CN110437126A - 有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化的方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化的方法,所述方法使用的催化剂包括有机酸催化剂和有机脲催化剂;其中,有机酸催化剂为磷酸二苯酯,所述有机脲催化剂为(2S)‑2‑[[[[3,5‑双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]‑N‑(二苯基甲基)‑N,3,3‑三甲基丁酰胺,结构式为添加所述有机酸催化剂和有机脲催化剂,即可常温常压状态下实现吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化反应。
Description
技术领域
本发明涉及不对称催化合成技术领域,尤其涉及一种有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化的方法与应用。
背景技术
吲哚分子是广泛存在于药物分子,天然产物和其他具有生物活性的分子的重要结构单元。因而发展对于吲哚的官能团化反应,尤其是不对称官能团化反应对于有机化学、药物化学和天然产物合成具有重要的意义。基于吲哚的富电荷性质,吲哚的sp2碳氢键官能团化反应,主要是吲哚的2,3位与亲电试剂的反应已经得到了很好地发展,该反应也叫做傅克反应。然而对于吲哚的苄位非活化的sp3碳氢键的不对称官能团化反应还未有报道。传统上对于α-烷基氮杂芳烃的不对称官sp3碳氢官能团化反应需要活化的底物,通常是相对缺电子的吡啶或者喹啉,或者需要吸电子基团降低苄位sp3碳氢键的pKa值才能实现。因此,进行反应过程中,由于需要活化底物才能进行后续反应,反应过程繁琐、复杂,同时反应得到的产物对映选择性低,产物杂质多,不利于后续反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化的方法与应用,旨在解决现有的吲哚结构中α-烷基氮杂芳烃的不对称sp3碳氢键官能团化反应需要活化的底物才能实现的问题。
为实现上述发明目的,本发明采用的技术方案如下:
一种有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化的方法,所述催化剂包括有机酸催化剂和有机脲催化剂;其中,有机酸催化剂为磷酸二苯酯,所述有机脲催化剂为结构式如下所示的(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺:
以及,一种有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化合成2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚的方法,包括以下步骤:
将吲哚、有机酸催化剂、有机脲催化剂和分子筛溶解于第一有机溶剂得第一混合物;
在所述第一混合物中加入三氟丙酮酸酯,在室温下进行不对称吲哚非活化的sp3碳氢键的官能团化,得到2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚:
其中,有机酸催化剂为磷酸二苯酯;所述有机脲催化剂结构式如下所示的为(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺:
以及,一种手性2-(2-三氟甲基丙烷-1,2-二醇)-3-烷基吲哚的制备方法,包括如下步骤:
提供上述权利要求3-7任一所述的方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚;
将氢化铝锂溶于第二有机溶剂得到氢化铝锂溶液,在所述氢化铝锂溶液中加入所述手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚,反应得到手性2-(2-三氟甲基丙烷-1,2-二醇)-3-烷基吲哚,所述手性2-(2-三氟甲基丙烷-1,2-二醇)-3-烷基吲哚的结构式为
以及,一种手性2-羟基-2-三氟甲基-9-烷基-1,2-二氢-3H-吡咯[1,2-a]吲哚-3-酮的制备方法,包括如下步骤:
提供上述权利要求3-7任一所述的方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚;
将所述手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚、4-二甲氨基吡啶溶于第三有机溶剂后,在回流条件下搅拌反应得到结构如下所示的手性2-羟基-2-三氟甲基-9-烷基-1,2-二氢-3H-吡咯[1,2-a]吲哚-3-酮:
以及,一种手性1-氧代-3-三氟甲基-5-烷基-3,4-二氢-1H-[1,3]噁嗪[3,4-a]吲哚-3-羧酸酯的制备方法,包括如下步骤:
提供上述权利要求3-7任一所述的方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚;
将所述手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚、N,N'-羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶溶于第三有机溶剂中,在室温下搅拌反应得到结构如下所示的手性1-氧代-3-三氟甲基-5-烷基-3,4-二氢-1H-[1,3]噁嗪[3,4-a]吲哚-3-羧酸酯:
与现有技术相比,本发明使用的有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化的方法,所述方法使用的催化剂包括有机酸催化剂和有机脲催化剂,其中,有机酸催化剂为布朗斯特酸;所述有机脲催化剂为(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺,结构式为有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化的反应中,所述磷酸二苯酯可降低反应关键中间体过渡态的能垒,与有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺共同作用,促进产物高效、高对映选择性地合成,即可常温常压状态下实现吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化反应。
本发明提供的有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化合成2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚的方法,利用吲哚和三氟丙酮酸酯作为反应底物的同时,采用(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺和磷酸二苯酯作为催化剂进行催化,发生吲哚非活化的sp3碳氢键的不对称官能团化反应,高效高对映选择性地得到2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚产物。该制备方法原料易得,反应条件温和,产物对映选择性高,产物纯度高。
本发明提供的手性2-(2-三氟甲基丙烷-1,2-二醇)-3-烷基吲哚产物的制备方法,提供上述方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚,再加入氢化铝锂反应得到手性2-(2-三氟甲基丙烷-1,2-二醇)-3-烷基吲哚产物。该制备方法简单、便捷,原料易得,反应条件温和,产物对映选择性高,产物纯度高。
本发明提供的手性2-羟基-2-三氟甲基-9-烷基-1,2-二氢-3H-吡咯[1,2-a]吲哚-3-酮产物的制备方法,提供上述方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚,再加入4-二甲氨基吡啶进行回流条件下搅拌反应得到所示手性2-羟基-2-三氟甲基-9-烷基-1,2-二氢-3H-吡咯[1,2-a]吲哚-3-酮产物,该制备方法简单、便捷,原料易得,反应条件温和,产物对映选择性高,产物纯度高。
本发明提供的手性1-氧代-3-三氟甲基-5-烷基-3,4-二氢-1H-[1,3]噁嗪[3,4-a]吲哚-3-羧酸酯产物的制备方法,提供上述方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚,再加入N,N'-羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶,室温反应得到手性1-氧代-3-三氟甲基-5-烷基-3,4-二氢-1H-[1,3]噁嗪[3,4-a]吲哚-3-羧酸酯产物,该制备方法简单、便捷,原料易得,反应条件温和,产物对映选择性高,产物纯度高。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和技术效果更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。结合本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中,需要理解的是,术语“第一”、“第二”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中,“多个”的含义是两个或两个以上,除非另有明确具体的限定。
具体的,吲哚是吡咯与苯并联的化合物,许多天然化合物的结构中都含有吲哚环,有些吲哚的衍生物与生命活动密切相关,所以吲哚也是一个很重要的杂环化合物。基于吲哚的富电荷性质,吲哚的sp2碳氢键官能团化反应,主要是吲哚的2,3位与亲电试剂的反应已经得到了很好地发展,该反应也叫做傅克反应。然而对于吲哚的苄位非活化的sp3碳氢键的不对称官能团化反应还未有报道。传统上对于α-烷基氮杂芳烃的不对称官sp3碳氢官能团化反应需要活化的底物,通常是相对缺电子的吡啶或者喹啉,或者需要吸电子基团降低苄位sp3碳氢键的pKa值才能实现。因此,进行反应过程中,由于需要活化底物才能进行后续反应,反应过程繁琐、复杂,同时反应得到的产物对映选择性低,产物杂质多,不利于后续反应。有鉴于此,
本发明实例提供一种有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化的方法,所述方法使用的催化剂包括有机酸催化剂和有机脲催化剂;其中,有机酸催化剂为磷酸二苯酯,所述有机脲催化剂为结构式如下所示的(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺:
具体的,本发明实施例提供了一种有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化的方法,所述方法使用的催化剂包括有机酸催化剂和有机脲催化剂;其中,有机酸催化剂为磷酸二苯酯,磷酸二苯酯是一种布朗斯特酸,其化学式为(PhO)2PO2H。
具体的,所述有机脲催化剂为(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺,该有机脲催化剂简称为叔亮氨酸衍生的脲催化剂,其结构式为所述磷酸二苯酯可降低反应关键中间体过渡态的能垒,与有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺共同作用,促进产物高效、高对映选择性地合成,即可常温常压状态下实现吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化反应。
优选的,所述有机脲催化剂与有机酸催化剂的物质的量比为(1~2):1。有机催化吲哚非活化sp3碳氢键官能团化的反应中,所述磷酸二苯酯可降低反应关键中间体过渡态的能垒,与有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺共同作用,促进产物高效、高对映选择性地合成,即可常温常压状态下实现吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化反应。在反应过程中,不需要提前对反应物进行活化。若降低有机酸的用量将会导致产率降低,若增加有机酸用量虽然能够加快反应速率,但是将导致ee降低。若降低有机脲的用量将会导致产率降低,ee值降低;提高有机脲用量对于反应产率和ee值提升没有帮助。
综上,本发明使用的有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化的方法,所述方法使用的催化剂包括有机酸催化剂和有机脲催化剂,有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化的反应中,所述有机酸催化剂磷酸二苯酯可降低反应关键中间体过渡态的能垒,与有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺共同作用,促进产物高效、高对映选择性地合成,即可常温常压状态下实现吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化反应。
有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化的反应中,在所述有机酸催化剂和有机脲催化剂的协同作用下,即可常温常压状态下实现吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化反应。
相应的,本发明另一实施例还提供了一种有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化合成2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚的方法,包括以下步骤:
S01.将吲哚、有机酸催化剂、有机脲催化剂和分子筛溶解于第一有机溶剂得第一混合物;
S02.在所述第一混合物中加入三氟丙酮酸酯,在室温下进行不对称吲哚非活化的sp3碳氢键的官能团化,得到2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚;
其中,有机酸催化剂为磷酸二苯酯;所述有机脲催化剂为(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺,结构式为
具体的,在上述步骤S01中,提供原材料反应物吲哚,其结构式为在本发明优选实施例中,所述R1的位置为苯环中4、5、6、7位中的任意一个位点。优选的,所述R1选自氢、卤素、烷基、酯基、醚中的任意一种;在本发明具体实施例中,所述R1的烷基取代基包括但不限于甲基、异丙基,所述R1的酯基取代基包括但不限于硼酸酯、硅酸酯、三氟甲磺酸酯,所述R1的醚取代基包括但不限于三氟甲基醚,叔丁基二甲基硅基醚。优选的,所述R2的取代基选自氢,烷基和芳基中的任意一种;在本发明具体实施例中,所述R2的烷基取代基包括但不限于甲基,所述R2的芳基取代基包括但不限于苯基。所述R3的取代基为烷基,在本发明具体实施例中,所述R3的烷基取代基包括但不限于甲基、氨乙基。
具体的,提供催化剂为有机酸催化剂、有机脲催化剂;其中,有机酸催化剂为磷酸二苯酯;所述有机脲催化剂为(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺。其中,所述磷酸二苯酯可降低反应关键中间体过渡态的能垒,与有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺共同作用,促进产物高效、高对映选择性地合成,即可常温常压状态下实现吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化反应。
优选的,所述吲哚与有机酸催化剂的的物质的量比为1:(0.1~0.2);若降低有机酸的用量将会导致产率降低,对映体过量百分数(ee)降低;增加有机酸用量虽然能够加快反应速率,但是将导致ee降低。
优选的,所述吲哚与有机脲催化剂的的物质的量比为1:0.2;若降低有机脲的用量将会导致产率降低,ee值降低;提高有机脲用量对于反应产率和ee值提升没有帮助。
具体的,再提供分子筛,分子筛是一种化学物质,分子式是3/4CaO·1/4Na2O·Al2O3·2SiO2·9/2H2O。分子筛的有效孔径是 纳米,在本发明具体实施例中,添加分子筛的作用是为了吸附反应中多余的水及小分子杂质,使反应进行。
具体的,将所述吲哚、有机酸催化剂、有机脲催化剂和分子筛溶解于第一有机溶剂得第一混合物。选择上述有机溶剂,基于相似相容原理,选择上述第一有机溶剂溶解上述化合物,优选的,所述第一有机溶剂选自正己烷、二氯甲烷、甲苯中的任意一种。
优选的,所述第一有机溶剂的添加浓度为所述吲哚的添加浓度的0.020-0.1mol/L,具体为0.025mol/L。若所述第一有机溶剂的添加量过高或过低,则所述2,3-二烷基吲哚的浓度会相应降低或升高,导致ee值降低。
具体的,在上述步骤S02中,再在第一混合物中加入三氟丙酮酸酯,在室温下进行不对称吲哚非活化的sp3碳氢键的官能团化,得到2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚,所述反应式如下:
优选的,在本发明实施例中,所述常温即为当下室温,具体可为13-30℃。
该反应的反应机理可能如下:
上述反应过程中,2a为三氟丙酮酸酯,HB*为有机脲和有机酸催化剂。在催化剂作用下,2,3二烷基吲哚与三氟丙酮酸酯反应生成亚胺中间体I,然后在三位三氟丙酮酸酯的作用下发生异构化生成烯胺中间体II,进一步在催化剂的作用下与三氟丙酮酸酯反应得到中间体III。最终消除3位三氟丙酮酸酯得到最终产物3,即2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚。以上机理可由相关机理实验和DFT计算佐证。
因为三氟丙酮酸酯的强亲电性质,且本发明实施例特定的反应机理,使得首先反应在3位的三氟丙酮酸酯促进了烯胺形成,在催化剂的共同作用下使整个反应的能垒降低,从而能够在室温下进行。
本发明实施例提供的吲哚非活化的sp3碳氢键的不对称官能团化反应,利用吲哚和三氟丙酮酸酯作为反应底物的同时、采用有机脲和有机酸催化剂进行催化,发生吲哚非活化的sp3碳氢键的不对称官能团化反应,高效高对映选择性地得到手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚产物。该制备方法不仅反应条件简单易控,而且选择性高,得到的产物纯度高。
本发明再一实施例还提供了一种手性2-(2-三氟甲基丙烷-1,2-二醇)-3-烷基吲哚产物的制备方法,包括如下步骤:
G01.提供上述方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚;
G02.将氢化铝锂溶于第二有机溶剂得到氢化铝锂溶液,在所述氢化铝锂溶液中加入所述手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚,反应得到手性2-(2-三氟甲基丙烷-1,2-二醇)-3-烷基吲哚,所述手性2-(2-三氟甲基丙烷-1,2-二醇)-3-烷基吲哚的结构式为
具体的,在上述步骤G01中,按照上述方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚,此处不再阐述。
具体的,在上述步骤G02中,将氢化铝锂溶于第二有机溶剂得到氢化铝锂溶液,在所述氢化铝锂溶液中加入所述手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚,反应得到手性2-(2-三氟甲基丙烷-1,2-二醇)-3-烷基吲哚,所述手性2-(2-三氟甲基丙烷-1,2-二醇)-3-烷基吲哚的结构式为
具体的,所述第二有机溶剂为能够有效溶解反应物、且不与反应物发生化学反应的有机溶剂,优选为四氢呋喃。若手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚为1当量0.2mmol,那么氢化铝锂用量为3当量0.6mmol,第二有机溶剂的添加量为2mL。本发明优选实施例中,所述氢化铝锂为还原剂,能够将酯基还原为醇,通过室温搅拌,优选的,搅拌时间为3小时。将所述手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚和氢化铝锂反应得到所示的手性2-(2-三氟甲基丙烷-1,2-二醇)-3-烷基吲哚产物,反应式如下所示:
本发明提供的手性2-(2-三氟甲基丙烷-1,2-二醇)-3-烷基吲哚产物的制备方法,提供上述方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚,再加入氢化铝锂反应得到手性2-(2-三氟甲基丙烷-1,2-二醇)-3-烷基吲哚产物。该制备方法简单、便捷,原料易得,反应条件温和,产物对映选择性高,产物纯度高。
本发明再一实施例还提供了一种手性2-羟基-2-三氟甲基-9-烷基-1,2-二氢-3H-吡咯[1,2-a]吲哚-3-酮产物的制备方法,包括如下步骤:
D01.提供上述方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚;
D02.将所述手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚、4-二甲氨基吡啶溶于第三有机溶剂后,在回流条件下搅拌反应得到结构如下所示的手性2-羟基-2-三氟甲基-9-烷基-1,2-二氢-3H-吡咯[1,2-a]吲哚-3-酮:
具体的,在上述步骤D01中,按照上述方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚,此处不再阐述。
具体的,在上述步骤D02中,将所述手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚、4-二甲氨基吡啶溶于第三有机溶剂后,在回流条件下搅拌反应得到所示手性2-羟基-2-三氟甲基-9-烷基-1,2-二氢-3H-吡咯[1,2-a]吲哚-3-酮产物,优选的,为了保证反应的稳定可靠,所述第三有机溶剂为能够溶解手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚、4-二甲氨基吡啶,且不与反应物发生化学反应的有机溶剂,优选为乙腈。通过搅拌反应,得到所示手性2-羟基-2-三氟甲基-9-烷基-1,2-二氢-3H-吡咯[1,2-a]吲哚-3-酮,其反应式如下所示:
优选的,所述回流的温度80℃,时间28小时,采用回流的方式,是为了让反应完全,提高产率。
本发明提供的手性2-羟基-2-三氟甲基-9-烷基-1,2-二氢-3H-吡咯[1,2-a]吲哚-3-酮产物的制备方法,提供上述方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚,再加入4-二甲氨基吡啶进行回流条件下搅拌反应得到所示手性2-羟基-2-三氟甲基-9-烷基-1,2-二氢-3H-吡咯[1,2-a]吲哚-3-酮产物,该制备方法简单、便捷,原料易得,反应条件温和,产物对映选择性高,产物纯度高。
本发明再一实施例还提供了一种手性1-氧代-3-三氟甲基-5-烷基-3,4-二氢-1H-[1,3]噁嗪[3,4-a]吲哚-3-羧酸酯产物的制备方法,包括如下步骤:
H01.提供上述方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚;
H02.将所述手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚、N,N'-羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶溶于第三有机溶剂中,在室温下搅拌反应得到结构如下所示的手性1-氧代-3-三氟甲基-5-烷基-3,4-二氢-1H-[1,3]噁嗪[3,4-a]吲哚-3-羧酸酯:
具体的,在上述步骤H01中,按照上述方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚,此处不再阐述。
具体的,在上述步骤H02中,将所述手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚、N,N'-羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶溶于第三有机溶剂中,优选的,所述第三有机溶剂为能够溶解反应物,且不与反应物发生化学反应的有机溶剂,优选为乙腈。反应式如下所示:
优选的,搅拌时间为40小时,为了使反应完全。
本发明提供的手性1-氧代-3-三氟甲基-5-烷基-3,4-二氢-1H-[1,3]噁嗪[3,4-a]吲哚-3-羧酸酯产物的制备方法,提供上述方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚,再加入N,N'-羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶,室温反应得到手性1-氧代-3-三氟甲基-5-烷基-3,4-二氢-1H-[1,3]噁嗪[3,4-a]吲哚-3-羧酸酯产物,该制备方法简单、便捷,原料易得,反应条件温和,产物对映选择性高,产物纯度高。
下面结合具体实施例进一步进行说明。
实施例1
采用R1为氢,R2为氢,R3为甲基的2,3-二甲基吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(498mg,0.88mmol),2,3-二甲基吲哚(0.65g,4.4mmol),磷酸二苯酯(110.8mg,0.44mmol)和分子筛(2.2g)溶解于正己烷(176mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(1.5g,8.8mmol)。室温下反应28小时。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物1.38g,计算产率为99%,测得对映体过量比例(er)值为91:9,用正己烷/乙醚(1:1)重结晶,母液浓缩,得到固体产物1.22g,计算产率为88%,测得er值为95:5。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的固体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+31.2(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:9.8min(major),21.2min(minor)。计算结果为95:5er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.24(t,J=7.4Hz,1H),7.17(t,J=7.2Hz,1H),4.44-4.28(m,2H),4.28-4.12(m,1H),3.66(d,J=15.2Hz,1H),3.32(d,J=14.8Hz,1H),2.34(s,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,135.8,128.3,126.3,123.1(q,J=285.1Hz),121.9,119.0,118.5,110.6,109.8,78.0(q,J=28.7Hz),64.1,28.0,13.7,8.4ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.4ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3435,3396,2985,2923,1732,1463,1306,1243,1216,1193,1175,1152,1118,1104,1055cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C15H17F3NO3[M++H]:316.1161,Found:316.1150.
从该结果中可以看出其理论质量是316.1161,而实际质谱中找到峰的观测值是316.1150;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例2
采用R1为5-氟,R2为氢,R3为甲基的2,3-二甲基-5-氟吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(45mg,0.08mmol),2,3-二甲基-5-氟吲哚(65.1mg,0.4mmol),磷酸二苯酯(10.2mg,0.04mmol)和分子筛(201.5mg)溶解于正己烷(16mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(106μL,0.8mmol)。室温下反应41.5小时。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到液体产物126mg,计算产率为96%,测得er值为92:8,用正己烷/乙醚(1:1)重结晶,母液浓缩,得到液体产物93mg,计算产率为71%,测得er值为99:1。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的液体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+34.0(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:8.8min(major),22.7min(minor)。计算结果为99:1er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.37(dd,J1=8.6Hz,J2=5.4Hz,1H),6.92(dd,J1=9.8Hz,J2=2.2Hz,1H),6.88-6.77(m,1H),4.34-4.21(m,2H),4.21-4.08(m,1H),3.52(d,J=14.8Hz,1H),3.21(d,J=14.8Hz,1H),2.21(s,3H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,160.0(d,J=235.0Hz),135.7(d,J=13.0Hz),126.6(d,J=3.6Hz),124.9,123.1(q,J=285.1Hz),119.2(d,J=10.1Hz),109.8,107.6(d,J=24.2Hz),96.9(d,J=25.9Hz),78.0(q,J=28.8Hz),64.2,28.0,13.7,8.4ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.4,-121.3ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3461,2988,2925,2867,1739,1630,1499,1466,1331,1312,1263,1240,1215,1186,1144cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C15H15F4NO3[M+]:333.0988,Found:333.0985.
从该结果中可以看出其理论质量是333.0988,而实际质谱中找到峰的观测值是333.0985;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例3
采用R1为5-氯,R2为氢,R3为甲基的2,3-二甲基-5-氯吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(44.8mg,0.08mmol),2,3-二甲基-5-氯吲哚(71.8mg,0.4mmol),磷酸二苯酯(9.8mg,0.04mmol)和分子筛(199.5mg)溶解于正己烷(16mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(106μL,0.8mmol)。室温下反应42.5小时。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物112mg,计算产率为80%,测得er值为93:7,用正己烷/二氯甲烷(1:1)重结晶,母液浓缩,得到液体产物100mg,计算产率为72%,测得er值为96:4。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的液体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+24.2(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:11.1min(major),19.9min(minor)。计算结果为96:4er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.47(d,J=1.6Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.11(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H),4.38-4.09(m,3H),3.56(d,J=14.8Hz,1H),3.25(d,J=14.8Hz,1H),2.22(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,134.1,129.4,128.0,124.8,123.0(q,J=285.2Hz),122.2,118.1,111.6,109.6,77.9(q,J=28.9Hz),64.3,28.0,13.7,8.4ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.5ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3441,2986,2929,2869,1740,1467,1376,1309,1240,1186,1056cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C15H15ClF3NO3[M+]:349.0693,Found:349.0683.
从该结果中可以看出其理论质量是349.0693,而实际质谱中找到峰的观测值是349.0683;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例4
采用R1为5-溴,R2为氢,R3为甲基的2,3-二甲基-5-溴吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(45.3mg,0.08mmol),2,3-二甲基-5-溴吲哚(89.3mg,0.4mmol),磷酸二苯酯(9.9mg,0.04mmol)和分子筛(200.6mg)溶解于正己烷(16mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(106μL,0.8mmol)。室温下反应66小时。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物135.4mg,计算产率为86%,测得er值为92:8,用正己烷/二氯甲烷(1:1)重结晶,母液浓缩,得到液体产物113mg,计算产率为72%,测得er值为99:1。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的液体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+21.5(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:12.2min(major),19.6min(minor)。计算结果为99:1er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.24(dd,J1=8.6Hz,J2=1.8Hz,1H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),4.38-4.07(m,3H),3.56(d,J=14.8Hz,1H),3.24(d,J=14.8Hz,1H),2.22(s,3H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.5,134.4,130.1,127.8,124.7,123.0(q,J=285.2Hz),121.2,112.3,112.0,109.5,77.8(q,J=29.0Hz),64.3,27.9,13.7,8.4ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.5ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3438,2985,2928,2867,1740,1465,1376,1308,1239,1186cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C15H15BrF3NO3[M+]:393.0187,Found:393.0180.
从该结果中可以看出其理论质量是393.0187,而实际质谱中找到峰的观测值是393.0180;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例5
采用R1为5-甲基,R2为氢,R3为甲基的2,3-二甲基-5-甲基吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(44.9mg,0.08mmol),2,3-二甲基-5-甲基吲哚(63.9mg,0.4mmol),磷酸二苯酯(9.8mg,0.04mmol)和分子筛(199.8mg)溶解于正己烷(16mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(106μL,0.8mmol)。室温下反应24.5小时。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物91.6mg,计算产率为69%,测得er值为88:12,用正己烷/乙醚(1:1)重结晶,母液浓缩,得到液体产物75.1mg,计算产率为57%,测得er值为96:4。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的液体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+30.1(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:12.0min(major),20.5min(minor)。计算结果为96:4er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.31(s,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.01(dd,J1=8.2Hz,J2=1.4Hz,1H),4.36-4.25(m,1H),4.24-4.10(m,2H),3.58(d,J=14.8Hz,1H),3.25(d,J=15.2Hz,1H),2.47(s,3H),2.25(s,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,134.1,128.6,128.2,126.5,123.5,123.1(q,J=285.2Hz),118.3,110.2,109.3,78.0(q,J=28.7Hz),64.1,28.0,21.4,13.7,8.5ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.5ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3434,2985,2923,2864,1740,1461,1370,1238,1186cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C16H18F3NO3[M+]:329.1239,Found:329.1240.
从该结果中可以看出其理论质量是329.1239,而实际质谱中找到峰的观测值是329.1240;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例6
采用R1为5-异丙基,R2为氢,R3为甲基的2,3-二甲基-5-异丙基吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(45.2mg,0.08mmol),2,3-二甲基-5-异丙基吲哚(75mg,0.4mmol),磷酸二苯酯(9.9mg,0.04mmol)和分子筛(200.9mg)溶解于正己烷(16mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(106μL,0.8mmol)。室温下反应28小时。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物90.7mg,计算产率为63%,测得er值为83:17。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的固体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+24.2(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:7.7min(major),11.4min(minor)。计算结果为83:17er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.38(s,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.11(dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,1H),4.39-4.28(m,1H),4.28-4.13(m,2H),3.62(d,J=14.8Hz,1H),3.28(d,J=14.8Hz,1H),3.13-2.99(m,1H),2.30(s,3H),1.37(d,J=6.8Hz,6H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,139.7,134.4,128.4,126.5,123.1(q,J=285.2Hz),121.1,115.5,110.4,109.6,77.9(q,J=28.7Hz),64.1,34.2,27.9,24.70,24.67,13.7,8.5ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.5ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3442,2961,2927,2869,1738,1631,1308,1237,1185cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C18H23F3NO3[M++H]:358.1630,Found:358.1640.
从该结果中可以看出其理论质量是358.1630,而实际质谱中找到峰的观测值是358.1640;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例7
采用R1为5-硼酸频那醇酯基,R2为氢,R3为甲基的2,3-二甲基-5-硼酸频那醇酯基吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(45.3mg,0.08mmol),2,3-二甲基-5-硼酸频那醇酯基吲哚(109mg,0.4mmol),磷酸二苯酯(10.0mg,0.04mmol)和分子筛(200mg)溶解于正己烷(16mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(106μL,0.8mmol)。室温下反应4天。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物160mg,计算产率为90%,测得er值为89:11。用正己烷/乙醚(1:1)重结晶,母液浓缩,得到液体产物125mg,计算产率为71%,测得er值为>99:1。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的液体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+19.5(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;5%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:11.3min(major),12.4min(minor)。计算结果为>99:1er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),8.03(s,1H),7.61(dd,J1=8.0Hz,J2=0.8Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),4.30-4.18(m,2H),4.16-4.04(m,1H),3.55(d,J=15.2Hz,1H),3.21(d,J=14.8Hz,1H),2.25(s,3H),1.36(s,12H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.5,137.9,128.2,128.0,126.4,126.3,123.1(q,J=285.0Hz),110.4,110.0,83.4,77.9(q,J=28.7Hz),64.1,27.9,24.8,13.7,8.5ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.5ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3462,2981,2930,1743,1619,1449,1355,1311cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C21H27BF3NO5[M+]:441.1934,Found:441.1930.
从该结果中可以看出其理论质量是441.1934,而实际质谱中找到峰的观测值是441.1930;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例8
采用R1为5-硅酸三乙酯基,R2为氢,R3为甲基的2,3-二甲基-5-硅酸三乙酯基吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(34.0mg,0.06mmol),2,3-二甲基-5-硅酸三乙酯基吲哚(92.5mg,0.3mmol),磷酸二苯酯(7.6mg,0.03mmol)和分子筛(149.5mg)溶解于正己烷(12mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(79.5μL,0.6mmol)。室温下反应4天。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物97.1mg,计算产率为68%,测得er值为85:15。用正己烷/乙醚(1:1)重结晶,母液浓缩,得到固体产物83.9mg,计算产率为58%,测得er值为91:9。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的固体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+17.4(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:5.1min(major),5.8min(minor)。计算结果为91:9er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.86(s,1H),7.45(dd,J1=8.0Hz,J2=0.8Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),4.34-4.24(m,1H),4.22(s,1H),4.20-4.10(m,1H),3.89(q,J=6.9Hz,6H),3.57(d,J=14.8Hz,1H),3.24(d,J=15.2Hz,1H),2.27(s,3H),1.26(t,J=7.0Hz,12H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,137.3,128.1,127.9,126.4,126.2,123.1(q,J=285.1Hz),119.2,110.3,110.1,77.9(q,J=28.8Hz),64.2,58.6,27.9,18.2,13.7,8.4ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.5ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3472,2976,2917,2887,1736,1617,1469,1445,1306,1078cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C21H30F3NO6Si[M+]:477.1794,Found:477.1819.
从该结果中可以看出其理论质量是477.1794,而实际质谱中找到峰的观测值是477.1819;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例9
采用R1为5-三氟甲氧基,R2为氢,R3为甲基的2,3-二甲基-5-三氟甲氧基吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(45.1mg,0.08mmol),2,3-二甲基-5-三氟甲氧基吲哚(91.8mg,0.4mmol),磷酸二苯酯(10.0mg,0.04mmol)和分子筛(199.9mg)溶解于正己烷(16mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(106μL,0.8mmol)。室温下反应5天。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物119mg,计算产率为74%,测得er值为90:10。用正己烷/乙醚(1:1)重结晶,母液浓缩,得到液体产物95.3mg,计算产率为60%,测得er值为98:2。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的液体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+35.5(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:10.3min(major),14.9min(minor)。计算结果为98:2er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.32(s,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),4.37-4.21(m,2H),4.21-4.06(m,1H),3.56(d,J=15.2Hz,1H),3.24(d,J=14.8Hz,1H),2.22(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,142.7,134.1,128.6,128.5,123.0(q,J=285.2Hz),120.9(q,J=253.5Hz),115.9,111.1(2C),110.3,77.9(q,J=29.0Hz),64.3,28.0,13.7,8.4ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.1,-78.5ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3443,2989,2928,2869,1739,1486,1460,1310,1227cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C16H15F6NO4[M+]:399.0905,Found:399.0905.
从该结果中可以看出其理论质量是399.0905,而实际质谱中找到峰的观测值是399.0905;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例10
采用R1为5-三氟甲磺酸酯基,R2为氢,R3为甲基的2,3-二甲基-5-三氟甲磺酸酯基吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(45mg,0.08mmol),2,3-二甲基-5-三氟甲磺酸酯基吲哚(118mg,0.4mmol),磷酸二苯酯(10.3mg,0.04mmol)和分子筛(199.6mg)溶解于正己烷(16mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(106μL,0.8mmol)。室温下反应9天。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物122mg,计算产率为66%,测得er值为92:8。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的固体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+21.4(c=1.0,CHCl3).。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;0.5mL/min;保留时间:25.2min(minor),26.1min(major)。计算结果为92:8er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),7.02(dd,J1=9.0Hz,J2=2.2Hz,1H),4.37-4.23(m,2H),4.23-4.11(m,1H),3.56(d,J=14.8Hz,1H),3.24(d,J=14.8Hz,1H),2.23(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.5,143.3,134.6,129.4,128.6,123.0(q,J=285.0Hz),118.8(q,J=318.7Hz),115.0,111.5,111.1,110.6,77.8(q,J=29.1Hz),64.4,27.9,13.7,8.3ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-72.9,-78.5ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3435,2987,1743,1632,1419,1311,1247,1213,1144cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C16H16F6NO6S[M++H]:464.0603,Found:464.0609.
从该结果中可以看出其理论质量是464.0603,而实际质谱中找到峰的观测值是464.0609;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例11
采用R1为5-叔丁基二甲基硅氧基,R2为氢,R3为甲基的2,3-二甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(45.1mg,0.08mmol),2,3-二甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基吲哚(110mg,0.4mmol),磷酸二苯酯(10.0mg,0.04mmol)和分子筛(199.8mg)溶解于正己烷(16mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(106μL,0.8mmol)。室温下反应39小时。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到液体产物97.3mg,计算产率为55%,测得er值为81:19。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的液体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+9.3(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:5.3min(minor),5.6min(major)。计算结果为81:19er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,J1=8.6Hz,J2=2.2Hz,1H),4.37-4.25(m,1H),4.25-4.10(m,2H),3.56(d,J=14.8Hz,1H),3.23(d,J=14.8Hz,1H),2.21(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.04(s,9H),0.22(s,6H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,148.8,131.4,129.0,127.1,123.1(q,J=285.1Hz),116.0,110.8,109.4,108.1,77.9(q,J=28.7Hz),64.1,28.1,25.8,18.2,13.7,8.5,-4.4ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.5ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3467,3434,2957,2931,2859,1741,1476,1258,1232,1209,1187cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C21H31F3NO4Si[M++H]:446.1974,Found:446.1992.
从该结果中可以看出其理论质量是446.1974,而实际质谱中找到峰的观测值是446.1992;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例12
采用R1为6-氯,R2为氢,R3为甲基的2,3-二甲基-6-氯吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(45.1mg,0.08mmol),2,3-二甲基-6-氯吲哚(71.2mg,0.4mmol),磷酸二苯酯(10.1mg 0.04mmol)和分子筛(202mg)溶解于正己烷(16mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(106μL,0.8mmol)。室温下反应6天。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到液体产物125mg,计算产率为90%,测得er值为88:12。用正己烷/乙醚(1:1)重结晶,母液浓缩,得到液体产物102mg,计算产率为74%,测得er值为95:5。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的液体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+65.3(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:9.2min(major),28.0min(minor)。计算结果为95:5er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=1.6Hz,1H),7.03(dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,1H),4.34-4.20(m,2H),4.20-4.08(m,1H),3.52(d,J=14.8Hz,1H),3.21(d,J=15.2Hz,1H),2.21(s,3H),1.23(t,J=7.0Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,136.1,127.8,127.1,126.9,123.0(q,J=285.1Hz),119.7,119.4,110.5,110.0,77.9(q,J=28.9Hz),64.2,28.0,13.7,8.4ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.4ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3443,2986,2924,1739,1624,1463,1312,1240,1227,1184,1151cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C15H15ClF3NO3[M+]:349.0693,Found:349.0701.
从该结果中可以看出其理论质量是349.0693,而实际质谱中找到峰的观测值是349.0701;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例13
采用R1为4-氯,R2为氢,R3为甲基的2,3-二甲基-4-氯吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(45.5mg,0.08mmol),2,3-二甲基-4-氯吲哚(71mg,0.4mmol),磷酸二苯酯(10mg,0.04mmol)和分子筛(199.4mg)溶解于正己烷(16mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(106μL,0.8mmol)。室温下反应8天。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物44.9mg,计算产率为32%,测得er值为78:22。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的固体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+6.7(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:6.0min(major),8.0min(minor)。计算结果为78:22er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.20-7.11(m,1H),7.05-6.97(m,2H),4.38-4.26(m,1H),4.25-4.11(m,2H),3.57(d,J=15.2Hz,1H),3.21(d,J=14.8Hz,1H),2.48(s,3H),1.29(t,J=7.0Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,137.2,127.5,126.5,124.9,123.1(q,J=285.5Hz),122.4,120.2,110.3,109.4,77.8(q,J=28.7Hz),64.4,27.6,13.8,10.8ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.5ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3430,3399,1732,1638,1313,1237,1218,1196,1178,1105cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C15H16ClF3NO3[M++H]:350.0771,Found:350.0757.
从该结果中可以看出其理论质量是350.0771,而实际质谱中找到峰的观测值是350.0757;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例14
采用R1为7-氟,R2为氢,R3为甲基的2,3-二甲基-7-氟吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(45.2mg,0.08mmol),2,3-二甲基-7-氟吲哚(65.2mg,0.4mmol),磷酸二苯酯(10.0mg,0.04mmol)和分子筛(199.6mg)溶解于正己烷(16mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(106μL,0.8mmol)。室温下反应11天。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到液体产物49.5mg,计算产率为38%,测得er值为82:18。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的油状产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+26.4(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:5.5min(major),10.7min(minor)。计算结果为82:18er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),6.98(td,J1=7.8Hz,J2=4.8Hz,1H),6.86(dd,J1=11.0Hz,J2=7.8Hz,1H),4.37-4.25(m,1H),4.25-4.08(m,2H),3.56(d,J=14.8Hz,1H),3.26(d,J=15.2Hz,1H),2.24(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.5,149.0(d,J=242.1Hz),132.1(d,J=5.4Hz),127.3,124.0(d,J=13.0Hz),123.1(q,J=285.2Hz),119.3(d,J=6.1Hz),114.3(d,J=3.4Hz),110.7(d,J=2.2Hz),106.9(d,J=16.1Hz),77.9(q,J=28.9Hz),64.2,28.0,13.7,8.7ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.5,-135.5ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3468,3422,2987,2926,1740,1578,1503,1462,14321334,1306,1242cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C15H15F4NO3[M+]:333.0988,Found:333.0994.
从该结果中可以看出其理论质量是333.0988,而实际质谱中找到峰的观测值是333.0994;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例15
采用R1为氢,R2为氢,R3为甲基的2,3-二甲基吲哚和R4为甲基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(45.1mg,0.08mmol),2,3-二甲基吲哚(59.3mg,0.4mmol),磷酸二苯酯(9.8mg,0.04mmol)和分子筛(200.6mg)溶解于正己烷(16mL),而后加入三氟丙酮酸甲酯(81.6μL,0.8mmol)。室温下反应23.5小时。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到液体产物115mg,计算产率为95%,测得er值为89:11。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的液体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+23.6(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:8.8min(major),15.7min(minor)。计算结果为89:11er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.22(td,J1=7.6Hz,J2=1.2Hz,1H),7.15(td,J1=7.4Hz,J2=1.1Hz,1H),4.24(d,J=0.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.63(d,J=14.8Hz,1H),3.29(d,J=14.8Hz,1H),2.30(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.1,135.8,128.3,126.2,123.0(q,J=285.0Hz),122.0,119.0,118.6,110.6,109.9,78.0(q,J=29.0Hz),54.3,28.2(d,J=1.0Hz),8.3ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.4ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3427,2960,2925,2866,1746,1462,1443,1305,1241,1189cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C14H15F3NO3[M++H]:302.1004,Found:302.1009.
从该结果中可以看出其理论质量是302.1004,而实际质谱中找到峰的观测值是302.1009;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例16
采用R1为氢,R2为甲基,R3为甲基的2-乙基-3-甲基吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(45.2mg,0.08mmol),2-乙基-3-甲基吲哚(63.6mg,0.4mmol),磷酸二苯酯(19.9mg,0.08mmol)和分子筛(199mg)溶解于正己烷(16mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(106μL,0.8mmol)。室温下反应9天。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物93.6mg,计算产率为71%,测得er值为82:18,dr值为8:1。用正己烷/乙醚(1:1)重结晶,母液浓缩,得到液体产物58.6mg,计算产率为45%,测得er值为97:3。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的液体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+38.8(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:6.9min(major),7.9min(minor)。计算结果为97:3er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.14(td,J1=7.6Hz,J2=1.1Hz,1H),7.10-7.01(m,1H),4.33-4.10(m,2H),4.06-3.88(m,2H),2.22(s,3H),1.45(dd,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,3H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,135.7,132.7,128.1,123.3(q,J=286.3Hz),121.9,119.0,118.6,110.7,107.5,80.0(q,J=28.3Hz),64.0,33.1,15.02(d,J=1.3Hz),13.5,8.4ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.6ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3436,2989,2945,2922,1741,1488,1298,1246,1169cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C16H19F3NO3[M++H]:330.1317,Found:330.1313.
从该结果中可以看出其理论质量是330.1317,而实际质谱中找到峰的观测值是330.1313;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例17
采用R1为氢,R2为苯基,R3为甲基的2-苄基-3-甲基吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(45mg,0.08mmol),2-苄基-3-甲基吲哚(88.5mg,0.4mmol),磷酸二苯酯(20.2mg,0.08mmol)和分子筛(199.5mg)溶解于正己烷(16mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(106μL,0.8mmol)。室温下反应7天。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到液体产物113mg,计算产率为72%,测得er值为87:13,dr值为5:1。主要非对映异构体通过制备高效液相色谱获得,进行鉴定。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的液体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+45.3(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelOD柱;1%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:8.3min(major),9.1min(minor)。计算结果为87:13er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),7.51-7.40(m,3H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.29-7.17(m,3H),7.17-7.11(m,1H),7.09-7.02(m,1H),4.97(s,1H),4.61(s,1H),4.30-4.10(m,2H),2.30(s,3H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,136.6,135.9,130.7,128.9,128.6,128.2(d,J=1.3Hz),127.8,122.8(q,J=286.0Hz),121.7,118.9,118.5,110.8,109.0,81.0(q,J=28.3Hz),64.4,43.7,13.7,8.4ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-75.3ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3456,1741,1461,1241,1174,1144cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd forC21H20F3NO3[M+]:391.1395,Found:391.1391.
从该结果中可以看出其理论质量是391.1395,而实际质谱中找到峰的观测值是391.1391;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例18
采用R1为氢,R2为氢,R3为氨乙基的2-甲基-3-氨乙基吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(45.3,0.08mmol),2-甲基-3-氨乙基吲哚吲哚(73.5mg,0.4mmol),磷酸二苯酯(10.2mg,0.04mmol)和分子筛(202mg)溶解于正己烷(16mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(127μL,0.96mmol)。室温下反应5天。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到液体产物125mg,计算产率为63%,测得er值为77:23。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的液体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+15.1(c=1.0,CHCl3).。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:6.8min(major),24.2min(minor)。计算结果为77:23er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.18(td,J1=7.5Hz,J2=1.0Hz,1H),7.11(td,J1=7.4Hz,J2=0.8Hz,1H),4.36-4.24(m,2H),4.24-4.14(m,1H),4.14-3.95(m,3H),3.95-3.83(m,1H),3.56(d,J=14.8Hz,1H),3.28(d,J=15.2Hz,1H),3.24-3.06(m,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,158.0,149.7(q,J=35.9Hz),135.9,128.3,127.2,123.0(q,J=285.1Hz),122.1,119.3,118.2,118.1(q,J=276.8Hz),110.8,110.5,77.9(q,J=28.9Hz),64.2,62.4,54.7,27.8,24.4,13.7,13.6ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.9,-78.5ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3432,2987,1740,1462,1445,1371,1318,1258,1239,1190,1153cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C21H23F6N2O5[M++H]:497.1511,Found:497.1517.
从该结果中可以看出其理论质量是497.1511,而实际质谱中找到峰的观测值是497.1517;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例19
采用R1为氢,R2为氢,R3为甲基,N-甲基保护的2,3-二甲基-N-甲基吲哚和R4为乙基的三氟丙酮酸酯作为反应原料,用手性有机脲和磷酸二苯酯催化剂进行反应,具体实施过程如下:
将有机脲催化剂(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(45mg,0.08mmol),2,3-二甲基-N-甲基吲哚(63.5mg,0.4mmol),磷酸二苯酯(10.1mg,0.04mmol)和分子筛(202mg)溶解于正己烷(16mL),而后加入三氟丙酮酸乙酯(106μL,0.96mmol)。室温下反应10天。其反应方程式如下:
将反应液用硅胶过滤,乙醚淋洗,浓缩后用硅胶柱层析得到油状产物102mg,计算产率为78%,测得er值为77:23。
在该步骤制备完成之后,为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物,对所得到的油状产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外光谱以及高分辨质谱。其中,测试的分析如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+35.3(c=1.0,CHCl3).。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:7.2min(minor),8.2min(major)。计算结果为77:23er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),4.53-4.37(m,1H),4.32-4.16(m,1H),3.90(s,1H),3.75(s,3H),3.66(d,J=15.2Hz,1H),3.43(d,J=15.2Hz,1H),2.29(s,3H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,137.4,127.9,127.8,123.4(q,J=284.8Hz),121.7,118.8,118.5,109.8,109.1,77.8(q,J=28.2Hz),64.0,30.5,27.2,13.7,9.0ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.2ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3479,2983,2938,1740,1473,1368,1313,1226,1182,1141,1113cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C16H18F3NO3[M+]:329.1239,Found:329.1249.
从该结果中可以看出其理论质量是329.1239,而实际质谱中找到峰的观测值是329.1249;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例20
按照如下反应方程式制备含有三氟甲基的手性邻二醇产物:
实施步骤:氮气保护下,向干燥的史兰克管中加入氢化铝锂(22.9mg,0.6mmol)和干燥THF(1mL),而后将反应原料(63.2mg,0.2mmol)溶解于干燥THF(1mL)中,2分钟加入反应溶液中。室温搅拌3小时后,加入10mL水淬灭,用乙醚萃取(10mL×3),食盐水洗(5mL)然后用无水硫酸钠干燥,浓缩后用硅胶柱层析得到液体产物(36.8mg,67%,99:1er).
同样,在该步骤制备完成之后,对所得到的液体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中,测试分析数据如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-15.2(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;15%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:8.0min(major),17.1min(minor)。计算结果为99:1er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.20(t,J=7.6Hz,1H),7.13(t,J=7.2Hz,1H),3.82(d,J=12.0Hz,1H),3.51(dd,J1=12.0Hz,J2=0.8Hz,1H),3.20(d,J=15.2Hz,1H),3.10(d,J=15.2Hz,1H),2.90-2.41(m,1H),2.26(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ135.8,128.4,127.3,125.7(q,J=285.2Hz),122.0,119.2,118.5,110.6,110.2,74.8(q,J=26.3Hz),62.1,27.3,8.5ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.0ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3417,3059,2924,2866,1622,1462,1178cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C13H14F3NO2[M+]:273.0977,Found:273.0987.
从该结果中可以看出其理论质量是273.0977,而实际质谱中找到峰的观测值是273.0987;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例21
按照如下反应方程式制备含有三氟甲基的手性五元环内酰胺产物:
实施步骤:氮气保护下,向干燥的史兰克管中加入4-二甲氨基吡啶(98mg,0.8mmol),反应原料(127mg,0.4mmol)和乙腈(4mL),回流反应28小时后,反应液直接浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物(79.2mg,73%,99:1er).
同样,在该步骤制备完成之后,对所得到的固体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中,测试分析数据如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-19.2(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:5.4min(major),6.3min(minor)。计算结果为99:1er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=7.6Hz,1H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.38-7.27(m,2H),4.30(brs,1H),3.63(d,J=17.6Hz,1H),3.26(d,J=18.0Hz,1H),2.20(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.0,136.4,132.1,130.5,125.2,124.3,123.6(q,J=283.3Hz),119.1,114.1,111.8,80.8(q,J=31.0Hz),29.2,8.3ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.4ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)3417,1745,1645,1462,1383,1306,1298cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C13H10F3NO2[M+]:269.0664,Found:269.0669.
从该结果中可以看出其理论质量是269.0664,而实际质谱中找到峰的观测值是269.0669;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
实施例22
按照如下反应方程式制备含有三氟甲基的六元环氨基甲酸酯产物:
实施步骤:氮气保护下,向干燥的史兰克管中加入反应物(63mg,0.2mmol),二羰基咪唑(48.8mg,0.3mmol),4-二甲氨基吡啶(53.6mg,0.44mmol)和乙腈(3mL),室温搅拌反应40小时后,反应液直接浓缩后用硅胶柱层析得到液体产物(47.3mg,69%,99:1er).
同样,在该步骤制备完成之后,对所得到的液体产物进行分析,分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定er值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中,测试分析数据如下:
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-12.6(c=1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定er值:手性柱DaicelAD柱;10%i-PrOH inhexanes;1.0mL/min;保留时间:5.3min(minor),5.6min(major)。计算结果为99:1er。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.42-7.28(m,2H),4.28-4.12(m,2H),3.75(d,J=16.0Hz,1H),3.39(d,J=16.0Hz,1H),2.22(s,3H),1.09(t,J=8.0Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.0,144.2,134.9,130.4,125.4,124.2,122.8,121.3(q,J=282.7Hz),118.8,115.4,115.1,82.4(q,J=31.7Hz),64.0,24.4(d,J=8.0Hz),13.7,8.2ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.2ppm.
4、红外光谱:IR(thin film)2985,2925,1769,1461,1368,1342,1313,1211,1134,1106cm-1.
5、高分辨质谱:HRMS(CI+)Calcd for C16H14F3NO4[M+]:341.0875,Found:341.0888.
从该结果中可以看出其理论质量是341.0875,而实际质谱中找到峰的观测值是341.0888;再结合核磁共振和红外的元素分析,以及标准的比旋光度可以确定产物结构如下:
为本实施例的产物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化的方法,其特征在于,所述方法使用的催化剂包括有机酸催化剂和有机脲催化剂;其中,有机酸催化剂为磷酸二苯酯,所述有机脲催化剂为结构式如下所示的(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺:
2.根据权利要求1所述的有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化的方法,其特征在于,所述有机脲催化剂与有机酸催化剂的物质的量比为(1~2):1。
3.一种有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化合成2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚的方法,包括以下步骤:
将吲哚、有机酸催化剂、有机脲催化剂和分子筛溶解于第一有机溶剂得第一混合物;
在所述第一混合物中加入三氟丙酮酸酯,在室温下进行不对称吲哚非活化的sp3碳氢键的官能团化,得到2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚:
其中,有机酸催化剂为磷酸二苯酯;所述有机脲催化剂结构式如下所示的为(2S)-2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]氧代甲基]氨基]-N-(二苯基甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺:
4.根据权利要求3所述的有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化合成2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚的方法,其特征在于,所述吲哚结构式为其中,所述R1选自氢、卤素、烷基、酯基、醚中的任意一种,所述R2选自氢、烷基和芳基中的任意一种,所述R3为烷基。
5.根据权利要求3-4任一所述的有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化合成2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚的方法,其特征在于,所述吲哚与有机酸催化剂的物质的量比为1:(0.1~0.2)。
6.根据权利要求5所述的有机催化吲哚非活化sp3碳氢键官能团化合成2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚的方法,其特征在于,所述吲哚与有机脲催化剂的物质的量比为1:0.2。
7.根据权利要求3-4任一所述的有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化合成2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚的方法,其特征在于,所述第一有机溶剂选自正己烷、二氯甲烷、甲苯中的至少一种。
8.一种手性2-(2-三氟甲基丙烷-1,2-二醇)-3-烷基吲哚的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
提供上述权利要求3-7任一所述的方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚;
将氢化铝锂溶于第二有机溶剂得到氢化铝锂溶液,在所述氢化铝锂溶液中加入所述手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚,反应得到手性2-(2-三氟甲基丙烷-1,2-二醇)-3-烷基吲哚,所述手性2-(2-三氟甲基丙烷-1,2-二醇)-3-烷基吲哚的结构式为
9.一种手性2-羟基-2-三氟甲基-9-烷基-1,2-二氢-3H-吡咯[1,2-a]吲哚-3-酮的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
提供上述权利要求3-7任一所述的方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚;
将所述手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚、4-二甲氨基吡啶溶于第三有机溶剂后,在回流条件下搅拌反应得到结构如下所示的手性2-羟基-2-三氟甲基-9-烷基-1,2-二氢-3H-吡咯[1,2-a]吲哚-3-酮:
10.一种手性1-氧代-3-三氟甲基-5-烷基-3,4-二氢-1H-[1,3]噁嗪[3,4-a]吲哚-3-羧酸酯的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
提供上述权利要求3-7任一所述的方法制备得到的手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚;
将所述手性2-(2-羟基-2-三氟甲基丙酸酯)-3-烷基吲哚、N,N'-羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶溶于第三有机溶剂中,在室温下搅拌反应得到结构如下所示的手性1-氧代-3-三氟甲基-5-烷基-3,4-二氢-1H-[1,3]噁嗪[3,4-a]吲哚-3-羧酸酯:
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106631740A (zh) * | 2016-11-17 | 2017-05-10 | 浙江大学 | 一种高非对映选择性的环戊‑2‑烯酮‑4‑醇化合物及其制备方法 |
CN109134343A (zh) * | 2018-10-15 | 2019-01-04 | 山东理工大学 | 一种吲哚c-2位置烯基化的新方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
DENGKE MA ET AL.: "Organocatalytic Enantioselective Functionalization of Unactivated Indole C(sp3)-H Bonds", 《ANGEW. CHEM. INT. ED.》 * |
XIANG LI ET AL.: "Palladium-Catalyzed Enantioselective Intramolecular Dearomative Heck Reaction", 《J. AM. CHEM. SOC.》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110878099A (zh) * | 2019-11-25 | 2020-03-13 | 五邑大学 | 一种吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物的制备方法 |
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