诱行为，而表现出回避行为。特别是在刚手术后线虫对尿的趋性行为已经确认到大的变化。另外，通过CT确认到癌的复发是在2016年2月28日，但线虫在其约五个月前的2015年9月末显示出对上述患者的尿的引诱行为。此外，从复发前的2015年5月至8月也确认到回避行为减弱的情况。
由该结果认为，癌患者的尿中的线虫的引诱物质的浓度随着癌的切除而极其快速地发生变动。由此表明，通过使用线虫的尿检查能够敏锐地确认手术对癌的切除程度。
另外，线虫从通过CT确认到复发的几个月以上之前就感知到尿中的引诱物质，能够预知患者的复发。由此表明，使用线虫的癌患者的尿检查对癌的复发和预后的评价有用。
实施例2：手术和化疗的前后的使用线虫的尿检查
在本实施例中，大幅增加样本数来进行实施例1的补充试验。
分别在手术和化疗的前后从大肠癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、胆管癌和胆囊癌的患者中采集尿，冷冻保存。治疗一个月后，从45个样本回收尿。治疗三个月后，从15个样本回收尿。
与实施例1同样地评价线虫对回收的尿的趋性行为。
其结果是，在治疗一个月后，在45个样本中的31个样本(68.9％)中观察到阴性化(即，从引诱行为变化为回避行为)。另外，在治疗三个月后，在15个样本中的10个样本(66.7％)中观察到阴性化。
这样，在各种癌的患者中，在治疗前后，线虫的趋性行为从引诱行为变化为回避行为。认为该趋性行为的变化是线虫敏锐地感知到癌患者的尿中含有的引诱物质在治疗前后发生了变化、并进行反应的结果。
上述患者中，包括癌组织通过治疗未被完全去除的例子和已经发生了癌的转移的情况。
由上述结果表明，使用线虫的癌患者的尿检查对治疗评价有效。

Claims (8)

1.一种在癌患者中检测癌治疗的治疗效果的方法，
其包括：
评价线虫对癌患者的治疗前的尿和治疗中或治疗后的尿各自的趋性行为的步骤、以及
将对治疗前的尿的趋性行为的评价结果与对治疗中或治疗后的尿的趋性行为的评价结果进行比较的步骤，
在治疗后引诱行为减弱的情况下或回避行为增强的情况下，检测到治疗效果。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在对治疗前的尿显示出引诱行为、并且对治疗后的尿显示出回避行为的情况下，检测到治疗效果。
3.如权利要求1所述的方法，其中，在对治疗前的尿显示出引诱行为、并且对治疗后的尿未显示出回避行为的情况下，表明无治疗效果、或者治疗效果不足。
4.一种在治疗后的癌患者中检测癌的增殖的方法，其中，
对癌患者的尿的时间序列分别评价线虫的趋性行为，
在所得到的评价结果的时间序列中对癌患者的尿的回避行为减弱的情况下或引诱行为增强的情况下，检测到癌的增殖。
5.如权利要求4所述的方法，其中，在所得到的评价结果的时间序列中对癌患者的尿的趋性行为从回避行为变化为引诱行为的情况下，检测到癌的增殖。
6.一种用于癌的增殖监测或癌的复发监测的方法，其中，
包括对治疗中或治疗后的癌患者的尿的时间序列分别评价线虫的趋性行为的步骤，
在所得到的评价结果的时间序列中对癌患者的尿的回避行为随时间推移而减弱的情况下或引诱行为随时间推移而增强的情况下，检测到癌的增殖、或者检测到癌的复发。
7.一种包含线虫的组合物，其用于评价癌治疗的治疗效果。
8.一种包含线虫的组合物，其用于预测或监测治疗后的癌的复发。
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