CN110437162B - 一种含环羟肟酸的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医学领域，具体的涉及一种含环羟肟酸的化合物及其制备方法和应用。所述含环羟肟酸的化合物的结构通式如下通式所示：
其中，R为F、Cl、Br、I、－CH3、‑OCH3、‑SCH3、乙酰基和氰酸根中的一种；R1为H、－CH3、‑(CH2)nCH3、苯环和带F、Cl、Br、I、O、OH、‑CH3、‑OCH3和氰基中任意一种取代基的芳环中的一种，其中n为1‑8的整数；R2为C1‑C14的链状取代基、H、烯丙基、烯丁基、苄基、芳环、带有取代基的苄基和砜基中的一种。本发明的含环羟肟酸的化合物能够通过对生物膜的抑制来减少鲍曼不动杆菌感染的发生，从源头上减少感染性疾病的发生几率，并且副作用少。并且本发明的含环羟肟酸的化合物还有很好的胞外多糖抑制能力，且本发明的含环羟肟酸的化合物无毒性。
Description
技术领域
本发明属于生物医学领域，具体的涉及一种含环羟肟酸的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
生物膜也称为生物被膜，是指附着于有生命或无生命物体表面被细菌胞外大分子包裹的有组织的细菌群体。生物膜细菌对抗生素和宿主免疫防御机制的抗性很强。生物膜中存在各种主要的生物大分子如蛋白质、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物质。生物膜多细胞结构的形成是一个动态过程，包括细菌起始粘附、生物膜发展和成熟扩散等阶段。
鲍曼不动杆菌(A.baumannii)是医院获得性感染的主要原因，在全世界范围内广泛出现，特别是在重症监护病房(ICU)的重症患者中。尽管鲍曼不动杆菌最初被认为是一种低级病原体，但已经有很多证据表明鲍曼不动杆菌感染与重症患者的死亡率增加有关。鲍曼不动杆菌不仅能引起广泛的医院感染，包括呼吸机相关性肺炎，尿路感染，伤口感染等，而且还与非常严重的社区获得性感染密切相关。对抗生素产生抗药性和导致医院内持续性感染是鲍曼不动杆菌感染的重要标志。多重耐药(MDR)鲍曼不动杆菌的成功菌株因其在住院患者中迅速传播，克服地理边界，并在全球范围内成为流行病的能力而广为人知。所以迫切需要开发新的治疗策略来对抗由多重耐药鲍曼不动杆菌引起的感染。研究显示，80％的微生物感染都与生物膜有关。鲍曼不动杆菌临床分离株形成生物膜的能力被认为是促进该菌在医院临床上成功并持久存在的关键因素。许多报道也已经证明，生物膜的形成是鲍曼不动杆菌感染产生的重要元凶之一，鲍曼不动杆菌可以在生物和非生物表面形成生物膜，为细菌提供对抗生素/杀菌剂和体内宿主免疫防御的保护系统，因此对通过对生物膜的抑制可以有效减少鲍曼不动杆菌感染的发生。
群体感应(Quorum Sensing，QS)是指微生物群体在其生长过程中，由于群体密度的增加，导致其生理和生化特性的变化，显示出少量菌体或单个菌体所不具备的特征。这个变化的原因在于：当环境中微生物种群密度达到阈值，信号分子的浓度也达到一定的水平，通过包括受体蛋白在内相关蛋白的信号传递，诱导或抑制信号最终传递到胞内，影响特定基因的表达，调控微生物群体的生理特征，如生物发光、抗生素合成、生物膜形成等。
鲍曼不动杆菌的群体感应(quorum sensing，QS)系统属于典型的LasR-LasI(AHL)群体行为控制系统，受自诱导剂(AI,Autoinducer)浓度调节。群体行为控制系统包括合成酶和受体，金属阳离子是影响鲍曼不动杆菌生物膜生成的原因之一。高浓度的钙离子和钠离子能够促进鲍曼不动杆菌生物膜的合成。多数细菌主要通过铁/血红素采集系统的表达来获得细胞和外界环境中的铁，帮助细菌产生毒力因子，从而致病。
现阶段对鲍曼不动杆菌生物膜抑制剂的研究开发依旧浅薄，并且尚未有进入临床研究的报道。目前国内主要对苦参、金银花、黄芩和白藜芦醇等进行A.baumannii生物膜抑制作用研究，但并没有发现很好的效果。国外的话，Helen E.Blackwell课题组和ChristianMelander课题组发现海洋天然产物及其衍生物对A.baumannii生物膜有一定抑制效果，较好半抑制浓度(IC50)为26.8μM，但是整体上仍有很大的提升空间，因此有必要对鲍曼不动杆菌生物膜抑制剂进行进一步研究。
发明内容
本发明为了解决上述背景技术中的技术问题，提供一种能够抑制鲍曼不动杆菌生长的一种含环羟肟酸的化合物及其制备方法和应用。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种含环羟肟酸的化合物，所述含环羟肟酸的化合物的结构通式如下通式所示：
其中，R基为F、Cl、Br、I、－CH3、-OCH3、-SCH3、乙酰基和氰酸根中的一种；
R1基为H、－CH3、-(CH2)nCH3、苯环和带F、Cl、Br、I、O、OH、-CH3、-OCH3和氰基中任意一种取代基的芳环中的一种，其中n为1-8的整数；
R2基为C1-C14的链状取代基、H离子、烯丙基、烯丁基、苄基、芳环、带有取代基的苄基和砜基中的一种。
本发明含环羟肟酸的化合物的有益效果是：本发明的含环羟肟酸的化合物能够通过对生物膜的抑制来减少鲍曼不动杆菌感染的发生，从源头上减少感染性疾病的发生几率，并且副作用少。并且本发明的含环羟肟酸的化合物还有很好的胞外多糖抑制能力，且本发明的含环羟肟酸的化合物无毒性。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述含环羟肟酸的化合物包括如下a1～a11具体结构式：
中的任意一种。
采用上述进一步方案的有益效果是，a1～a11的化合物不但能够抑制鲍曼不动杆菌的生物膜产生很好的抑制，而且具有很好的胞外多糖抑制能力，且本发明的含环羟肟酸的化合物无毒性。
进一步，所述含环羟肟酸的化合物包括如下b1～b16具体结构式：
中的任意一种。
采用上述进一步方案的有益效果是，b1～b16的化合物不但能够抑制鲍曼不动杆菌的生物膜产生很好的抑制，而且具有很好的胞外多糖抑制能力，且本发明的含环羟肟酸的化合物无毒性。
本发明还提供一种上述a1～a11的化合物的制备方法，反应方程式如下：
上述反应方程式的具体反应步骤如下：
A、在氮气环境下，将靛红酸酐加入溶剂DMF，溶解后得到混合液，接着将混合液置于冰浴的条件下加入NaH，然后置于室温条件下搅拌0.8～1.2h，接着向混合液中加入溴辛烷，在室温条件下搅拌19～21h,加入冰水混合物后析出固体，抽滤得到滤饼，接着用水和石油醚分别对滤饼进行洗涤，干燥后得到化合物c；
在方程式(1)中，DMF为二甲基甲酰胺；
B、将步骤A中的化合物c、盐酸羟胺和碳酸钾均溶于乙腈溶液中，室温下搅拌3～4h，得到混合溶液，将混合溶液抽滤得到滤饼，接着将滤饼用乙酸乙酯洗涤，弃掉滤渣，将滤液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，最后经过真空干燥，得到化合物b；
在方程式(1)中，HONH3Cl为盐酸羟胺，K2CO3为碳酸钾，Acetonitrile为乙腈；
C、将步骤B得到的化合物b与乙腈混合，加入醛基类化合物和乙酸进行反应，将反应加热至80℃回流搅拌2～5h得到反应液，将反应液浓缩后用柱层析过滤后干燥，得到终产物化合物a。
本发明含环羟肟酸的化合物的制备方法的有益效果是，化合物a1～a11的制备过程简单，通过制备催化剂，大大加快了反应的速率，以靛红酸酐通过溴辛烷取代反应，较好的制备了化合物a。本制备过程无毒环保。柱层析又称柱色谱，主要原理是根据样品混合物中各组分在固定相和流动相中分配系数不同，经多次反复分配将组分分离开来。可以更好的将化合物a分离出来。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，在步骤A中，所述靛红酸酐、NaH和溴辛烷的摩尔比为(10～30)：5:15，所述DMF、冰水混合物和溴辛烷的体积比为(13～16):80:2；
在步骤B中，所述化合物c、盐酸羟胺和碳酸钾的摩尔比是(3～4)：11:7.28；
在步骤C中，所述化合物b、醛基类化合物和乙酸的摩尔比为(2～3)：2.5:2，柱层析采用洗涤剂对反应浓缩液进行过滤，洗涤剂由体积比为(100～50)：1的石油醚与乙酸乙酯组成。
采用上述进一步方案的有益效果是，确定的化合物的比例，可以让更加顺利的得到化合物a和产率更高。
进一步，在步骤A中，接着向混合液中加入溴辛烷，在室温条件下搅拌19～21h的过程用TLC检测反应完成，将反应溶液点在薄层板上，利用薄层色谱观察原料斑点的逐步消失来判断反应是否完成,当原料斑点消失的时候，反应完成；
在步骤B中，在室温下搅拌3～4h得到混合溶液的过程中用TLC检测反应完成，将混合溶液点在薄层板上，利用薄层色谱观察原料斑点的逐步消失来判断反应是否完成,当原料斑点消失的时候，反应完成。
采用上述进一步方案的有益效果是，TLC称为薄层色谱，又称薄层层析，属于固－液吸附色谱。本发明可以将样品点成一条线，则可分离多达500mg的样品。可以根据需要将样品点成若干条直线，利用薄层色谱观察原料斑点的逐步消失来判断反应是否完成。有效的监控了反应的进行，提高了成功率。
本发明还提供一种上述b1～b16化合物的制备方法，反应方程式如下：
上述反应方程式的具体反应步骤如下：
A、在氮气环境下将靛红酸酐加入溶剂DMF，溶解后得到混合液，接着将混合液置于冰浴的条件下加入NaH，然后置于室温条件下搅拌0.8～1.2h，接着向混合液中加入溴代原料，在室温条件下搅拌6～18h,加入冰水混合物后析出固体，抽滤得到滤饼，接着用水和石油醚对滤饼进行洗涤，弃掉滤液，干燥后得到化合物e；
在方程式(1)中，DMF为二甲基甲酰胺；
B、将步骤A中的化合物e、盐酸羟胺和碳酸钾均溶于乙腈溶液中，室温下搅拌2～4h得到混合溶液，将混合溶液用漏斗抽滤得到滤饼，接着将滤饼用乙酸乙酯洗涤，弃掉滤渣，将滤液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，最后经过真空干燥得到化合物f；
在方程式(1)中，HONH3Cl为盐酸羟胺，K2CO3为碳酸钾，Acetonitrile为乙腈；
C、将步骤B得到的化合物f与溶剂乙腈混合，加入邻羟基苯甲醛和冰醋酸进行反应，将反应加热至80℃回流搅拌2～5h得到反应液，接着将反应液浓缩后用柱层析过滤后干燥，得到终产物化合物g。
本发明的有益效果是，通过靛红酸酐与溴代原料反应，冰水混合物析出固体，再通过漏斗进行过滤很好的分离了固体。本制备方法较好的制备了化合物g。本制备过程无毒环保。柱层析又称柱色谱，主要原理是根据样品混合物中各组分在固定相和流动相中分配系数不同，经多次反复分配将组分分离开来，可以更好的将化合物a分离出来。
进一步，在步骤A中，靛红酸酐、NaH和溴代原料的摩尔比为(10～20)：5:15，所述DMF、冰水混合物和溴代原料的体积比为(13～16):80:2；
在步骤B中，所述化合物e、盐酸羟胺和碳酸钾的摩尔比是(3～4)：6:2；
在步骤C中，所述化合物f、邻羟基甲醛和冰醋酸的摩尔比为(2～3)：2.5:2，柱层析中采用洗涤剂对反应浓缩液进行过滤，洗涤剂中的石油醚与乙酸乙酯的体积比(100～50)：1。
采用上述进一步方案的有益效果是，确定的比例能够更加顺利的得到化合物g和得到的产率更高。
进一步，在步骤A中，接着向混合液中加入溴代原料，在室温条件下搅拌6～18h的过程用TLC检测反应完成，将反应溶液点在薄层板上，利用薄层色谱观察原料斑点的逐步消失来判断反应是否完成,当原料斑点消失的时候，反应完成；
在步骤B中，在室温下搅拌3～4h得到混合溶液的过程中用TLC检测反应完成，将混合溶液点在薄层板上，利用薄层色谱观察原料斑点的逐步消失来判断反应是否完成,当原料斑点消失的时候，反应完成。
采用上述进一步方案的有益效果是，本发明可以将样品点成一条线，则可分离多达500mg的样品。可以根据需要将样品点成若干条直线，利用薄层色谱观察原料斑点的逐步消失来判断反应是否完成。有效的监控了反应的进行，提高了成功率。
本发明还提供一种上述所述含环羟肟酸的化合物在抑制鲍曼不动杆菌生物膜的形成方面的应用，所述含环羟肟酸的化合物用作鲍曼不动杆菌的生物膜抑制剂。
本发明的有益效果是，上述所述含环羟肟酸的化合物起到了很好的抑制鲍曼不动杆菌生物膜的形成的作用。
附图说明
图1为本发明化合物a1～a11的鲍曼不动杆菌生物膜抑制率图；
图2为本发明化合物b1～b16的鲍曼不动杆菌生物膜抑制率图；
图3为本发明化合物b13、b15和a6的鲍曼不动杆菌胞外多糖抑制率图；
图4为本发明化合物b13的MTT毒性实验细胞存活率图；
图5为本发明化合物b15的MTT毒性实验细胞存活率图；
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
如下所述的实施例和效果测定实验所采用的材料、主要试剂、溶剂和主要仪器如下：
1.1.1材料:鲍曼不动杆菌S1菌株由新加坡国立大学Chua Kim Lee教授提供。
1.1.2主要试剂和溶剂:靛红酸酐(来源于安耐吉化学)；NB、LB肉汤、LB营养琼脂与MHB培养液(来源于Beijing AoBox)，胰蛋白胨(来源于生工生物工程(上海)股份有限公司)，酵母提取物(来源于BBI Life Sciences)，氯化钠(来源于西陇化工股份有限公司)，结晶紫(来源于Adamas Reagent)，二甲基亚砜(来源于天津科密欧化学试剂有限公司)，无水乙醇(来源于昆山金城试剂有限公司)，冰醋酸(来源于上海试四赫维化工有限公司)，浓硫酸(来源于重庆川东化工(集团)有限公司)，硫酸肼(来源于成都市科隆化学药品有限公司)等。
1.1.3主要仪器；旋转蒸发仪、搅拌器；SH-250生化培养箱；THZ-82N台式恒温震荡培养器；ZYCGF-Ⅱ-107超纯水机；LDZX-75KBS立式压力蒸汽灭菌器；721G-100可见分光光度计，M1-L231B美的微波炉，BSC-1600ⅡB2苏净安泰生物安全柜；DW-86W海尔医用超低温保存箱，VarioskanTMLUX多功能微孔板读数仪，移液枪、96孔培养板(上海泰坦)。
1.1.4鲍曼不动杆菌培养液:胰蛋白胨1g/L、酵母粉5g/L和氯化钠1g/L混合调PH为7.0，培养基为固体培养基(琼脂粉浓度为15g/L)。
实施例1制备化合物a1。
一种含环羟肟酸的化合物a1的制备方法，反应方程式如下：
上述反应方程式的具体反应步骤如下：
A、在氮气环境下于100ml圆底烧瓶中将1.63g的10mmol靛红酸酐加入15ml溶剂DMF，溶解后得到混合液，接着将混合液置于冰浴的条件下向圆底烧瓶中加入200mg的5mmolNaH，然后置于室温条件下搅拌1h，接着向混合液中加入2ml的15mmol溴辛烷，在室温条件下搅拌20h,加入冰水混合物后析出固体，用布氏漏斗抽滤得到滤饼，接着用水和石油醚对滤饼进行洗涤，弃掉滤液，干燥后得到2g的白色固体化合物c；在方程式(1)中，DMF为二甲基甲酰胺；
B、将步骤A中的1g的3.64mmol化合物c、160mg的11mmol盐酸羟胺和1g的7.28mmol碳酸钾均溶于15ml乙腈溶液中，室温下搅拌4h得到混合溶液，TLC检测反应完成后将混合溶液用布氏漏斗抽滤得到滤饼，接着将滤饼用乙酸乙酯洗涤，弃掉滤渣，将滤液用饱和食盐水洗涤，接着用无水硫酸钠干燥，接着浓缩，最后经过真空干燥得到800mg的浅色固体化合物b；在方程式(1)中，HONH3Cl为盐酸羟胺，K2CO3为碳酸钾，Acetonitrile为乙腈；
C、将步骤B得到的2mmol的化合物b与10ml溶剂乙腈混合，加入2.5mmol醛基类化合物(R1取H)和2mmol乙酸进行反应，将反应加热至80℃回流搅拌2～5h得到反应液，TLC检测反应完成后将反应液浓缩后用柱层析过滤后干燥，得到终产物化合物a1。所述柱层析中石油醚与乙酸乙酯的体积比为50:1。化合物a1为白色固体，产率为85％，熔点:70～72℃。
化合物a1的HRMS(质谱)的检测数据如下所示：
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C15H23NO2，检测值[M+Na]+＝250.1805,计算值250.1800；
通过上述数据能够毫无疑问的得出，本实施例1制备的化合物a即为本发明要保护的化合物a1，其化学名称为2-(辛基氨基)苯甲酸(化合物a1):
实施例2制备化合物b1、
一种含环羟肟酸的化合物b1的制备方法，反应方程式如下：
上述反应方程式的具体反应步骤如下：
A、在氮气环境下于圆底烧瓶中将10mmol靛红酸酐加入15ml的溶剂DMF，溶解后得到混合液，接着将混合液置于冰浴的条件下加入5mmolNaH，然后置于室温条件下搅拌1h，接着向混合液中加入15mol溴代原料，在室温条件下搅拌10h,加入冰水混合物后析出固体，用布氏漏斗抽滤得到滤饼，接着用水和石油醚对滤饼进行洗涤，弃掉滤液，干燥后得到白色固体的化合物e；在方程式(1)中，DMF为二甲基甲酰胺；
B、将步骤A中的2mmol化合物e(R2为-(CH2)13CH3)、6mmol盐酸羟胺和2mmol碳酸钾均溶于15ml乙腈溶液中，室温下搅拌4h得到混合溶液，将混合溶液用布氏漏斗抽滤得到滤饼，接着将滤饼用乙酸乙酯洗涤，弃掉滤渣，将滤液用饱和食盐水洗涤，接着用无水硫酸钠干燥，接着浓缩，最后经过真空干燥得到浅色固体化合物f；在方程式(1)中，HONH3Cl为盐酸羟胺，K2CO3为碳酸钾，Acetonitrile为乙腈；
C、将步骤B得到的2mmol化合物f与10ml溶剂乙腈混合，加入2.5mmol邻羟基苯甲醛和2mmol冰醋酸进行反应，将反应加热至80℃回流搅拌2～5h得到反应液，TLC检测反应完成后将反应液浓缩后用柱层析过滤后干燥，得到终产物化合物b1。所述柱层析中石油醚与乙酸乙酯的体积比为50:1。化合物g为白色固体，产率为84％，熔点为67-69℃。
化合物b1的HRMS(质谱)的检测数据如下所示：
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C30H44N2O3，检测值[M+Na]+＝481.4522,计算值481.4518；
通过上述数据能够毫无疑问的得出，本实施例1制备的化合物g即为本发明要保护的化合物b1，其化学名称为1-十六烷基-3-羟基-2-(2-羟基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物b1):
实施例3制备化合物a2、
与实施例1的区别在于，当R1取-(CH2)2CH3，终产物化合物a得到化合物a2。化合物a2的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
3-羟基-2-异丙基-1-辛基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物a2):白色固体；产率88％；m.p.:75-76℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C19H30N2O2，检测值[M+Na]+＝319.2390,计算值319.2386；
实施例4制备化合物a3、
与实施例1的区别在于，当R1取带-OCH3的芳环，终产物化合物a得到化合物a3。化合物a3的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1-辛基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物a3):白色固体；产率75％；m.p.:65-67℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C23H30N2O3，检测值[M+Na]+＝383.2335,计算值383.2334；
实施例5制备化合物a4、
与实施例1的区别在于，当R1取带-CH3的芳环，终产物化合物a得到化合物a4。化合物a4的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
3-羟基-1-辛基-2-(对甲苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物a4):白色固体；产率78％；m.p.:60-61℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C23H30N2O2，检测值[M+Na]+＝367.2386,计算值367.2380；
实施例6制备化合物a5、
与实施例1的区别在于，当R1取带Cl的芳环，终产物化合物a得到化合物a5。化合物a5的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
2-(4-氯苯基)-3-羟基-1-辛基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物a5):白色固体；产率80％；m.p.:53-54℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C22H27ClN2O2，检测值[M+Na]+＝387.1839,计算值387.1835；
实施例7制备化合物a6、
与实施例1的区别在于，当R1取带OH的芳环，终产物化合物a得到化合物a6。化合物a6的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
3-羟基-2-(2-羟基苯基)-1-辛基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物a6):白色固体；产率80％；m.p.:84-86℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C22H28N2O3，检测值[M+Na]+＝369.2178,计算值369.2173；
实施例8制备化合物a7、
与实施例1的区别在于，当R1取带Cl的芳环，终产物化合物a得到化合物a7。化合物a7的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
2-(2-氯苯基)-3-羟基-1-辛基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物a7):白色固体；产率90％；m.p.:53-55℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C22H27ClN2O2，检测值[M+Na]+＝387.1839,计算值387.1835；
实施例9制备化合物a8、
与实施例1的区别在于，当R1取带-(CH2)4CH3的芳环，终产物化合物a得到化合物a8。化合物a8的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
3-羟基-1-辛基-2-(戊-1-烯-1-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物a8):白色固体；产率84％；m.p.:67-68℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C21H32N2O2，检测值[M+Na]+＝345.2542,计算值345.2538；
实施例10制备化合物a9、
与实施例1的区别在于，当R1取带OH的芳环，终产物化合物a得到化合物a9。化合物a9的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
3-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-辛基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物a9):白色固体；产率87％；m.p.:62-64℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C22H28N2O3，检测值[M+Na]+＝369.2178,计算值369.2173。
实施例11制备化合物a10、
与实施例1的区别在于，当R1取苯环，终产物化合物a得到化合物a10。化合物a10的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
3-羟基-1-辛基-2-苯基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物a10):白色固体；产率74％；m.p.:55-56℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C22H28N2O2，检测值[M+Na]+＝353.2229,计算值353.2224。
实施例12制备化合物a11、
与实施例1的区别在于，当R1取带O的芳环，终产物化合物a得到化合物a11。化合物a11的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
3-羟基-2-(2-甲氧基苯基)-1-辛基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物a11):白色固体；产率78％；m.p.:52-54℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C23H30N3O3，检测值[M+Na]+＝383.2335,计算值383.2331；
实施例13制备化合物b2、
与实施例2的区别在于，当R2取-(CH2)11CH3，终产物化合物g得到化合物b2。化合物b2的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
3-羟基-2-(2-羟基苯基)-1-十四烷基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物b2):浅黄色固体；产率83％；m.p.:71-72℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C28H40N2O3，检测值[M+Na]+＝453.3535,计算值453.3534；
实施例14制备化合物b3、
与实施例2的区别在于，当R2取葵基，终产物化合物g得到化合物b3。化合物b3的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
1-十二烷基-3-羟基-2-(2-羟基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物b3):黄色固体；产率78％；m.p.:69-71℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C26H36N2O3，检测值[M+Na]+＝425.4334,计算值425.4330。
实施例15制备化合物b4、
与实施例2的区别在于，当R2取辛基，终产物化合物g得到化合物b4。化合物b4的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
1-癸基-3-羟基-2-(2-羟基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物b4):白色固体；产率89％；m.p.:70-71℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C24H32N2O3，检测值[M+Na]+＝397.3544,计算值397.3539。
实施例16制备化合物b5、
与实施例2的区别在于，当R2取己基，终产物化合物g得到化合物b5。化合物b5的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
3-羟基-2-(2-羟基苯基)-1-辛基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物b5):白色固体；产率80％；m.p.:73-75℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C22H28N2O3，检测值[M+Na]+＝369.3564,计算值369.3560；
实施例17制备化合物b6、
与实施例2的区别在于，当R2取丁基，终产物化合物g得到化合物b6。化合物b6的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
1-己基-3-羟基-2-(2-羟基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物b6):浅黄色固体；产率76％；m.p.:68-70℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C20H24N2O3，检测值[M+Na]+＝341.2843,计算值341.2839。
实施例18制备化合物b7、
与实施例2的区别在于，当R2取乙基，终产物化合物g得到化合物b7。化合物b7的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
1-丁基-3-羟基-2-(2-羟基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物b7):浅黄色固体；产率90％；m.p.:69-71℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C18H20N2O3，检测值[M+Na]+＝313.3345,计算值313.3344。
实施例19制备化合物b8、
与实施例2的区别在于，R2取甲基，终产物化合物g得到化合物b8。化合物b8的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
3-羟基-2-(2-羟基苯基)-1-甲基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物b8):红色固体；产率88％；m.p.:88-90℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C15H14N2O3，检测值[M+Na]+＝271.1975,计算值271.1970。
实施例20制备化合物b9、
与实施例2的区别在于，当R2取带有氰基的芳环，终产物化合物g得到化合物b9。化合物b9的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
2-((3-羟基-2-(2-羟基苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲腈(化合物b9):黄色固体；产率85％；m.p.:76-77℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C22H17N3O3，检测值[M+Na]+＝372.3456,计算值372.3450。
实施例21制备化合物b10、
与实施例2的区别在于，当R2取苯环，终产物化合物g得到化合物b10。化合物b10的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
1-苄基-3-羟基-2-(2-羟基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物b10):白色固体；产率78％；m.p.:115-116℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C21H18N2O3，检测值[M+Na]+＝347.1825,计算值347.1824。
实施例22制备化合物b11、
与实施例2的区别在于，当R1取H离子，终产物化合物g得到化合物b11。化合物b11的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
3-羟基-2-(2-羟基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物b11):白色固体；产率86％；m.p.:129-131℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C14H12N2O3，检测值[M+Na]+＝257.1774,计算值257.1771。
实施例23制备化合物b12、
与实施例2的区别在于，当R2取带F的芳环，终产物化合物g得到化合物b12。化合物b12的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
1-(3-氟苄基)-3-羟基-2-(2-羟基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物b12):白色固体；产率85％；m.p.:88-89℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C21H17FN2O3，检测值[M+Na]+＝365.4432,计算值365.4428。
实施例24制备化合物b13、
与实施例2的区别在于，当R2取带Cl的芳环，终产物化合物g得到化合物b13。化合物b13的结构式的产物的性状和质谱均测试如下：
1-(3-氯苄基)-3-羟基-2-(2-羟基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物b13):白色固体；产率90％；m.p.:84-86℃；
HRMS(ESI-TOF)m/z:分子式为C21H17ClN2O3，检测值[M+Na]+＝381.4533,计算值381.4528。
实施例25制备化合物b14、
与实施例2的区别在于，当R2基取烯丙基，终产物化合物g得到化合物b14。
实施例26制备化合物b15、
与实施例2的区别在于，当R2基取烯丁基，终产物化合物g得到化合物b15。
实施例27制备化合物b16、
与实施例2的区别在于，当R2基取带S离子的砜基，终产物化合物g得到化合物b16。
上述表述中，mp是指反应温度，HRMS是指质谱数据。从上的数据可以看出，本发明生成的化合物g的结构式a1～a11和b1～b13确实如理论值一样，证明了合成的化合物g是成功的。
效果测定实验
一、对化合物a1～a11和b1～b16进行鲍曼不动杆菌生物膜抑制能力测定
1、测试方法为采用96孔板定量检测法，具体方法如下：
所有菌株均通过在96孔聚苯乙烯板上构建生物膜定量其生物膜的形成能力。此次测试浓度为60μmol/L。第1孔加入未加鲍曼不动杆菌菌液的LB液200μl(作为空白对照)，第2孔加入未添加抑制剂的鲍曼不动杆菌菌液200μl(作为阳性对照)。已配a1～a11化合物浓度为0.03mmol/mL，而实验所需待测试化合物终浓度为60μmol/L，因此总共需要稀释500倍，分别为板外稀释25倍，加板内稀释20倍。
取a1～a11化合物母液40μl分别稀释至1000μl(稀释25倍)，在第3-13孔内分别加入a1～a11化合物10μl(以此达到板外稀释)，然后在第3-13孔内分别加入190μl鲍曼不动杆菌菌液(以此达到板内稀释)。将96孔板置于饭盒中，在37℃条件下，恒温培养48h。接着用蒸馏水洗2次后，95％乙醇固定30min，常温风干，再用0.1％结晶紫染色生物膜，10min后，蒸馏水洗3次，自然风干，用33％乙酸溶解完全，A590测定吸光度值。根据a1～a11的吸光度值计算抑制率。重复上述操作三次，第一次鲍曼不动杆菌菌液的浓度为30μmol/L,第二次鲍曼不动杆菌菌液的浓度为50μmol/L，第三次鲍曼不动杆菌的浓度为70μmol/L。
2、检测结果
如图1所示，纵坐标为A590测定吸光度值及生物膜抑制率。横坐标为a1～a11化合物，并发现a1～a11化合物并未呈现浓度梯度抑制效应，并且化合物在鲍曼不动杆菌浓度50μM时整体抑制效果稍好。a1～a11化合物整体都有一定抑制活性，其中化合物a6抑制活性最好(23％)。
如图2所示，b1～b16化合物也采用上述96孔板定量检测法的相同条件和方法进行测试。唯一不同的是b1～b16化合物均只测试一次，且都是在鲍曼不动杆菌浓度50μmol/L下进行。我们发现b1～b16化合物整体也都有一定抑制活性，其中抑制活性最佳的两个化合物，分别为b13和b15，抑制率分别为34％和35％，比第一批a1～a11化合物提升不少。
二、如图3所示，对化合物b13、化合物b15和化合物a6均做细菌鲍曼不动杆菌胞外多糖抑制能力测试。
1、测试方法为通过胞外多糖抑制活性的测试，进一步来检测化合物对生物膜的抑制作用。具体操作如下：
所有鲍曼不动杆菌菌株均通过在24孔聚苯乙烯板上构建细菌胞外多糖抑制能力。设置第一孔为空白对照，加入950μl的LB培养液和50μl的DMSO；第二孔为阳性对照，加入950μl的鲍曼不动杆菌菌液和50μl的DMSO；其余4个孔分别加入950μl的鲍曼不动杆菌菌液和50μl的b13、b15和a6化合物，鲍曼不动杆菌浓度为50μmol。
2、检测结果
如图3所示，A590测定吸光度值，纵坐标为A590测定吸光度值及生物膜抑制率，横坐标为b13,b15和a6化合物。我们发现化合物a6、b13和b15同样有着较好的鲍曼不动杆菌胞外多糖抑制率，与生物膜抑制活性基本一致。DMSO为二甲基亚砜。
三、如表1所示，化合物a6、b4、b13和b15对鲍曼不动杆菌MIC的测定。
1、测试方法主要使用微量肉汤稀释法(酶标板)进行测试，具体的测试方法如下：
将化合物a6、b4、b13和b15分别进行如下操作：
(1)取MHB培养基5ml置于离心管中，加入一环鲍曼不动杆菌菌液珠(取自-80℃)，在37℃条件下，于恒温振荡培养箱中培养18-24h。
(2)将鲍曼不动杆菌菌液浓度调至1×106CFU/ml(OD600＝0.1时菌浓度为1×108CFU/ml)。
(3)将化合物a6配制成浓度为4096μg/ml的化合物原液；向96孔板1-12孔中均加入50μlMHB培养液，第一孔作为空白对照，第二孔加入50μl溶剂，混匀后取50μl弃之，再加入50μl鲍曼不动杆菌菌液，作为阴性对照；剩余3-12孔，取配置好的a6化合物50μl加入第三孔，混匀后从第三孔取50μl到第四孔，按此方法依次等倍稀释至12孔，第12孔取50μl弃之。再向3-12孔里加入50μl鲍曼不动杆菌菌液。最终3-12孔内混合液的终浓度分别为1024、512、256、128、64、32、16、8、4、2(μg/ml)。
(4)将96孔板37℃静止培养24h，通过观察，不浑浊的最低浓度即为MIC。将化合物b4、b13和b15重复上述操作步骤。
2、检测结果
得到的结果如下表1所示：
表1化合物的MIC值
如表1所示，在测定MIC的过程中，最大测试浓度为1024μg/mL。从表1可以看出，细菌在上述活性最好的4个化合物a6、b4、b13和b15的最大测试浓度中均良好生长，说明上述化合物在测试浓度下并不会影响细菌的正常生长。
四、如图4所示，对化合物b13和b15进行MTT毒性实验。
1、具体的测试方法为以MTT试验初步检测化合物对细胞存活率的影响。具体操作如下：
取对数生长期的3T3-L1脂肪细胞，用0.25％胰蛋白酶消化，离心5min，收集细胞，用DMEM培养基混悬，接种于96孔板。37℃，5％的浓度CO2培养箱中放置至贴壁，分为正常对照组、不同浓度的待测化合物b13(50μmol·L-1、100μmol·L-1、200μmol·L-1、400μmol·L-1)分别加入5个孔内。正常对照组加入上述的DMEM培养基100μL，不同浓度化合物b13组分别加入相应浓度的DMEM培养基100μL。培养24h后，所有孔内均避光加入10μL的5％浓度的MTT溶液，37℃下培养4h，弃掉原孔溶液，加入150μL的DMSO，测OD490值，计算细胞存活率。将化合物b15按照上述操作重复一次。
DMEM培养基是一种含各种氨基酸和葡萄糖的培养基。MTT是3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，MTT溶液取自上海远慕生物科技有限公司生产的产品。
2、检测结果
如图4和图5所示，化合物b13和化合物b15均采用上述步骤后，图4纵坐标为细胞存活率及细胞存活率，横标为化合物b13的对应浓度。图5纵坐标为细胞存活率，横坐标为化合物b15的对应浓度。发现2个目标化合物对细胞存活率基本没有影响，说明化合物无细胞毒性。
综上所述，合成27个化合物在50μM浓度下都显示了一定的鲍曼不动杆菌生物膜抑制活性，其中化合物b13和b15抑制活性最佳。通过鲍曼不动杆菌胞外多糖抑制实验，我们发现化合物b13和b15同样有着较好的胞外多糖抑制率，进一步说明了合成的a1～a11和b1～b16化合物对鲍曼不动杆菌生物膜的抑制作用。对该菌MIC的测定结果显示合成的化合物在1024μg/mL的浓度以下并不会影响细菌的正常生长，说明化合物的生物膜抑制作用并不是抑菌作用产生的，也不会产生细菌耐药性。最后通过MTT实验，发现化合物对细胞存活率基本没有影响，说明了化合物无细胞毒性，对以后此类化合物的体内外研究具有重要的参考意义。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种含环羟肟酸的化合物，其特征在于，所述含环羟肟酸的化合物包括如下a1～a2、a4-a7、a9-a11具体结构式：
2.一种如权利要求1所述的含环羟肟酸的化合物的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：
其中，R1为H、
上述反应方程式的具体反应步骤如下：
A、在氮气环境下，将靛红酸酐加入溶剂DMF，溶解后得到混合液，接着将混合液置于冰浴的条件下加入NaH，然后置于室温条件下搅拌0.8～1.2h，接着向混合液中加入溴辛烷，在室温条件下搅拌19～21h,加入冰水混合物后析出固体，抽滤得到滤饼，接着用水和石油醚分别对滤饼进行洗涤，干燥后得到化合物c；
在方程式(1)中，DMF为二甲基甲酰胺；
B、将步骤A中的化合物c、盐酸羟胺和碳酸钾均溶于乙腈溶液中，室温下搅拌3～4h，得到混合溶液，将混合溶液抽滤得到滤饼，接着将滤饼用乙酸乙酯洗涤，弃掉滤渣，将滤液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，最后经过真空干燥，得到化合物b；
在方程式(1)中，HONH3Cl为盐酸羟胺，K2CO3为碳酸钾，Acetonitrile为乙腈；
C、将步骤B得到的化合物b与乙腈混合，加入醛基类化合物和乙酸进行反应，将反应加热至80℃回流搅拌2～5h得到反应液，将反应液浓缩后用柱层析过滤后干燥，得到终产物化合物a。
3.根据权利要求2所述的含环羟肟酸的化合物的制备方法，其特征在于，
在步骤A中，所述靛红酸酐、NaH和溴辛烷的摩尔比为(10～30)：5:15，所述DMF、冰水混合物和溴辛烷的体积比为(13～16):80:2；
在步骤B中，所述化合物c、盐酸羟胺和碳酸钾的摩尔比是(3～4)：11:7.28；
在步骤C中，所述化合物b、醛基类化合物和乙酸的摩尔比为(2～3)：2.5:2，柱层析采用洗涤剂对反应浓缩液进行过滤，洗涤剂由体积比为(100～50)：1的石油醚与乙酸乙酯组成。
4.根据权利要求2所述的含环羟肟酸的化合物的制备方法，其特征在于，在步骤A中，在室温条件下搅拌19～21h的过程用TLC检测反应完成，将反应溶液点在薄层板上，利用薄层色谱观察原料斑点的逐步消失来判断反应是否完成,当原料斑点消失的时候，反应完成；
在步骤B中，在室温下搅拌3～4h得到混合溶液的过程中用TLC检测反应完成，将混合溶液点在薄层板上，利用薄层色谱观察原料斑点的逐步消失来判断反应是否完成,当原料斑点消失的时候，反应完成。
5.一种如权利要求1所述的含环羟肟酸的化合物在制备抑制鲍曼不动杆菌的生物膜抑制剂的应用。
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