CN110423210B - 一种苄基芳基硫醚衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，公开了一种苄基芳基硫醚衍生物及其制备方法和应用。该苄基芳基硫醚衍生物的结构如下所示，其中R1为H或3‑甲基‑2‑丁烯基，R2为含有1～7个碳原子的直链烷烃，R3为取代苯基或取代芳香杂环。本发明通过引入硫原子经过骨架改造、分子结构相似性、药效团置换、R取代基置换、生物电子等排体置换等原理设计了一系列苄基芳基硫醚衍生物化合物。本发明所采用的合成路线简单，使用原料廉价易得。本发明合成的部分苄基芳基硫醚衍生物具有优良的抗菌活性。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种苄基芳基硫醚衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，由于抗生素滥用引起的耐药菌泛滥已经成为威胁人类健康的一大因素。与全世界细菌耐药飞速发展不相符的是现今十分缓慢的抗生素研发速度。1930至1962年间，全世界有超过20类抗生素应用于临床，而此后的半个世纪仅有两种新型抗生素上市。“后抗生素时代”已经悄然来临，当前许多耐药菌感染面临着无药可医的境地，面对着日益严重的耐药菌的发展急需开发具有新型抗菌机制的抗菌药物。
耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)作为一种超级细菌，已经成为全世界范围内的公共卫生问题之一。其对大多数抗生素高度耐药，在美国死于MRSA感染的人数多于艾滋病。MRSA感染占所有因耐药菌感染致死率第二位，以及阳性菌感染致死的第一位，且严重性有逐年增加的趋势。可以说MRSA是目前最为普遍，致死率最高的耐药菌之一。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种苄基芳基硫醚衍生物作为新型抗菌化合物。
本发明另一目的在于提供上述苄基芳基硫醚衍生物的制备方法。
本发明再一目的在于提供上述苄基芳基硫醚衍生物在制备抗菌药物中的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种苄基芳基硫醚类化合物，具有如式(Ⅰ)所示的化学结构：
其中，R1为H或3-甲基-2-丁烯基，R2为含有1～7个碳原子的直链烷烃，R3为取代苯基或取代芳香杂环。
所述的R3优选为甲基呋喃、甲氧基苯并噻唑中的一种。
优选的，所述的苄基芳基硫醚类化合物，具有如下所示的化学结构：
一种上述苄基芳基硫醚类化合物的制备方法，根据结构的不同，有以下几种方法：
(1)当R1为H、R2为甲基、R3为取代苯基或取代芳香杂环时，上述苄基芳基硫醚类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1.1)将6-溴甲基-4-甲氧基-2-乙酰氧基苯甲酸甲酯、取代苯硫酚或取代杂环硫醇、三乙胺和无水DCM进行反应，反应结束后将所得反应液旋干，所得残余物再与碳酸钾在甲醇中反应，产物经硅胶柱纯化得到化合物1；
(1.2)将所得化合物1与氢氧化钾在甲醇和水的混合溶液中回流反应，反应结束后将所得反应液纯化即得苄基芳基硫醚类化合物；
此时的合成路线为：
(2)当R1为3-甲基-2-丁烯基、R2为甲基、R3为取代苯基或取代芳香杂环时，上述苄基芳基硫醚类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(2.1)将化合物1溶于干燥的甲苯中，先加入氢化钠进行加热反应，然后再加入3-甲基2-丁烯基溴升高温度继续反应，反应结束后将所得反应液纯化即得化合物3；
(2.2)将所得化合物3与氢氧化钾在甲醇和水的混合溶液中回流反应，反应结束后将所得反应液纯化即得苄基芳基硫醚类化合物；
此时的合成路线为：
(3)当R1为3-甲基-2-丁烯基、R2为非甲基的脂肪烃、R3为取代苯基或取代芳香杂环时，上述苄基芳基硫醚类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(3.1)将乙酰乙酸甲酯、氢化钠和正丁基锂在无水四氢呋喃存在条件下回流反应，反应完毕后将所得反应液纯化即得化合物5；
(3.2)在无水DCM中，将化合物5、乙酸酐和三乙胺(TEA)，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化作用下反应，反应结束后将所得反应液纯化即得化合物6；
(3.3)将化合物6与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在过氧化二苯甲酰(BPO)作为引发剂的条件下在CCl4中回流反应，反应结束后将所得反应液纯化即得化合物7；
(3.4)将化合物7、取代苯硫酚或取代杂环硫醇、三乙胺在无水DCM进行反应，将反应所得混合物减压旋干，所得残余物再与无水碳酸钾在甲醇中反应，产物经柱层析硅胶纯化得到化合物8；
(3.5)将化合物8溶于甲苯中，先加入氢化钠加热反应，反应结束后冷却至室温再加入3-甲基2-丁烯基溴继续加热反应，反应结束后将所得反应液纯化即得化合物9；
(3.6)将化合物9与卤代脂肪烃(R2X)、氢化钠在DMF做溶剂下反应，反应结束后将所得反应液纯化即得化合物10；或者，将化合物9、脂肪醇(R2OH)、PPh3和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)在四氢呋喃中反应，反应结束后将所得反应液纯化即得化合物10；
(3.7)将化合物10与氢氧化钾在甲醇和水的混合溶液中回流反应，反应结束后将所得反应液纯化即得苄基芳基硫醚类化合物；
此时的合成路线为：
步骤(1.1)中所述的取代苯硫酚优选为4-甲基苯硫酚、4-甲氧基苯硫酚、2-甲氧基苯硫酚、4-氟苯硫酚、3-氟苯硫酚、2-氟苯硫酚、4-氯苯硫酚、3-氟苯硫酚、2-氟苯硫酚、3,4-二甲氧基苯硫酚或4-三氟甲基苯硫酚；步骤(1.1)中所述的取代杂环硫醇优选为3-甲基-2-呋喃硫醇或6-甲氧基-2-苯并噻唑硫醇；
步骤(1.1)中所述的6-溴甲基-4-甲氧基-2-乙酰氧基苯甲酸甲酯、取代苯硫酚或取代杂环硫醇、三乙胺的摩尔比为1:1～5:2～5；步骤(1.1)中所述的碳酸钾的摩尔用量为6-溴甲基-4-甲氧基-2-乙酰氧基苯甲酸甲酯的2～5倍；步骤(1.1)中第一次所述的反应是指在0～30℃反应1～10h；第二次所述的反应是指在0～30℃反应1～24h；
步骤(1.2)中所述的化合物1与氢氧化钾的摩尔比为1:2～10；步骤(1.2)中所述的甲醇和水的混合溶液中甲醇和水的体积比为1:10～10:1；步骤(1.2)中所述的回流反应的时间为2～12h；步骤(1.2)中所述的纯化的步骤为：将所得反应液冷却，然后调节反应液pH值为1～5，过滤，并将所得滤渣重结晶即得纯化后的苄基芳基硫醚类化合物；
步骤(2.1)中所述的化合物1、氢化钠、3-甲基2-丁烯基溴的摩尔比为1：1～2：1～2；步骤(2.1)中所述的加入氢化钠进行加热反应是指加热至30～60℃反应0.5～10h；步骤(2.1)中所述的升高温度继续反应是指加热到50-100℃继续反应2～24h；步骤(2.1)中所述的纯化步骤为：用冰水猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，再用硅胶柱层析纯化即得化合物3；
步骤(2.2)中所述的甲醇和水的混合中甲醇和水的体积比为10:1～10:10；步骤(2.2)中所述的化合物3与氢氧化钾的摩尔比为1:1～10；步骤(2.2)中所述的回流反应的时间为2～12h；步骤(2.2)中所述的纯化的步骤为：将所得反应液冷却，然后调节反应液pH值为2～5，过滤，并将所得滤渣重结晶即得纯化后的苄基芳基硫醚类化合物；
步骤(3.1)中所述的乙酰乙酸甲酯、氢化钠、正丁基锂的摩尔比为1:1～3:0.8-2；步骤(3.1)中所述的回流反应的时间为1～24h；步骤(3.1)中所述的纯化的步骤为：加冰将所得反应猝灭，然后调节反应液pH值为1～3，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，并经柱层析硅胶纯化得化合物5；
步骤(3.2)中所述的化合物5、乙酸酐、三乙胺、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1～6:1～4:0.01～0.5；步骤(3.2)中所述的反应是指在0～25℃反应1～5h；步骤(3.2)中所述的纯化的步骤为：加入冰水猝灭反应，然后将有机相和水相分离，水相用DCM萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物6；
步骤(3.3)中所述的化合物6、N-溴代丁二酰亚胺和过氧化二苯甲酰的摩尔比为1:0.9～1.5:0.01～0.1；步骤(3.3)中所述的回流反应的时间为2～10h；步骤(3.2)中所述的纯化的步骤为：将所得反应液冷却后，通过硅藻土抽滤，所得滤液经减压浓缩，所得残余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物7；
步骤(3.4)中所述的取代苯硫酚优选为4-甲基苯硫酚、4-甲氧基苯硫酚、2-甲氧基苯硫酚、4-氟苯硫酚、3-氟苯硫酚、2-氟苯硫酚、4-氯苯硫酚、3-氟苯硫酚、2-氟苯硫酚、3,4-二甲氧基苯硫酚或4-三氟甲基苯硫酚；步骤(3.4)中所述的取代杂环硫醇优选为3-甲基-2-呋喃硫醇或6-甲氧基-2-苯并噻唑硫醇；步骤(3.4)中所述的化合物7、取代苯硫酚或取代杂环硫醇、三乙胺的摩尔比为1:1～5:2～5；步骤(3.4)中所述的无水碳酸钾摩尔用量为化合物7的2～5倍；步骤(3.4)中第一次所述的反应是指在0～30℃反应1～10h，第二次所述的反应是指在0～30℃反应1～24h；
步骤(3.5)中所述的化合物8、氢化钠、3-甲基2-丁烯基溴的摩尔比为1:1～2:1～2；步骤(3.5)中所述的加热反应是指加热至40～100℃反应2～10h；步骤(3.5)中所述的继续反应是指在30～60℃继续反应2～24h；步骤(3.5)中所述的纯化的步骤为：将所得反应液冷却，然后用乙酸乙酯萃取，萃取后的产物再经柱层析纯化即得化合物9；
步骤(3.6)中所述的卤代脂肪烃R2X优选为碘乙烷、1-碘丙烷、1-碘戊烷、1-溴己烷或1-溴庚烷；步骤(3.6)中所述的化合物9、卤代脂肪烃R2X、氢化钠的摩尔比为1:1～2:1～2；步骤(3.6)中所述的化合物9与卤代脂肪烃R2X、氢化钠在DMF做溶剂下反应是指在0～60℃反应1～12h，反应结束后的纯化步骤为：加入冰水淬灭反应，并滴加稀盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后再经硅胶柱层析纯化后得化合物10；
步骤(3.6)中所述的化合物9、脂肪醇R2OH、PPh3、和偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1:1～2:1～2:1～2；步骤(3.6)中所述的将化合物9、脂肪醇R2OH、PPh3、和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)在四氢呋喃中反应是指在0～60℃反应1～24h，反应结束后的纯化步骤为：加入冰水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后再经硅胶柱层析纯化后得化合物10；
步骤(3.7)中所述的化合物10与氢氧化钾的摩尔比为1:2～10；步骤(3.7)中所述的甲醇和水的混合溶液中甲醇和水的体积比为10:1～10；步骤(3.7)中所述的回流反应的时间为2～12h；步骤(3.7)中所述的纯化的步骤为：反应结束后将所得反应液冷却，然后滴加稀盐酸调节反应液pH值为2～5，过滤，滤渣重结晶即得苄基芳基硫醚类化合物。
上述的苄基芳基硫醚类化合物在制备抗菌药物中的应用。尤其是在制备抗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌药物中的应用。
所述的药物指包含苄基芳基硫醚类化合物或其药用盐和溶剂化物中的至少一种。
所述的药物还包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的机理为：
本发明以一个抗菌天然产物作为先导化合物，通过引入硫原子经过骨架改造、分子结构相似性、药效团置换、R取代基置换、生物电子等排体置换等原理设计了一系列化合物。通过逆合成分析，采用实际可行的合成方法与适当的试剂设计了目标化合物的合成路线。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明所采用的合成路线简单，使用原料廉价易得。本发明合成的苄基芳基硫醚衍生物较木豆素来说具有更高活性。
附图说明
图1为实施例中化合物2a-2m和化合物4a-4m的结构与合成路线图；
图2为实施例中化合物11b-11g的化学结构及合成路线图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。
实施例中所用的起始原料6-溴甲基-4-甲氧基-2-乙酰氧基苯甲酸甲酯为已知化合物，其合成方法为：以乙酰乙酸甲酯、巴豆酸甲酯为起始原料经过缩合、氧化、乙酰化、自由基取代四步反应得到，具体为：冰水浴条件下将7.0g(0.304moL)金属钠溶于250ml无水甲醇中，加入乙酰乙酸甲酯30g(0.259moL)，回流反应1小时；冷却至室温，滴加巴豆酸甲酯29g(0.284moL)滴加完成后继续回流8小时。反应完成后蒸干甲醇，残余物加入10％的盐酸至pH约等于1，乙酸乙酯100mL萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩经重结晶后得到2-羰基-4羟基-6-甲基-环己烷-3-甲酸甲酯为白色固体(33.5g产率为70％)；
将得到的2-羰基-4羟基-6-甲基-环己烷-3-甲酸甲酯33.5g(0.183moL)溶于300mL无水甲醇，加入碘单质92.4g(0.364moL)加热回流8小时后减压蒸出甲醇，向剩余物中加入冷的饱和硫代硫酸钠溶液至溶液颜色由棕色变成淡黄色，用乙酸乙酯100mL萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩经柱层析纯化后得到2-羟基-2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯为白色固体(28.5g,产率为80％)；
将2-羟基-2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯28.5g(0.145moL)溶于200mL无水二氯甲烷，加入三乙胺40.4mL(0.29moL),冰水浴条件下加入乙酰氯12.4mL(0.174moL)，滴加完毕后室温反应2小时，然后加入冰水淬灭，用二氯甲烷100mL萃取三次,合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩经柱层析纯化后得到2-乙酰氧基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯为无色油状液体(31.4g产率为91％)；
将2-乙酰氧基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯31.4g(0.132moL)溶于200ml四氯化碳溶液中，并加入28.2g NBS(0.158moL)和4.3g AIBN(0.026moL)。在光照条件下回流反应2小时，反应结束后过滤，滤液减压浓缩然后经柱层析纯化后得到6-溴甲基-4-甲氧基-2-乙酰氧基苯甲酸甲酯为无色晶体(32.7g,产率为78％)。
实施例1：6-((对甲苯基硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1a)的制备
向一个配有磁力搅拌子的50ml干燥Schlenk管中加入6-溴甲基-4-甲氧基-2-乙酰氧基苯甲酸甲酯(1.0g,3.1mmoL)，然后进行氮气置换三次。用注射器加入10ml无水DCM，固体完全溶解后加入对甲苯硫酚(3.7mmoL)，然后缓慢加入无水三乙胺TEA(0.88mL,6.33mmoL)。室温搅拌反应1小时，反应结束后减压旋干溶剂，然后向残余物中加入MeOH(10mL)溶解并向该溶液中加入无水K2CO3(855mg,6.2mmoL)，室温搅拌30分钟。反应结束后减压旋干溶剂，并向残渣中加入10ml水然后滴加稀盐酸(2M)调节pH至酸性。混合物用乙酸乙酯萃取三次每次10ml，合并有机相并用饱和食盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后通过硅胶柱层析纯化后即可得到化合物1a为无色晶状固体Yield＝98％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),7.24-7.17(m,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),6.37(d,J＝2.5Hz,1H),6.34(d,J＝2.5Hz,1H),4.21(s,2H),3.78(s,3H),3.67(s,3H),2.25(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ169.18,162.07,160.32,140.50,136.54,132.46,130.50,130.04,110.14,108.93,100.65,100.58,55.51,52.43,37.74,20.64.ESI-MS m/z:calcd for C17H19O4S[M+H]+319.1,found 319.2.
实施例2:6-(((4-甲氧基苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1b)的制备
参照化合物1a的合成，仅将对甲苯硫酚替换为4-甲氧基苯硫酚得到化合物1b为无色固体Yield:81％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),7.28–7.20(m,2H),6.91–6.83(m,2H),6.36(d,J＝2.5Hz,1H),6.22(d,J＝2.5Hz,1H),4.13(s,2H),3.79(s,3H),3.73(s,3H),3.66(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ169.27,162.04,160.27,159.28,140.87,133.51,125.52,114.92,110.11,108.93,100.56,55.75.ESI-MS m/z:calcd for C17H19O5S[M+H]+335.1,found 335.4.
实施例3:6-(((2-甲氧基苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1c)的制备
参照化合物1a的合成，仅将对甲苯硫酚替换为2-甲氧基苯硫酚得到化合物1c为无色固体Yield＝96％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.73(s,1H),7.53–7.07(m,3H),6.86(t,J＝7.3Hz,2H),6.36(s,1H),6.15(s,1H),4.30(s,2H),3.92(s,3H),3.84(d,J＝21.9Hz,3H),3.73(d,J＝14.3Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.47,165.64,163.63,158.31,142.61,132.84,128.58,123.73,120.89,110.83,110.62,104.32,100.17,55.76,55.30,52.19,39.12.ESI-MS m/z:calcd for C17H19O5S[M+H]+335.1,found 334.7.
实施例4：6-(((2-氯苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1d)的制备
参照化合物1a的合成，仅将对甲苯硫酚替换为2-氯苯硫酚得到化合物1d为无色固体Yield＝96％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.72(s,1H),7.45–7.36(m,1H),7.26–7.06(m,3H),6.39(d,J＝2.6Hz,1H),6.26(d,J＝2.6Hz,1H),4.38(s,2H),3.92(s,3H),3.74(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.27,165.75,163.78,141.33,135.30,135.12,131.73,129.74,127.80,127.06,111.06,104.34,100.36,55.38,52.27,39.24.ESI-MS m/z:calcd for C16H16ClO4S[M+H]+339.0,found 339.1.
实施例5：6-(((4-氯苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1e)的制备
参照化合物1a的合成，仅将对甲苯硫酚替换为4-氯苯硫酚得到化合物1e为无色固体Yield＝95％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.71(s,1H),7.26–7.19(m,4H),6.39(d,J＝2.6Hz,1H),6.15(d,J＝2.6Hz,1H),4.29(s,2H),3.93(s,3H),3.75(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.25,165.90,163.69,142.01,134.55,133.09,132.85,128.96,110.81,104.03,100.13,55.38,52.17,41.30.ESI-MS m/z:calcd for C16H16ClO4S[M+H]+339.0,found 338.6.
实施例6：6-(((3-氯苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1f)的制备
参照化合物1a的合成，仅将对甲苯硫酚替换为3-氯苯硫酚得到化合物1f为无色固体Yield＝96％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.72(s,1H),7.29(dd,J＝3.1,1.7Hz,1H),7.24–7.12(m,1H),6.41(d,J＝2.6Hz,1H),6.23(d,J＝2.6Hz,1H),4.34(s,1H),3.93(s,1H),3.76(s,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.32,165.94,163.91,141.50,138.19,134.45,130.42,129.84,128.82,126.47,111.04,103.71,99.98,55.13,52.10,40.46.ESI-MS m/z:calcd forC16H16ClO4S[M+H]+339.0,found 339.3.
实施例7：6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1g)的制备
参照化合物1a的合成，仅将对甲苯硫酚替换为4-氟苯硫酚得到化合物1g为无色固体Yield＝90％；
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.48(s,1H),7.41–7.28(m,2H),7.20–7.09(m,2H),6.37(d,J＝2.5Hz,1H),6.30(d,J＝2.5Hz,1H),4.22(s,2H),3.78(s,3H),3.68(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ169.13,162.08,160.35,140.28,133.21,133.14,116.55,116.26,110.14,108.97,100.69,55.67,52.44,38.31.ESI-MS m/z:calcd for C16H16FO4S[M+H]+323.1,found 322.7.
实施例8：6-(((3-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1h)的制备
参照化合物1a的合成，仅将对甲苯硫酚替换为3-氟苯硫酚得到化合物1h为无色固体Yield＝78％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.71(s,1H),7.28–7.18(m,1H),7.09–7.00(m,1H),6.91(tdd,J＝8.5,2.5,0.9Hz,1H),6.41(d,J＝2.6Hz,1H),6.27(d,J＝2.6Hz,1H),4.36(s,1H),3.93(s,1H),3.76(s,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.23,165.90,163.79,141.69,130.13,126.00,117.29,116.99,113.76,113.48,111.09,104.12,100.32,55.51,51.82,40.45.ESI-MS m/z:calcd for C16H16FO4S[M+H]+323.1,found 323.0.
实施例9：6-(((2-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1i)的制备
参照化合物1a的合成，仅将对甲苯硫酚替换为2-氟苯硫酚得到化合物1i为无色固体Yield＝92％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.72(s,1H),7.33–7.18(m,2H),7.06(ddd,J＝15.0,9.1,1.0Hz,2H),6.37(d,J＝2.6Hz,1H),6.13(d,J＝2.6Hz,1H),4.31(s,2H),3.94(s,3H),3.72(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.31,165.76,163.66,142.09,134.70,129.65,129.55,124.36,124.31,115.84,115.54,110.96,104.12,100.34,55.34,52.24,40.16.ESI-MS m/z:calcd for C16H16FO4S[M+H]+323.1,found 323.0.
实施例10：6-(((4-(三氟甲基)苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1j)的制备
参照化合物1a的合成，仅将对甲苯硫酚替换为4-三氟甲基苯硫酚得到化合物1j为无色固体Yield＝99％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.71(s,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),6.42(d,J＝2.6Hz,1H),6.33(d,J＝2.6Hz,1H),4.42(s,2H),3.93(s,3H),3.77(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.15,165.98,163.86,141.19,129.22,125.65,125.60,111.16,104.15,100.33,55.41,52.26,39.60.ESI-MS m/z:calcd for C17H16F3O4S[M+H]+373.1,found 373.2.
实施例11：6-(((3,4-二甲氧基苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1k)的制备
参照化合物1a的合成，仅将对甲苯硫酚替换为3,4-二甲氧基苯硫醇得到化合物1k为无色固体Yield＝70％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.72(s,1H),6.93(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.76(dd,J＝9.5,5.2Hz,2H),6.38(d,J＝2.6Hz,1H),6.00(d,J＝2.6Hz,1H),4.20(s,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.78(s,3H),3.72(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.40,165.81,163.50,149.07,148.67,143.08,126.39,126.23,116.79,111.30,111.25,104.02,100.03,55.92,55.82,55.34,52.21,42.98.ESI-MS m/z:calcd for C18H21O6S[M+H]+365.1,found 365.3
实施例12：6-(((6-甲氧基-苯并[d]噻唑-2-)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1l)的制备
参照化合物1a的合成，仅将对甲苯硫酚替换为6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-硫醇得到化合物1l为无色固体Yield＝100％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.69(s,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.70(d,J＝2.6Hz,1H),6.42(d,J＝2.6Hz,1H),4.83(s,2H),3.96(s,3H),3.87(s,3H),3.79(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.98,165.84,163.97,163.36,157.13,147.70,141.31,136.82,121.98,114.87,111.83,104.19,100.79,55.82,55.41,52.31,38.60.ESI-MS m/z:calcd for C18H18NO5S[M+H]+392.1,found 392.3.
实施例13：6-(((4-甲基呋喃-2-)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1m)的制备
参照化合物1a的合成，仅将对甲苯硫酚替换为4-甲基呋喃-2-硫醇得到化合物1m为无色固体Yield＝95％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.70(s,1H),7.26(d,J＝1.9Hz,1H),6.39(d,J＝2.6Hz,1H),6.22(d,J＝1.8Hz,1H),5.91(d,J＝2.6Hz,1H),3.99(s,2H),3.97(s,3H),3.74(s,3H),1.99(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.42,165.72,163.48,156.51,143.09,140.44,115.37,111.04,109.55,103.90,100.08,55.38,52.20,42.03,11.29.ESI-MS m/z:calcdfor C15H17O5S[M+H]+309.1,found 308.9.
实施例14：6-((对甲苯基硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(2a)的制备
向一个配有磁力搅拌子以及冷凝装置的25ml反应釜中加入化合物1a(200mg,0.62mmoL)及5ml甲醇和水的混和溶液(MeOH:H2O＝4:1，v:v)，然后加入固体KOH(176mg,3.1mmoL)并将反应置于油浴加热至回流6小时，反应结束后加入冰水淬灭并用盐酸调节pH至酸性，此时有白色固体析出，将其过滤，滤饼干燥后再重结晶得到化合物2a为白色粉末Yield＝80％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝8.2Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.37(d,J＝2.6Hz,1H),6.26(d,J＝2.6Hz,1H),4.36(s,2H),3.68(s,3H),2.26(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.59,164.46,162.97,142.46,136.36,132.67,130.53,129.70,109.95,106.27,100.43,55.76,38.69,21.02.HRMS(ESI)m/z calcd for C16H17O4S[M+H]+305.0842,found 305.0842.
实施例15：6-(((4-甲氧基苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(2b)的制备
参照化合物2a的合成，以1b为原料得到化合物2b.白色粉末Yield＝84％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.24(d,J＝8.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.36(d,J＝2.5Hz,1H),6.11(d,J＝2.5Hz,1H),4.28(s,1H),3.73(s,1H),3.67(s,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.64,164.54,162.74,158.98,142.46,133.92,126.18,115.01,110.07,106.07,100.46,55.80.HRMS(ESI)m/z calcd for C16H17O5S[M+H]+321.0791,found321.0793.
实施例16：6-(((2-甲氧基苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(2c)的制备
参照化合物2a的合成，以1c为原料得到化合物2c.白色粉末Yield＝65％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.28–7.09(m,1H),7.04–6.81(m,1H),6.38(d,J＝2.5Hz,1H),6.34(d,J＝2.5Hz,1H),4.35(s,1H),3.79(s,2H),3.69(s,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.61,164.19,163.06,157.03,141.97,129.42,127.62,124.45,121.32,111.29,110.08,106.65,100.42,56.06,55.71,35.84.HRMS(ESI)m/z calcd for C16H15O5S[M-H]-321.0791,found 319.0642.
实施例17：6-(((2-氯苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(2d)的制备
参照化合物2a的合成，以1d为原料得到化合物2d。白色粉末Yield＝70％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.44(ddd,J＝7.8,3.8,1.4Hz,2H),7.31(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.19(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.48(d,J＝2.5Hz,1H),6.42(d,J＝2.5Hz,1H),4.49(s,2H),3.72(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.41,164.42,163.18,140.87,136.12,131.99,129.91,128.96,128.17,127.31,110.41,106.82,100.72,55.85,36.45.HRMS(ESI)m/z calcd for C15H12ClO4S[M-H]-323.0150,found 323.0153.
实施例18：6-(((4-氯苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(2e)的制备
参照化合物2a的合成，以1e为原料得到化合物2e。白色粉末Yield＝73％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36–7.30(m,4H),6.38(d,J＝2.6Hz,1H),6.32(d,J＝2.6Hz,1H),4.42(s,3H),3.69(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.47,164.51,163.01,141.88,135.57,131.42,131.33,129.29,110.20,106.45,100.55,55.80,38.07.HRMS(ESI)m/z calcd for C15H12ClO4S[M-H]-323.0150,found 323.0154.
实施例19：6-(((3-氯苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(2f)的制备
参照化合物2a的合成，以1f为原料得到化合物2f.白色粉末Yield＝96％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.38(s,1H),7.35–7.17(m,3H),6.39(s,2H),4.49(s,2H),3.71(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.48,164.61,163.00,141.70,139.32,133.94,130.96,128.37,127.74,126.35,110.22,106.62,100.66,55.81,37.49.HRMS(ESI)m/z calcd for C15H12ClO4S[M-H]-323.0150,found 323.0152.
实施例20：6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(11g)的制备
参照化合物2a的合成，以1g为原料得到化合物2g。白色粉末Yield＝80％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.40–7.25(m,2H),7.22–6.97(m,2H),6.37(d,J＝2.6Hz,1H),6.22(d,J＝2.6Hz,1H),4.37(s,2H),3.68(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.76,164.56,163.08,142.03,133.30,132.98,131.62,131.58,116.53,116.24,110.00,106.23,100.34,55.73.HRMS(ESI)m/z calcd for C15H14FO4S[M+H]+309.0591found,309.0591.
实施例21：6-(((3-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(2h)的制备
参照化合物2a的合成，以1h为原料得到化合物2h。白色粉末Yield＝67％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.31(tt,J＝17.3,8.7Hz,1H),7.25–7.17(m,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.01(td,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.43(d,J＝2.5Hz,1H),6.40(d,J＝2.5Hz,1H),4.48(s,2H),3.71(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.48,164.50,163.10,141.70,139.55,139.44,131.14,131.02,124.96,124.93,115.61,115.31,113.32,113.04,110.35,106.47,100.59,55.75,37.32.HRMS(ESI)m/z calcd for C15H12FO4S[M-H]-307.0446,found307.0447.
实施例22：6-(((2-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(2i)的制备
参照化合物2a的合成，以1i为原料得到化合物2i。白色粉末Yield＝90％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.33–7.24(m,1H),7.25–7.19(m,1H),7.15(ddd,J＝8.7,6.1,1.2Hz,1H),6.38(d,J＝2.5Hz,1H),6.25(d,J＝2.5Hz,1H),4.39(s,2H),3.67(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.49,164.54,163.05,141.83,132.67,129.32,129.24,125.38,125.35,123.06,122.89,116.09,115.86,110.17,106.29,100.66,55.78,37.57.HRMS(ESI)m/z calcd for C15H12FO4S[M-H]-307.0446,found307.0444.
实施例23：6-(((4-(三氟甲基)苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(2j)的制备
参照化合物2a的合成，以1j为原料得到化合物2j。白色粉末70％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),6.41(d,J＝2.5Hz,1H),4.55(s,2H),3.72(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.40,164.55,163.21,143.17,141.28,128.23,126.51,126.07,126.02,110.35,106.58,100.71,55.83,36.60.HRMS(ESI)m/z calcd for C16H14F3O4S[M+H]+359.0559,found359.0560.
实施例24：6-(((3,4-二甲氧基苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(2k)的制备
参照化合物2a的合成，以1k为原料得到化合物2k。白色粉末80％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.86(d,J＝1.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.38(d,J＝2.6Hz,1H),6.16(d,J＝2.6Hz,1H),4.31(s,1H),3.73(s,2H),3.70(s,2H),3.68(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.38,164.52,162.95,149.17,148.86,142.89,126.50,124.86,115.97,112.60,110.37,106.14,100.40,56.02,55.92,55.75.HRMS(ESI)m/z calcd forC17H19O6S[M+H]+351.0897,found 351.0898.
实施例25：6-(((6-甲氧基-苯并[d]噻唑-2-)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(2l)的制备
参照化合物2a的合成，以1l为原料得到化合物2l。白色粉末Yield＝80％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.06(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.68(s,1H),6.44(d,J＝1.8Hz,1H),4.80(s,2H),3.81(s,3H),3.74(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.34,164.89,163.49,163.34,157.22,147.39,141.53,136.65,122.12,115.57,111.01,106.06,105.38,100.98,56.16,55.90,37.59.HRMS(ESI)m/zcalcd for C17H16NO5S[M+H]+378.0464,found 378.0466.
实施例26：6-(((4-甲基呋喃-2-)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(2m)的制备
参照化合物2a的合成，以1m为原料得到化合物2m。白色粉末Yield＝90％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝1.9Hz,1H),6.38(d,J＝2.6Hz,1H),6.34(s,1H),5.95(s,1H),4.04(s,2H),3.68(s,3H),1.93(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.73,164.75,162.95,155.66,143.02,141.64,115.59,110.36,109.86,100.41,55.78,11.45.HRMS(ESI)m/z calcd for C14H13O5S[M-H]-293.0489,found 293.0491.
实施例27：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-((对甲苯基硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3a)的制备
将一个配有磁力搅拌子的干燥50ml反应釜氮气置换三次，然后加入化合物1a(954mg,3mmoL)以及20ml重蒸的甲苯。原料完全溶解后加入NaH(144mg 3.6mmoL,60％)然后将反应置于油浴锅中50℃反应0.5小时后冷却至室温。逐滴加入异戊烯基溴(745mg,4.5mmoL),滴加完毕后再次将反应置于油浴锅中78℃反应2小时，通过薄层色谱监控反应进程，反应结束后将反应冷却至室温，并加入冰水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取三次每次10ml,有机相合并并通过无水Na2SO4干燥后过滤，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化后得到化合物3a为无色油状液体，产率:33％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.74(s,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),7.10(d,J＝7.9Hz,2H),6.11(s,1H),5.26–5.14(m,1H),4.32(s,2H),3.93(s,3H),3.68(s,3H),3.35(d,J＝7.0Hz,2H),2.34(s,3H),1.80(s,3H),1.70(d,J＝0.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.70,162.16,160.72,139.88,137.10,132.25,129.53,122.17,116.35,106.06,55.38,52.11,42.00,25.80,22.07,21.04,17.78.ESI-MS m/z calcd for C22H27O4S[M+H]+387.2,found 387.0.
实施例28：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-甲氧基苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3b)的制备
参照化合物3a的合成以化合物1b为原料得到化合物3b无色油状液体Yield＝23％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.29(s,1H),5.15–4.96(m,1H),4.27(s,2H),3.85(s,3H),3.73(s,3H),3.65(s,3H),3.21(d,J＝7.0Hz,2H),1.69(s,3H),1.60(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.91,160.30,159.80,159.31,139.90,134.20,131.20,126.01,122.55,115.70,115.01,106.75,106.62,56.05,55.67,40.91,25.92,22.11,18.08.ESI-MS m/z calcd for C22H27O5S[M+H]+403.2,found 403.2.
实施例29：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((2-甲氧基苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3c)的制备
参照化合物3a的合成以化合物1c为原料得到化合物3c无色油状液体25％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.75(s,1H),7.31–7.19(m,2H),6.93–6.82(m,2H),6.12(s,1H),5.31–5.10(m,1H),4.33(s,2H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.66(s,3H),3.33(d,J＝7.0Hz,2H),1.78(s,3H),1.68(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.79,162.08,160.71,158.39,139.79,133.05,131.66,128.53,123.97,122.17,120.88,116.22,110.59,105.95,104.79,55.78,55.39,52.14,39.52,25.79,22.04,17.78.ESI-MS m/z calcd for C22H27O5S[M+H]+403.2,found 403.3.
实施例30：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((2-氯苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3d)的制备
参照化合物3a的合成以化合物1d为原料得到化合物3d白色固体Yield＝36％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.76(s,1H),7.45–7.39(m,1H),7.26–7.20(m,1H),7.20–7.12(m,2H),6.24(s,1H),5.29–5.11(m,1H),4.41(s,2H),3.91(s,3H),3.71(s,3H),3.35(d,J＝7.0Hz,2H),1.79(s,3H),1.69(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.47,162.15,160.93,138.52,135.17,131.82,129.70,127.68,127.00,122.05,116.55,106.14,104.91,55.49,52.23,39.55,25.83,22.07,17.94.ESI-MS m/z calcd for C21H24ClO4S[M+H]+407.1,found 407.2.
实施例31：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-氯苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3e)的制备
参照化合物3a的合成以化合物1e为原料得到化合物3e白色固体Yield＝35％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.76(s,1H),7.24(s,4H),6.11(s,1H),5.20(ddd,J＝7.0,5.7,1.3Hz,1H),4.33(s,2H),3.92(s,3H),3.70(s,3H),3.35(d,J＝7.0Hz,2H),1.80(s,3H),1.70(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.58,162.27,160.76,139.22,134.78,133.06,132.82,131.88,128.43,121.77,116.41,106.05,104.67,55.46,52.11,41.46,25.71,21.70,17.68.ESI-MS m/z calcd for C21H24ClO4S[M+H]+407.1,found 407.2.
实施例32：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((3-氯苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3f)的制备；
参照化合物3a的合成以化合物1f为原料得到化合物3f白色固体30％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.75(s,1H),7.35–7.31(m,1H),7.23–7.15(m,3H),6.20(d,J＝9.0Hz,1H),5.26–5.14(m,1H),4.38(s,2H),3.93(s,3H),3.75(s,3H),3.36(d,J＝7.0Hz,2H),1.80(s,3H),1.70(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.54,162.30,160.84,138.99,138.60,134.43,131.87,130.48,129.82,128.98,126.81,122.01,116.74,106.07,104.69,55.14,52.11,41.04,25.31,22.01,17.67.ESI-MS m/z calcd for C21H24ClO4S[M+H]+407.1,found 407.2.
实施例33：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3g)的制备
参照化合物3a的合成以化合物1g为原料得到化合物3g无色油状液体Yield＝33％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.73(s,1H),7.34–7.24(m,2H),6.98(t,J＝8.7Hz,2H),6.00(s,1H),5.19(dd,J＝7.7,6.4Hz,1H),4.29(s,2H),3.94(s,3H),3.67(s,3H),3.35(d,J＝7.0Hz,2H),1.79(s,3H),1.70(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.62,163.60,162.26,160.68,139.62,134.92,134.81,131.84,131.01,122.06,116.56,115.97,115.69,106.05,104.57,55.44,52.18,42.66,25.81,22.07,17.79.ESI-MS m/z calcd for C21H24FO4S[M+H]+391.1,found 391.2.
实施例34：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((3-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3h)的制备
参照化合物3a的合成以化合物1h为原料得到化合物3h无色油状液体35％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.71(s,1H),7.24(td,J＝8.2,6.4Hz,1H),7.14–7.01(m,2H),6.93(td,J＝7.8,3.8Hz,1H),6.25(s,1H),5.20(ddd,J＝7.1,5.7,1.3Hz,1H),4.40(s,2H),3.93(s,3H),3.74(s,3H),3.35(d,J＝7.0Hz,2H),1.79(s,3H),1.69(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.24,160.89,138.88,130.04,129.95,126.17,126.14,122.00,121.99,117.35,117.12,116.80,113.63,113.42,105.97,55.49,52.17,40.82,25.77,22.08,17.76.ESI-MS m/z calcd for C21H24FO4S[M+H]+391.1,found 391.3.
实施例35：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((2-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3i)的制备
参照化合物3a的合成以化合物1i为原料得到化合物3i无色油状液体Yield＝30％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.75(s,1H),7.31–7.18(m,2H),7.14–6.98(m,2H),6.10(s,1H),5.24–5.11(m,1H),4.35(s,2H),3.94(s,3H),3.68(s,3H),3.33(d,J＝7.0Hz,2H),1.78(s,3H),1.69(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.64,162.19,160.76,139.29,134.87,131.81,129.57,129.46,124.34,124.29,122.01,116.54,115.80,115.50,105.98,104.65,55.44,52.20,40.43,25.82,22.06,17.87.ESI-MS m/z calcd for C21H24FO4S[M+H]+391.1,found 391.3.
实施例36：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-(三氟甲基)苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3j)的制备；
参照化合物3a的合成以化合物1j为原料得到化合物3j白色粉末Yield＝25％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.73(s,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),6.28(s,1H),5.26–5.13(m,1H),4.45(s,2H),3.92(s,3H),3.73(s,3H),3.36(d,J＝7.1Hz,2H),1.79(s,3H),1.69(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.47,162.30,160.95,142.08,138.38,131.96,129.49,125.65,121.90,116.88,105.86,104.80,55.47,40.11,25.80,22.08,17.78.ESI-MS m/z calcd for C22H24F3O4S[M+H]+441.1,found 441.2.
实施例37：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((3，4-二甲氧基苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3k)的制备
参照化合物3a的合成以化合物1k为原料得到化合物3k白色固体Yield＝31％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.75(s,1H),6.96(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),5.90(s,1H),5.23–5.11(m,1H),4.22(s,2H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),3.73(s,3H),3.62(s,3H),3.33(d,J＝7.1Hz,2H),1.77(s,3H),1.67(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.73,162.21,160.50,149.09,148.58,140.31,131.73,126.69,126.20,122.06,117.25,116.28,111.27,106.32,104.50,55.95,55.76,55.39,52.16,43.38,25.82,22.03,17.73.ESI-MS m/z calcd for C23H31O6S[M+H]+433.2,found433.4.
实施例38：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((6-甲氧基-苯并[d]噻唑-2-)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3l)的制备
参照化合物3a的合成以化合物1l为原料得到化合物3l白色固体Yield＝28％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.73(s,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.04(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.77(s,1H),5.20(s,1H),4.86(s,2H),3.97(s,3H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.35(d,J＝7.0Hz,2H),1.79(s,3H),1.68(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.32,162.24,161.05,157.11,147.72,138.71,136.85,131.83,121.94,121.69,117.00,114.88,107.03,104.68,104.23,55.82,55.57,52.29,38.86,25.79,22.09,17.78.ESI-MS m/z calcd for C23H26NO5S[M+H]+460.1,found 460.1.
实施例39：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-甲基呋喃-2-)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3m)的制备
参照化合物3a的合成以化合物1m为原料得到化合物3m白色固体Yield＝25％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.75(s,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),6.26(d,J＝1.8Hz,1H),5.83(s,1H),5.24–5.12(m,1H),4.02(s,2H),3.97(s,3H),3.68(s,3H),3.35(d,J＝7.0Hz,2H),1.93(s,3H),1.79(s,3H),1.69(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.64,162.34,160.48,156.74,140.26,131.76,122.13,116.39,115.55,109.66,106.35,104.01,55.52,51.81,42.12,25.35,21.70,17.98,10.96.ESI-MS m/z calcd for C20H25O5S[M+H]+377.1,found 377.1.
实施例40：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-((对甲苯基硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(4a)的制备
向一个配有磁力搅拌子及回流装置的25ml反应釜中加入化合物3a(386mg,1mmoL)及5ml MeOH和H2O的混和溶液(MeOH:H2O＝4:1，v:v)。向该溶液中加入固体KOH(280mg,5mmoL)，然后将反应置于油浴中加热回流6小时，待反应结束后加入冰水淬灭并加入盐酸(10％)调节pH至酸性，此时有白色固体析出，将其抽滤后再重结晶即可得到化合物4a为白色粉末Yield＝80％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.54(s,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝7.9Hz,2H),6.13(s,1H),5.20(t,J＝7.0Hz,1H),4.40(s,2H),3.67(s,3H),3.35(d,J＝6.9Hz,2H),2.34(s,3H),1.80(s,3H),1.71(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.59,162.01,160.43,140.56,136.45,132.82,131.09,130.95,129.98,122.60,115.38,106.58,55.97,25.91,22.05,21.01,18.06.HRMS(ESI)m/z calcd for C21H25O4S[M+H]+373.1468,found373.1473.
实施例41：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-甲氧基苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(4b)的制备
参照化合物4a的合成以化合物3b为原料得到化合物4b白色粉末84％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.32–7.21(m,2H),6.94–6.81(m,2H),6.16(s,1H),5.15–5.01(m,1H),4.36(s,2H),3.73(s,3H),3.61(s,3H),3.19(d,J＝7.0Hz,2H),1.69(s,3H),1.60(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.63,162.13,160.24,159.24,140.81,134.17,130.99,126.39,122.71,114.97,106.41,55.89,55.66,41.12,29.50,25.91,22.06,18.06.HRMS(ESI)m/z calcd for C21H25O5S[M+H]+389.1417,found 389.1417.
实施例42：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((2-甲氧基苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(4c)的制备
参照化合物4a的合成以化合物3c为原料得到化合物4c白色粉末Yield:＝65％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.23–7.11(m,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.39(s,1H),5.08(t,J＝7.1Hz,1H),4.42(s,2H),3.78(s,3H),3.67(s,3H),3.19(d,J＝7.0Hz,2H),1.69(s,3H),1.60(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.63,161.89,160.46,157.23,140.31,131.14,130.04,127.76,124.63,122.55,121.28,115.31,111.33,106.54,105.50,56.07,56.01,36.79,25.91,22.03,18.07.HRMS(ESI)m/z calcd for C21H25O5S[M+H]+389.1417,found 389.1419.
实施例43：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((2-氯苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(4d)的制备
参照化合物4a的合成以化合物3d为原料得到化合物4d白色粉末Yield:70％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.55–7.39(m,2H),7.39–7.27(m,1H),7.27–7.11(m,1H),6.59(s,1H),5.09(t,J＝7.0Hz,1H),4.56(s,2H),3.74(s,3H),3.21(d,J＝7.0Hz,2H),1.70(s,3H),1.60(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.47,162.03,160.63,139.03,136.33,132.00,131.24,129.91,129.14,128.15,127.30,122.49,115.75,106.83,105.76,56.16,37.28,25.93,22.06,18.09.HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22ClO4S[M+H]+393.0922,found 393.0917.
实施例44：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-氯苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(4e)的制备
参照化合物4a的合成以化合物3e为原料得到化合物4e白色粉末Yield＝73％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(s,4H),6.43(s,1H),5.23–4.89(m,1H),4.49(s,2H),3.69(s,3H),3.19(d,J＝7.1Hz,2H),1.69(s,3H),1.59(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.53,162.08,160.49,140.05,135.73,131.67,131.36,131.20,129.26,122.49,115.55,106.63,105.28,56.07,38.95,25.91,22.04,18.07.HRMS(ESI)m/z calcd forC20H20ClO4S[M-H]-391.0766,found 391.0773.
实施例45：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((3-氯苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(4f)的制备
参照化合物4a的合成以化合物3f为原料得到化合物4f白色粉末Yield＝60％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.41(s,1H),7.36–7.02(m,3H),6.52(s,1H),5.09(t,J＝6.2Hz,1H),4.54(s,2H),3.72(s,3H),3.20(d,J＝6.7Hz,2H),1.69(s,3H),1.60(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.53,162.13,160.48,139.89,139.36,133.92,131.21,130.95,128.60,128.03,126.37,122.50,115.62,106.81,105.37,56.07,38.33,25.92,22.05,18.08.HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22ClO4S[M+H]+393.0922,found 393.0920.
实施例46：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(4g)的制备
参照化合物4a的合成以化合物3g为原料得到化合物4g白色粉末Yield＝80％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.38(dd,J＝8.9,5.4Hz,2H),7.15(t,J＝8.9Hz,2H),6.30(s,1H),5.18–4.98(m,1H),4.44(s,2H),3.66(s,3H),3.20(d,J＝7.0Hz,2H),1.69(s,3H),1.60(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.60,162.11,160.42,140.41,133.54,133.43,131.17,122.57,116.51,116.22,115.45,106.58,105.22,56.02,25.92,22.05,18.08.HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22FO4S[M+H]+377.1217,found 377.1217.
实施例47：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((3-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(4h)的制备
参照化合物4a的合成以化合物3h为原料得到化合物4h白色粉末Yield＝67％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.34,7.34,7.32,7.31,7.29,7.26,7.25,7.25,7.23,7.22,7.21,7.17,7.15,7.04,7.04,7.01,7.01,6.99,6.98,6.98,5.09,5.09,5.08,4.56,3.71,3.21,3.19,1.69,1.60.13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.52,164.31,162.13,161.05,160.45,139.84,139.75,139.65,131.17,131.10,130.98,125.12,122.53,115.79,115.57,115.48,113.28,113.00,106.61,105.59,56.07,38.13,25.91,22.05,18.07.HRMS(ESI)m/zcalcd for C20H20FO4S[M-H]-375.1072,found 375.1071.
实施例48：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((2-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(4i)的制备
参照化合物4a的合成以化合物3i为原料得到化合物4i白色粉末Yield＝85％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.33–7.26(m,1H),7.23–7.11(m,2H),6.32(s,1H),5.13–5.03(m,1H),4.45(s,2H),3.64(s,3H),3.19(d,J＝7.1Hz,2H),1.68(s,3H),1.59(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.53,162.08,160.48,159.73,139.94,133.02,131.19,129.35,129.28,125.34,125.31,123.18,123.01,122.50,116.09,115.87,115.61,106.53,105.23,55.99,38.37,25.90,22.03,18.05.HRMS(ESI)m/z calcdfor C20H22FO4S[M+H]+377.1217,found 377.1217.
实施例49：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-(三氟甲基)苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(4j)的制备
参照化合物4a的合成以化合物3j为原料得到化合物4j白色粉末Yield＝90％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72–7.58(m,2H),7.58–7.44(m,2H),6.61(s,1H),5.09(t,J＝7.0Hz,1H),4.62(s,2H),3.73(s,3H),3.21(d,J＝7.0Hz,2H),1.69(s,3H),1.59(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.48,162.13,160.92,160.63,143.35,139.45,131.22,128.44,127.48,126.56,126.04,122.45,115.75,106.69,105.52,56.12,37.52,25.88,22.04,18.03.HRMS(ESI)m/z calcd for C21H22F3O4S[M+H]+427.1185,found 427.1186.
实施例50:3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((3，4-二甲氧基苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(4k)的制备
参照化合物4a的合成以化合物3k为原料得到化合物4k白色粉末Yield＝70％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.89(s,2H),6.78(s,1H),6.18(s,1H),5.14–5.03(m,1H),4.35(d,J＝10.7Hz,2H),3.73(s,3H),3.67(s,3H),3.61(s,3H),3.20(d,J＝7.0Hz,2H),1.69(s,3H),1.60(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.74,162.10,160.26,149.09,148.94,141.00,131.12,126.40,125.35,122.57,116.33,115.23,112.52,106.68,105.12,56.00,55.89,55.79,41.12,25.93,22.03,18.06.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H25O6S[M-H]-417.1377,found 417.1375.
实施例51：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((6-甲氧基-苯并[d]噻唑-2-)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(5l)的制备
参照化合物4a的合成以化合物3l为原料得到化合物4l白色粉末Yield＝88％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.06(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.88(s,1H),5.08(t,J＝6.7Hz,1H),4.86(s,2H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.20(d,J＝6.9Hz,2H),1.68(s,3H),1.58(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.27,163.56,162.12,160.65,157.20,147.48,139.51,136.68,131.27,122.37,121.98,116.07,115.56,107.34,105.41,105.22,56.15,56.12,38.23,25.87,22.04,18.06.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H24NO5S2[M+H]+446.1090,found 446.1099.
实施例52：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-甲基呋喃-2-)硫基)甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(4m)的制备
参照化合物4a的合成以化合物3m为原料得到化合物4m为白色粉末Yield＝85％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝1.9Hz,1H),6.38(d,J＝1.8Hz,1H),5.97(s,1H),5.29–4.63(m,1H),4.10(s,2H),3.63(s,3H),3.21(d,J＝7.0Hz,2H),1.86(s,3H),1.67(d,J＝14.5Hz,3H),1.61(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.73,162.18,160.23,155.89,141.62,140.89,131.08,122.75,115.76,115.37,109.89,106.70,104.80,55.92,40.97,25.92,22.00,18.08,11.31.HRMS(ESI)m/z calcd for C19H23O5S[M+H]+363.1261,found 336.1263.
实施例53：6-甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯(5)的制备
向一个配有磁力搅拌子及回流装置的500ml干燥反应釜中加入NaH(6.2g,258.4mmoL)及200ml无水THF。将反应置于冰水浴中冷却至0℃后向该混悬液中缓慢滴加乙酰乙酸甲酯(20g,172mmoL)，滴加完毕后继续搅拌20分钟，然后将反应冷却至-78℃后逐滴滴加n-BuLi(2.5M的正己烷溶液,65.5mL,163.6mmoL)。滴加完毕后将反应升至室温反应过夜然后置于油浴中加热回流24小时。反应完毕后向反应中加入碎冰淬灭反应，然后加入稀盐酸(6M)酸化至pH＝1，用乙酸乙酯萃取三次每次200ml,合并有机相并用饱和食盐水洗涤两次，然后经无水Na2SO4干燥过滤后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化后得到化合物5无色晶体8.742g,Yield＝56％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),9.98(s,1H),6.17(d,J＝2.3Hz,2H),3.80(s,3H),2.29(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.67,161.60,161.55,141.26,110.67,107.91,100.90,52.19,22.53.ESI-MS m/z calcd for C9H11O4[M+H]+183.0found 182.9.
实施例54：6-甲基-3，4-二乙酰氧基甲酸甲酯(6)的制备
向一个配有磁力搅拌子的250ml干燥反应釜中加入化合物5(8g,44mmoL)、DMAP(200mg,1.76mmoL)及100ml无水DCM。待原料完全溶解后向其中依次缓慢滴加Ac2O(18mL,176mmoL)和TEA(24mL,176mmoL)，滴加完毕后室温反应1小时。反应结束后加入冰水淬灭，然后将有机相和水相分离，水相用DCM萃取三次每次100ml。合并有机相并用饱和食盐水洗涤两次然后经无水Na2SO4干燥后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化后得到化合物6为无色晶体11.4g,Yield＝90％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.91(d,J＝1.9Hz,1H),6.83(d,J＝2.1Hz,1H),3.89(s,3H),2.42(s,3H),2.29(s,3H),2.27(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.82,168.61,166.29,151.76,149.32,139.78,123.61,121.30,114.24,52.23,21.10,20.78,20.48.ESI-MS m/z calcd for C13H15O6[M+H]+267.1found 267.4.
实施例55：6-溴甲基-3，4-二乙酰氧基甲酸甲酯(7)的制备
向一个配有磁力搅拌子及回流装置的500ml干燥反应釜中加入化合物6(4.4g,16.4mmoL)，进行氮气置换三次然后通过注射器加入100ml CCl4,原料完全溶解后加入NBS(1.8g,10mmoL)和BPO(20mg),将反应置于油浴中加热至回流3小时后再次加入NBS(1.8g,10mmoL)和BPO(20mg)然后继续回流3h。反应结束后撤去油浴，冷却后通过硅藻土抽滤。滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物7为无色固体5.23g,Yield＝90％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝2.2Hz,1H),6.98(d,J＝2.2Hz,1H),4.65(s,2H),3.95(s,3H),2.32(s,3H),2.29(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.57,168.29,165.21,152.03,149.86,139.32,123.08,121.28,117.06,52.70,29.78,21.10,20.76.ESI-MS m/z calcd for C13H14BrO6[M+H]+345.0found 344.8.
实施例56：6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2，4，-二羟基苯甲酸甲酯(8)的制备
向一个配有磁力搅拌子的50ml干燥反应釜中加入化合物7(1g,2.9mmoL)，进行氮气置换三次然后通过注射器加入10ml DCM原料完全溶解后加入对氟苯硫酚(445mg,3.4mmoL)和TEA(0.8ml,5.8mmoL),室温反应1小时后减压浓缩，残余物加入10ml甲醇，溶解后加入无水K2CO3(1.2g,8.7mmoL)搅拌过夜。反应结束后加入冰水淬灭，然后滴加稀盐酸酸化至pH＝1。乙酸乙酯萃取三次每次10ml,合并有机相并用饱和食盐水洗涤两次后加入无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物8为白色固体600mg,Yield＝67％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.71(s,1H),7.33–7.29(m,1H),7.26(dd,J＝5.3,3.1Hz,1H),6.98(s,2H),6.35(d,J＝2.6Hz,1H),6.00(d,J＝2.6Hz,1H),4.23(s,2H),3.94(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.25,165.53,160.08,143.27,134.76,134.65,116.10,115.81,111.26,102.75,52.31,42.16.ESI-MS m/z calcd for C15H14FO4S[M+H]+309.1found309.0.
实施例57：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2，4，-二羟基苯甲酸甲酯(9)的制备
向一个配有磁力搅拌子的100ml干燥反应釜中加入化合物8(2g,6.49mmoL)，进行氮气置换三次然后通过注射器加入60mL无水甲苯待原料完全溶解后冰水浴中加入NaH(260mg,6.49mmoL)50℃反应4小时后降至室温后滴加异戊烯基溴(1.32g,8.437mmoL)，40℃反应过夜。反应结束后加入冰水淬灭，然后滴加稀盐酸使溶液呈酸性。乙酸乙酯萃取三次每次10ml,合并有机相并用饱和食盐水洗涤两次后加入无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物9为无色晶体952mg,Yield＝39％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.01(s,1H),7.28(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),6.97(t,J＝8.7Hz,2H),6.06(s,1H),5.26(t,J＝7.1Hz,1H),4.22(s,2H),3.93(s,3H),3.43(d,J＝7.0Hz,2H),1.82(s,3H),1.76(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.80,163.91,163.02,158.92,139.98,135.24,134.25,134.14,131.05,121.22,116.04,115.75,113.39,111.18,104.03,52.24,42.09,25.82,22.25,17.92.ESI-MS m/z calcd for C20H22FO4S[M+H]+377.1found 377.0
实施例58：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-乙氧基苯甲酸甲酯(10b)的制备
向一个配有磁力搅拌子的25ml干燥反应釜中加入化合物9(300mg,0.798mmoL)，进行氮气置换三次然后通过注射器加入5mL无水DMF待原料完全溶解后，冰水浴冷却至0℃，加入NaH(32mg,0.798mmoL)，10min后滴加碘乙烷(124mg,0.798mmoL)室温反应3小时。反应结束后加入冰水淬灭，然后滴加稀盐酸使溶液呈酸性。乙酸乙酯萃取后三次每次10ml,合并有机相并用饱和食盐水洗涤两次后加入无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物10b为无色固体185mg,Yield＝60％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.74(s,1H),7.34–7.29(m,1H),7.26(dd,J＝6.3,3.2Hz,1H),6.98(dd,J＝12.0,5.4Hz,2H),6.01(s,1H),5.28–5.16(m,1H),4.27(s,2H),3.93(s,3H),3.87(q,J＝7.0Hz,2H),3.36(d,J＝7.2Hz,2H),1.80(s,3H),1.70(s,3H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.64,162.35,160.16,139.51,134.73,134.62,131.55,131.06,122.11,116.61,115.97,115.68,106.86,104.37,63.69,52.14,42.61,25.84,22.17,17.84,14.73.ESI-MS m/z calcd for C22H26FO4S[M+H]+405.2found 405.1.
实施例59：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-丙氧基苯甲酸甲酯(10c)的制备
参照化合物10b的合成,仅以1-碘代正丙烷替代碘乙烷为原料得到化合物10c为白色固体yield＝50％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.75(s,1H),7.33–7.29(m,1H),7.28–7.24(m,1H),6.98(dd,J＝9.7,7.7Hz,2H),5.97(s,1H),5.29–5.15(m,1H),4.27(s,2H),3.93(s,3H),3.74(t,J＝6.5Hz,2H),1.79(s,3H),1.69(d,J＝0.9Hz,3H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.66,162.34,160.27,139.47,134.89,134.78,131.53,122.18,116.55,115.97,115.68,106.88,104.27,77.24,69.62,52.16,42.67,25.84,22.50,22.16,17.82,10.49.ESI-MS m/z calcd for C23H28FO4S[M+H]+419.2found 419.3.
实施例60：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-丁氧基苯甲酸甲酯(10d)的制备
向一个配有磁力搅拌子的25ml反应釜中加入化合物9(300mg,0.8mmoL)PPh3(354mg,1.17mmoL),氮气置换三次加入3ml无水THF和正丁醇(60mg,0.8mmoL)。混合物置于冰水浴中冷却至0℃,然后逐滴加入DIAD(237mg,1.17mmoL).滴加完毕后升至室温反应过夜。反应结束后加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取三次每次10ml,合并有机相并用饱和食盐水洗涤两次后加入无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物10d为无色固体229mg,Yield＝67％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.74(s,1H),7.34–7.29(m,1H),7.27(d,J＝2.2Hz,1H),6.97(t,J＝8.7Hz,2H),5.98(s,1H),5.26–5.14(m,1H),4.27(s,2H),3.93(s,3H),3.78(t,J＝6.4Hz,2H),3.36(d,J＝7.1Hz,2H),1.79(s,3H),1.69(m,6H),1.54–1.41(m,3H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.64,162.31,160.29,139.46,134.87,134.76,131.50,122.18,116.54,115.95,115.67,106.86,104.26,77.22,67.76,52.14,42.64,31.16,25.83,22.16,19.16,17.80,13.74.ESI-MS m/z calcd for C24H30FO4S[M+H]+433.2found 433.3.
实施例61：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-戊氧基苯甲酸甲酯(10e)的制备
参照化合物10b的合成,仅以1-碘代正戊烷替代碘乙烷得到化合物10e为白色固体yield＝52％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.74(s,1H),7.29(s,1H),7.26(s,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),5.98(s,1H),5.21(ddd,J＝7.1,4.2,1.3Hz,1H),4.27(s,2H),3.93(s,3H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.36(d,J＝7.1Hz,2H),1.79(s,3H),1.72(dd,J＝13.2,3.8Hz,5H),1.40(ddd,J＝15.9,6.8,4.7Hz,4H),0.95(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.65,162.33,160.31,139.48,134.86,134.76,131.50,130.96,122.22,116.54,115.96,115.67,106.87,104.27,77.24,68.06,52.14,42.64,28.82,28.14,25.83,22.35,22.16,17.82,14.02.ESI-MS m/z calcd for C25H32FO4S[M+H]+447.2found 447.2.
实施例62：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-己氧基苯甲酸甲酯(10f)的制备
参照化合物10b的合成,仅以1-溴代正己烷替代碘乙烷得到化合物10f为白色固体yield＝50％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.75(s,1H),7.35–7.29(m,1H),7.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.09–6.83(m,2H),5.98(s,1H),5.27–5.17(m,1H),4.27(s,2H),3.93(s,3H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.36(d,J＝7.1Hz,2H),1.78(d,J＝6.8Hz,3H),1.73(dd,J＝11.2,4.5Hz,2H),1.70(s,3H),1.44(s,2H),1.36–1.26(m,4H),0.93(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.66,162.33,160.31,139.48,134.86,134.75,131.51,122.21,116.53,115.97,115.68,106.86,104.26,77.25,68.08,52.15,42.64,31.48,29.10,25.83,25.67,22.63,22.17,17.83,14.02.ESI-MS m/z calcd for C26H34FO4S[M+H]+461.2found 461.3.
实施例63：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-庚氧基苯甲酸甲酯(10g)的制备
参照化合物10b的合成,仅以1-溴代正庚烷替代碘乙烷得到化合物10g为无色晶体yield＝68％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.74(s,1H),7.30(d,J＝5.3Hz,1H),7.27(s,1H),6.97(t,J＝8.7Hz,2H),5.98(s,1H),5.22(dd,J＝7.8,6.5Hz,1H),4.27(s,2H),3.93(s,3H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.36(d,J＝7.1Hz,2H),1.79(s,3H),1.76–1.66(m,5H),1.36(m,8H),0.93(t,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.64,162.31,160.30,139.47,134.83,134.73,131.48,122.21,116.53,115.95,115.66,106.86,104.26,77.24,68.08,52.13,31.81,29.14,28.97,25.96,25.83,22.61,22.16,17.82,14.10.ESI-MS m/z calcdfor C27H36FO4S[M+H]+475.2found 475.3.
实施例64：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-乙氧基苯甲酸(11b)的制备
向一个配有磁力搅拌子及回流装置的25ml反应釜中加入化合物10b(180mg,0.45mmoL)及5ml MeOH和H2O混和溶液(MeOH:H2O＝4:1，v:v)。向该溶液中加入固体KOH(125mg,2.23mmoL),然后将反应置于油浴中加热回流6小时，待反应结束后加入冰水淬灭并加入稀盐酸(10％)调节pH至酸性，此时有白色固体析出，将析出固体抽滤后干燥即可得到化合物11b为白色粉末Yield＝81％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H),6.28(s,1H),5.11(t,J＝7.1Hz,1H),4.42(s,2H),3.89(q,J＝6.9Hz,2H),3.20(d,J＝7.1Hz,2H),1.70(s,3H),1.60(s,3H),1.24(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.63,162.26,159.75,140.36,133.40,133.29,131.74,130.98,122.51,116.49,116.20,115.56,107.29,104.95,63.89,40.05,25.94,22.14,18.08,14.95.HRMS(ESI)m/z calcdfor C21H24FO4S[M+H]+391.1374,found 391.1376.
实施例65：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-丙氧基苯甲酸(11c)的制备
参照化合物11b的合成,以10c为原料得到化合物11c为白色粉末yield＝90％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.49–7.24(m,2H),7.29–7.01(m,2H),6.22(s,1H),5.12(t,J＝7.2Hz,1H),4.47(s,2H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.21(d,J＝7.1Hz,2H),1.70(s,3H),1.68–1.55(m,5H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.68,163.31,162.39,159.55,140.16,133.51,133.40,130.72,122.84,116.44,116.15,115.42,106.87,69.62,25.93,22.45,22.19,18.05,10.71.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H26FO4S[M+H]+405.1530,found 405.1529.
实施例66：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-丁氧基苯甲酸(11d)的制备
参照化合物11b的合成,以10c为原料得到化合物11d为白色粉末yield＝95％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H),6.22(s,1H),5.10(t,J＝7.0Hz,1H),4.46(s,2H),3.79(t,J＝6.3Hz,2H),3.20(d,J＝7.1Hz,2H),1.69(s,3H),1.66–1.53(m,5H),1.37(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.69,162.38,159.59,140.23,133.53,133.42,131.87,130.75,122.78,116.45,116.16,115.37,106.90,105.53,67.71,31.07,25.94,22.17,19.07,18.03,13.98.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H28FO4S[M+H]+419.1687,found 419.1683.
实施例67：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-戊氧基苯甲酸(11e)
参照化合物11b的合成,以10e为原料得到化合物11e为白色粉末yield＝95％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.36(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),7.12(t,J＝8.8Hz,2H),6.22(s,1H),5.10(t,J＝6.7Hz,1H),4.41(s,2H),3.78(t,J＝6.2Hz,2H),3.20(d,J＝7.1Hz,2H),1.69(s,3H),1.59(s,5H),1.40–1.21(m,4H),0.88(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.67,162.28,159.87,140.36,133.67,133.56,131.66,130.85,122.66,116.45,116.16,115.48,107.24,104.82,68.04,40.14,28.66,28.06,25.91,22.20,18.02,14.31.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H30FO4S[M+H]+433.1843,found433.1844.
实施例68：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-己氧基苯甲酸(11f)
参照化合物11b的合成,以10f为原料得到化合物11f为白色粉末yield＝86％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.36(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),7.12(t,J＝8.9Hz,2H),6.24(s,1H),5.10(dd,J＝7.8,6.5Hz,1H),4.42(s,2H),3.80(t,J＝6.3Hz,2H),3.20(d,J＝7.1Hz,2H),1.69(s,3H),1.67–1.54(m,5H),1.42–1.19(m,6H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.61,162.27,159.86,140.33,133.65,133.54,131.70,130.82,122.70,116.45,116.16,115.50,107.22,104.97,68.08,40.11,31.29,28.95,25.90,25.53,22.53,22.14,18.03,14.26.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H30FO4S[M+H]+447.2000,found 447.2000.
实施例69：3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-2-羟基-4-庚氧基苯甲酸(11g)
参照化合物11b的合成,以10g为原料得到化合物11g为白色粉末yield＝80％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.36(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H),6.24(s,1H),5.10(t,J＝6.9Hz,1H),4.42(s,2H),3.79(t,J＝6.2Hz,2H),3.20(d,J＝6.9Hz,2H),1.69(s,3H),1.66–1.54(m,5H),1.30(dd,J＝16.5,7.9Hz,8H),0.86(t,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.65,162.26,159.86,140.36,133.62,133.52,131.66,130.86,122.65,116.46,116.17,115.46,107.26,104.84,68.05,40.08,31.73,28.97,28.75,25.92,25.84,22.47,22.12,18.04,14.38.HRMS(ESI)m/z calcd forC26H34FO4S[M+H]+461.2156,found 461.2154.
实施例1～69中化合物2a-2m、4a-4m、11b-11g的化学结构及合成路线图如图1和图2所示。
实施例70：新型苄基芳基硫醚类化合物的抑菌活性测定
对实施例1～69制备得到的化合物进行抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的最低抑菌浓度(MIC)测试，MIC测定步骤为：取96孔板，每孔加入100μL的MH肉汤培养基，孔板A行再加入99.8μL，每组加入相应的浓度的化合物溶液0.2μl(母液为256mg/mL的化合物DMSO溶液)，混匀后用八道移液器取100μL置于B行，混匀然后取100μL，依次类推至H行；H行混匀后取出100μL弃去。每孔再加入100μL含细菌新鲜培养基。37℃培养24小时后记录细菌生长情况，以无菌落生长的最小化合物浓度对应即为该化合物最小抑菌浓度(MIC)。以青霉素(Penicillin)和环丙沙星(Norfloxacin)为阳性对照(结果见表1)。
表1实施例制备的苄基芳基硫醚类化合物的抑菌活性
a金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus ATCC25923,
b大肠杆菌Escherichia coli ATCC25922,
c铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa ATCC27853,
d枯草芽孢杆菌Proteus vulgaris ATCC49101,
e耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA ATCC52056,
f耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA ATCC515992,
g耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA ATCC513045,
h耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA ATCC62202.
由表1可见，化合物4a、4d、4e、4f、4g、4h、4i、4j、11c、11d、11e、11f、11g均表现出对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌的抗菌活性优于阳性药青霉素及环丙沙星的抑菌活性，其中化合物4f,4h的最小抑菌浓度达到4-8ug/ml,化合物11f,11g的MIC≤4ug/ml,由此可知本发明的苄基芳基硫醚类化合物是一个具有很大潜力的新型抗菌骨架。
实施例72：苄基芳基硫醚类化合物细胞毒性(MTT实验)
通过MTT实验评估化合物毒性具体操作如下：
1、种板：取生长对数期的AC16细胞(广州吉妮欧生物科技有限公司)消化之后以5000个细胞每一孔的数目接种到96孔板，每孔100μL，边缘孔用200μL无菌PBS填充以防培养基蒸发导致的边缘效应，培养过夜待细胞贴壁；
2、配药：将化合物(用细胞级DMSO配置，母液浓度为100mM)用含血清培养基稀释至10μM；
3、加药：将细胞上清液轻轻吸走并吸干净，用上述已经配好的含药培养基代替原培养基，继续培养48小时。同时设置空白对照孔(只加培养基没有加细胞)，control组(加细胞加培养基)，加药孔(含药培养基以及细胞)。每个浓度设置5个复孔；
4、加MTT：作用48h后每孔加入20μL 5mg/mL已经配制好的MTT溶液，恒温培养箱继续作用4个小时；
5、测板：将上清液轻轻吸干，不要触碰到底部细胞，加入200μL DMSO振摇溶解甲瓒。用酶标仪测定570nm处波长的吸光值。
细胞生长存活率(％)＝100-[(controlOD值-空白组OD值)-(药敏组OD值-空白组OD值)]/(controlOD值-空白组OD值)×100％
两个活性较好的化合物4f,4g,在大于8倍MIC(32ug/ml)的浓度下对心肌细胞均未表现出细胞毒性，说明该类化合物细胞毒性较低。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种苄基芳基硫醚类化合物，其特征在于具有如下所示的化学结构：
2.根据权利要求1所述的苄基芳基硫醚类化合物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于所述的菌为金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
3.根据权利要求2所述的苄基芳基硫醚类化合物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于：
所述的药物包含苄基芳基硫醚类化合物或其药用盐中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的苄基芳基硫醚类化合物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于：
所述的药物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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