CN110408051A - 水凝胶组合物及其制造方法、以及由其形成的电子皮肤 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有超弹性、自修复性和耐湿粘合性的水凝胶组合物及其制造方法，以及由所述水凝胶组合物形成的电子皮肤，所述水凝胶组合物包含甲基丙烯酸酯明胶和丹宁酸。

Description

水凝胶组合物及其制造方法、以及由其形成的电子皮肤
技术领域
本发明涉及一种具有超弹性、自修复性和耐湿粘合性的包含甲基丙烯酸酯明胶的水凝胶组合物及其制造方法，还涉及由其形成的电子皮肤。
背景技术
由于水凝胶的微结构和生物学特性类似于天然组织的细胞外基质，因此水凝胶在组织工程学和再生医学中起着至关重要的作用。除了这些基本用途之外，水凝胶还有望应用于新型生物医学领域(例如切口敷料)。然而，人体组织结构非常复杂，例如，即便只是手上的一小块皮肤，也可以承受变形、感知物体和从划伤中恢复，这些能力在水凝胶模拟中分别对应水凝胶的柔韧性、压力敏感性和自修复性。因此，人们一直在寻求获得多功能和具有生物相容性的水凝胶的方法。
以往有研究人员发现，明胶是一种从胶原变性的较便宜的基于蛋白质的水凝胶生物材料。由于明胶固有的天然纤维结构和生物活性诱因，明胶具有比合成物更好的生物相容性，并且具有比胶原更低的抗原性。尽管明胶有上述优点，但获得稳定的水凝胶网络需要添加化学交联剂(例如戊二醛)。但该方案中，在化学凝胶化后，不易避免残留物的细胞毒性和在体内可能会发生的长期钙化。
通过在赖氨酸的胺基上接枝甲基丙烯酰基部分来修饰明胶，会生成甲基丙烯酸酯明胶(GelMA)。在组织工程学中，充分研究了通过调节甲基化程度(DM)和GelMA浓度来控制GelMA的力学性能的方案。但是，现有的大多数方法只能提高水凝胶的单方面的性能。例如，非专利文献1中，为了更好地提高GelMA水凝胶的可压缩性，利用深度冷冻法，通过冰晶升华产生柔韧的大孔互连的网络，但同时也牺牲了弹性模量或可延展性。
杂化凝胶可以通过选择性添加功能组分来实现多功能性。通过引入无机纳米颗粒和聚合物，广泛研究了基于GelMA的杂化水凝胶。这些力学上可调节的GelMA双网络凝胶已成功地为特定组织的重建创造了良好的细胞外基质(ECM)、满足了生物制造技术(如光刻、微流体或3D打印)的需求。然而，如非专利文献2所记载的，合成一种能够兼顾良好力学性能与优异相互作用性的水凝胶仍然面临挑战。
背景技术文献
非专利文献：
非专利文献1：S.T.Koshy,T.C.Ferrante,S.A.Lewin,D.J.Mooney,Injectable,porous,and cell-responsive gelatin cryogels,Biomaterials 35(8)(2014)2477-2487.
非专利文献2：D.L.Taylor,M.In Het Panhuis,Self-Healing Hydrogels,AdvMater 28(41)(2016)9060-9093.
发明内容
鉴于上述存在的技术问题，本发明提供了一种基于GelMA的双网络(DN)水凝胶，通过使用丹宁酸(TA)作为多功能氢键供体，该双网络(DN)水凝胶具有超弹性、自修复性和耐湿粘合性。在这里，为了充分利用TA的优异结合能力来生成新型的基于GelMA的双网络(DN)水凝胶，发明人推测预交联的GelMA水凝胶网络不仅可藉由TA以良好排列的形式得到强化，而且还为TA提供了展现其粘合性质的平台。具体地，本发明首次制备了GelMA-TA杂化水凝胶，并确定了GelMA-TA杂化水凝胶的最佳化学组成。本发明还测试了GelMA-TA杂化水凝胶的压缩和拉伸性能的改进。此外，本发明系统地评估了水凝胶的界面相互作用(自修复性和粘合性)，并突出了湿粘合能力。随后，本发明进行了体内实验，证明了本发明的水凝胶在两种手术切口的闭合、抗拉伸修复(皮肤)和体液耐受性修复(胃部)方面的能力。最后，将具有多壁碳纳米管(MWCNTs)的本发明的GelMA-TA水凝胶作为可穿戴的应变敏感的电子皮肤(E-皮肤)，进行了测试。
本发明包括一种水凝胶组合物，所述水凝胶组合物包含甲基丙烯酸酯明胶和作为氢键供体的多酚化合物。
在一个优选实施方式中，所述多酚化合物为丹宁酸。
在一个优选实施方式中，甲基丙烯酸酯明胶和所述丹宁酸通过氢键连接。
在一个优选实施方式中，所述水凝胶组合物的粘合强度为60kPa以上。
在一个优选实施方式中，所述水凝胶组合物的溶胀比为249％以下。
在本发明的另一个实施方式中，所述水凝胶组合物包含甲基丙烯酸酯明胶、丹宁酸和碳纳米管。
在一个优选实施方式中，所述碳纳米管是多壁碳纳米管。
在一个优选实施方式中，所述水凝胶组合物为以上所述的水凝胶组合物。
本发明还提供一种电子皮肤，由以上所述的水凝胶组合物形成。
本发明还提供一种水凝胶组合物的制造方法，包括如下工序：
提供甲基丙烯酸酯明胶水凝胶的工序；
提供丹宁酸溶液的工序；
用丹宁酸溶液对甲基丙烯酸酯明胶水凝胶进行处理的工序。
在一个优选实施方式中，用于甲基丙烯酸酯明胶水凝胶制备的甲基丙烯酸酯明胶的浓度为10％～20％w/v，所述丹宁酸溶液的浓度为60～100％w/v。
在一个优选实施方式中，所述丹宁酸溶液浓度为80～100％w/v。
在一个优选实施方式中，通过用丹宁酸与甲基丙烯酸酯明胶之间的氢键，压缩所述水凝胶组合物的结构。
在一个优选实施方式中，在所述用丹宁酸溶液对甲基丙烯酸酯明胶水凝胶进行处理的工序之后，相对于所述甲基丙烯酸酯明胶水凝胶，所述水凝胶组合物的孔壁变厚。
本发明首次研究了不同浓度TA和处理时间下GelMA-TA水凝胶的形态和力学性质变化。与原始GelMA水凝胶(10％w/v)相比，GelMA-TA水凝胶的极限应力提高(至4.3倍或更多)、压缩模量增大(至2.5倍或更多)、尤其是伸长率显著增加(6倍或更多)。
本发明中可以通过调节TA/高分子之比来调节GelMA-TA的粘合性，并且得到的水凝胶组合物具有防水性。为了测试本发明的水凝胶在体内的实用性，使用GelMA-TA凝胶来无缝合修复皮肤切口和胃部切口。结果表明，本发明的水凝胶具有促进切口愈合的能力、优异的组织修复能力和最小程度的组织粘附。此外，由应变敏感电导率可以看出，GelMA-TA-CNT凝胶可以作为电子皮肤的材料。
附图说明
图1.具有高刚度、超弹性、可变形性(b)以及体内自修复性和粘合性(c)的多功能GelMA-TA水凝胶的构建示意图(a)。GelMA-TA凝胶在(d)皮肤切口闭合、(e)无缝合胃部手术中的生物医学应用，以及(f)具有MWCNTs的GelMA-TA凝胶作为应变传感器的应用。
图2.(a)在TA溶液中温育24h后，原始GelMA水凝胶(上)与GelMA-TA(下)的代表性形态变化。GelMA和TA的浓度分别为10％、15％、20％(w/v)和100％(w/v)。(b)10％GelMA(上)、100％TA(中)和如上述制备的GelMA-TA(下)的FT-IR光谱。(c-e)GelMA-TA水凝胶(三角形)和相对应的GelMA原始水凝胶(方形)的流变特性。GelMA从左到右的浓度分别为10％、15％和20％。G'：储能模量(黑)，G”：损耗模量(红)。
图3.10％、15％和20％的GelMA和相对应的GelMA-TA(100％w/v TA，24小时处理时间)的力学性能。GelMA-TA水凝胶的(a)压缩曲线、(b)最大压缩应力、(c)压缩模量和(d)失效时的压缩应变。GelMA-TA水凝胶的(e)拉伸应力-应变曲线和(f)拉伸模量。(*表示显著差异，p<0.05，n＝3)
图4.(a)10％的GelMA水凝胶(左)和经不同浓度的TA和持续时间(右)处理后的GelMA-TA水凝胶的代表性照片。(b)GelMA-TA水凝胶相对于其原始体积(GelMA)的相对体积曲线。虚线指示GelMA的体积为100％。(c)GelMA-TA水凝胶的最大压缩应力随时间和随TA浓度的变化。虚线指示10％的GelMA水凝胶的最大压缩应力。(d)在80％应变的五次连续压缩循环之后，测得两种不同的GelMA-TA水凝胶在高度上的回弹率。(e)GelMA和GelMA-TA水凝胶的溶胀比。(*表示显著差异，p<0.05，n＝3)
图5.(a)用于剪切粘合力测试的所制备的样品的示意图和代表性照片。(b)10％的GelMA、纤维蛋白胶、100％的TA和GelMA-TA水凝胶在三种不同处理条件下对猪皮的粘合强度。(*表示显著差异，p<0.05，n＝3)(c)切变-距离曲线。
图6.(a)以两种模式验证自修复模型：重叠和端对端。(b)修复的水凝胶的拉伸粘合性测试的设置示意图以及(c)失效时的拉伸应力(#表示与原始GelMA水凝胶相比无明显差异，p>0.05，n＝3)。(d)尿素介导的自修复凝胶的分离，以相同的间隔(5分钟)拍摄照片直至完全分离。(e)自修复的GelMA-TA水凝胶在PBS中浸泡7天，证明防水粘合性。在第0、1、2、3和7天拍摄照片，以确认连接。
图7.含或不含(对照组)GelMA-TA水凝胶培养的真皮成纤维细胞的活/死染色。对照组(a-c)和GelMA-TA组(d-f)在第1天、第3天和第7天的荧光显微照片。比例尺：100μm。(g)在第1、3和7天通过CCK8测定法测量的细胞增殖。(#表示与对照组相比没有明显差异，p>0.05，n＝3)。
图8.使用水凝胶粘合剂和其他两种对照组方法修复有张力的皮肤切口。行和列的标签分别列在左侧和顶部。(a-c)切口治疗照片。(d-f)术后7天切口照片。(g-i)愈合皮肤的苏木精-伊红(HE)染色。(j)未损伤皮肤的苏木精-伊红(HE)染色。红色虚线和红色箭头指示切口。比例尺＝500μm
图9.无缝合手术和其他两个对照组的胃切口闭合。行和列的标签分别列在左侧和顶部。(a-c)术中照片。(d-f)手术一周后获得的胃部标本的照片。(g-i)样品的苏木精-伊红(HE)染色。红色箭头指示切口。比例尺＝500μm
图10.(a)10％的GelMA水凝胶横截面的SEM图。(b)GelMA-TA水凝胶的横截面。(10％的GelMA，100％的TA，24h处理时间)比例尺＝20μm。(c)通过ImageJ测量的GelMA和GelMA-TA的平均孔径。(*表示显著差异，p<0.05，n＝3)
图11.不同形状的GelMA-TA水凝胶(圆柱和薄片)表现出对包括橡胶、塑料、金属和玻璃在内的各种表面的强粘合力。
图12.(a)由LED的发光强度变化表示的压敏电导率。插入图：GelMA-TA-CNT水凝胶。在(b)45度弯曲和(c)90度弯曲下，水凝胶生物传感器随手指交替弯曲和松弛的电阻变化曲线(CNT 5mg/ml)。
图13.与原始GelMA-CNT水凝胶相比，自修复的GelMA-TA-CNT水凝胶(a)也显示出较好电导率(b，c)。n＝3
具体实施方式
下面更详细地说明本发明，应当理解，下述实施方式和实施例是为了便于理解而对发明所进行的进一步描述，不应解释为对发明保护范围的限制。
为了便于说明，有时用缩写GelMA表示“甲基丙烯酸酯明胶”、TA表示丹宁酸。
“甲基丙烯酸酯明胶”可以理解为甲基丙烯酸酯修饰后的明胶(或明胶上带有丙烯酰基)。
“以氢键连接”可理解为以氢键(而非共价键)作为连接方式，即不主动引入共价键，但并不排除反应时或放置后等时因无法避免而形成的少量共价键。
“水凝胶”可理解为，以水为分散介质的凝胶，具有网状交联结构的水溶性高分子与水分子结合，将水分子连接在网状内部的高分子网络体系，其性质柔软，能保持一定的形状，能吸收或保有一定量的水。
(水凝胶组合物)
本发明的水凝胶组合物包括甲基丙烯酸酯明胶和多酚化合物。
本发明中，多酚化合物没有特别限制，只要能够通过酚羟基提供氢键，作为氢键供体即可，例如可以是来自天然提取的植物多酚，也可以使用某些提取后的特定成分的多酚(例如丹宁酸等)，也可以使用混合的植物来源的天然混合多酚组分。本发明中，从本身具有一定粘性，有利于结构加强(原因后述)的角度出发，优选使用丹宁酸作为氢键供体。丹宁酸可以选用市售的，也可以自行提取合成。
本发明中，甲基丙烯酸酯明胶可以使用市售品，也可以自行合成。甲基丙烯酸酯和明胶的比例没有特别限制，甲基丙烯酸酯在接枝率较高时，强度等力学性能较好，在接枝率较低时，生物相容性较好。基于以上原因，接枝率优选25％左右，例如5％以上，优选10％以上，更优选20％以上，上限可以为50％以下，优选40％以下，更优选30％以下。
本发明中，甲基丙烯酸酯明胶的甲基丙烯酸酯部分(或甲基丙烯酰基部分)可起到交联剂的作用，从而得到具有一定结构强度的、具有微观网状结构(或称多孔质结构)的水凝胶组合物(如附图10)。
本发明中，多酚化合物提供氢键，与甲基丙烯酸酯明胶连接，二者通过氢键连接后，甲基丙烯酸酯明胶的网络结构孔径变小、孔壁变厚，从而结构强度更好。此外，一些多酚化合物，如丹宁酸，由于本身具有一定粘性，可以更好地使水凝胶的结构收缩，从而提高强度。
本发明中，多酚化合物与明胶成分通过氢键相连接被认为是非常重要的，例如，如果让明胶(并未甲基丙烯酰化)与丹宁酸结合，丹宁酸本身可能会直接起到交联剂的作用，发生化学反应(以共价键的方式与明胶结合)，而无法同时再发挥大量氢键对结构的加强作用，尤其难以保障断裂后的自修复性，
因此，本发明中先让明胶成分通过甲基丙烯酸酯进行交联，之后再与多酚化合物接触，从而形成的水凝胶中，多酚化合物充分发挥了氢键供体的作用，结构从交联作用和氢键作用两个方面同时得到加强，因此获得了单凭交联剂无法得到的结构强度。另一方面，通过交联作用可以提高强度(例如增加交联剂的量)会导致在生物相容性上做出一定妥协，所以，在交联作用之外使用氢键作用来提高强度的话，可以适当减少交联剂的使用，使生物相容性和强度更平衡地提高。
另一方面，虽然氢键的范德华力本身也有一定的强度提高作用，但一般的氢键不能提供像共价键那样强的结合力，但本发明中发现，使用甲基丙烯酸酯明胶和多酚组合时，在氢键作用的基础上，还有可能明胶的网络结构孔径变小、孔壁变厚，使得水凝胶的结构得到充分加强，其强度大于由普通明胶构成的水凝胶本身。尤其地，当使用丹宁酸时，丹宁酸本身还具备一定粘性，可以更牢固地附着在甲基丙烯酸酯上，使之结构收缩(孔径变小、孔壁变厚)，从而最大限度地提高加强结构强度的作用。
本发明中，可以通过使甲基丙烯酸酯明胶溶液和多酚接触而获得水凝胶，上述甲基丙烯酸酯明胶溶液的浓度为4％w/v～20％w/v，优选为6％w/v～20％w/v，更优选为8％w/v～20％w/v，更优选为10％w/v～20％w/v，更优选为10％w/v～15％w/v。
本发明中，使用上述多酚溶液，优选丹宁酸溶液时，其浓度为60％w/v～100％w/v，优选为80％w/v～100％w/v，更优选为85％w/v～100％w/v，更优选为90％w/v～100％w/v。
在以上的优选范围内，可以获得较好的力学性能。多酚用量越多/浓度越大，形成水凝胶组合物的过程中氢键供体越多，对结构的加强效应越好，但甲基丙烯酸酯的比例/浓度过低时，作为水凝胶构成物的含量太低，对水凝胶的结构有不利影响。本发明优选获得的水凝胶拥有以下的力学性能，从而有助于生物用途(例如组织愈合、电子皮肤的)。
本发明的水凝胶组合物的储能模量(G')都高于损耗模量(G”)。本发明的水凝胶组合物的储能模量优选105Pa以上，损耗模量优选105Pa以上，其上限值没有特别的规定。本发明的水凝胶组合物的极限应力为2MPa以上，优选为3.2MPa以上，其上限值没有特别的规定。与原始甲基丙烯酸酯明胶水凝胶相比，极限应力提高至为3倍以上，优选4倍以上。本发明的水凝胶组合物的粘合强度为30kPa以上，优选60kPa以上，更优选80kPa以上，其上限值没有特别的规定。本发明的水凝胶组合物的伸长率优选为154％以上，比原始甲基丙烯酸酯明胶水凝胶高4倍以上。
实施例
材料和方法
材料
A型明胶、四甲基乙二胺(TEMED)、过硫酸铵(APS)和甲基丙烯酸酐(MA)购自Sigma(商品号G2625)。丹宁酸(TA)获自Alfa Aesar(M0103-42791)。所有化学品都未经进一步纯化即使用。
甲基丙烯酸酯明胶(GelMA)的合成
用甲基丙烯酰基接枝合成GelMA大分子。简言之，在磁力搅拌下，在50℃下将10％(w/v)的明胶完全溶解于Dulbecco的磷酸盐缓冲盐水(DPBS)中。之后，将MA加入到明胶溶液中(比例：0.8ml MA/1g明胶)，并在50℃下搅拌2小时。通过将溶液体积稀释至4倍来终止反应，并在50℃下将GelMA溶液在去离子水中用12-14kDa截留透析1周。然后将溶液冻干5天，将产物白色多孔泡沫材料储存在-20℃下以供进一步使用。
GelMA和GelMA-TA水凝胶的制备
在50℃下将GelMA粉末在去离子水中溶解12小时，制备不同浓度(10％、15％、20％(w/v))的GelMA溶液。按照相同步骤制备30％、60％、100％(w/v)浓度的TA储存溶液。这里介绍合成GelMA-TA杂化水凝胶的两步法。首先，通过在37℃下将APS(5.7mg ml-1)和TEMED(2.9mg ml-1)加入GelMA溶液中几分钟，来形成GelMA水凝胶。凝胶化后，将水凝胶浸入TA溶液预定时间，然后用去离子水冲掉游离TA。对于压缩测试，制备圆柱形GelMA样品(7mm高、7mm直径)。对于拉伸和自修复测试，制造块状GelMA样品(30mm长、10mm宽和2mm厚)。
本发明的相关参数的测定方法如下。
流变特性
所有流变学实验均在TA Discovery Hybrid流变仪上实施。将水凝胶(直径8mm、厚度1mm)装载在平行板上。在振荡频率实验期间，在室温下以0.5％应变的恒定应变，在0.1～100rad s-1的频率范围内，进行样品测量。
FTIR表征
通过FTIR研究了GelMA和TA之间的分子间相互作用。将冻干的GelMA、TA和GelMA-TA分别研磨成粉末，然后与KBr颗粒混合制成样品。使用FTIR光谱仪(Nicolet Avtar 360，美国)在室温下获得光谱。
力学测试
用Instron 5965机械分析仪测量水凝胶的力学性能。在圆柱形水凝胶上以10mm/min的速度进行压缩试验，最大应变为95％。弹性测试是以相同的速度进行五次连续的至80％的应变的压缩循环。对于拉伸试验，将长方体水凝胶以20mm/min的速度拉伸至断裂点。压缩/拉伸模量计算为应力-应变曲线在线性区域(0％-20％)内的斜率。所有样品均涂有硅油以防止水分蒸发。
体积变化
根据下述等式计算GelMA-TA水凝胶相对于相应原始GelMA的相对体积(VC)：VC＝V(GelMA-TA)/V(GelMA)×100％，其中从不同的处理条件(30％、60％和100％w/v的TA)获得V(GelMA-TA)。
溶胀比
将制备好的GelMA或GelMA-TA水凝胶在PBS中37℃温育24h。随后，将样品从溶液中取出并用滤纸吸干以除去游离液体，然后记录重量为Ws。冻干后，将水凝胶的重量记录为Wd。根据等式计算溶胀比(SR)：SR＝(Ws-Wd)/Wd。
SEM表征
将冻干的水凝胶放置在涂金薄片上。用扫描电子显微镜(JEOL-5900)对样品的形貌进行表征。用Image J(阈值0.1)软件分析水凝胶的平均孔径。
粘合性测试
利用根据已知方法(具体参见：S.Kull,I.Martinelli,E.Briganti,P.Losi,D.Spiller,S.Tonlorenzi,G.Soldani,Glubran2surgical glue:in vitro evaluation ofadhesive and mechanical properties,Journal of Surgical Research 157(1)(2009)e15-e21.)的实验模型，使用通用测试机(Instron 5965)评价对动物组织的剪切粘合强度。从均相水凝胶上切下矩形凝胶GelMA-TA或GelMA水凝胶(长20mm、宽5mm)，并均匀地放置在两个猪皮组织(长30mm、宽5mm)之间。将TA溶液以相同尺寸应用于猪皮上作为对照组。在力距测试中，选择厚度为0.3mm和1mm的GelMA-TA水凝胶。将200g外部重量施加于样品1分钟来促进粘合。之后，以10mm/min的恒定拉伸速度进行测试，直到样品完全分离。测试每组三个样品，并测量平均强度。
自修复模型
为了模拟一些体外测量的修复过程，将水凝胶分别用红色和绿色颜料染色。粘合性测试以两种形式进行：重叠和端对端。具体地，通过施加轻微压力1分钟使两种水凝胶接合。之后，使水凝胶在密封的培养皿中进一步经历6小时的强化。对于耐湿性试验，整个修复过程和观察过程都在PBS中进行。视频分别在第1、2、3和7天拍摄。PBS溶液每天更换。
体外细胞活性研究
在含或不含(对照组)GelMA-TA水凝胶的96孔板中培养真皮成纤维细胞，用于细胞活性研究。在第1、3和7天进行相关实验，每个孔的初始细胞数为1×103。根据说明书使用LIVE/DEAD试剂盒(Invitrogen，美国)。在37℃孵育15-20分钟后，使用荧光显微镜(IX71FL，Olympus，日本)获得所得图像。对于细胞计数试剂盒(CCK-8)测试，每孔加入10ml的CCK-8试剂，随后将细胞在37℃孵育1小时。使用多标签计数器在450nm处测量吸光度(n＝3)。
体内切口修复
为了准备体内应用，从南方医科大学实验动物中心(广州，中国)购买无胸腺小鼠和C57BL/6J小鼠(4-6周龄)。所有的动物实验都受到动物护理机构的约束，并得到伦理委员会的批准。
对于无胸腺小鼠皮肤张力切口闭合的实验，将18只小鼠随机分成3组，并用戊巴比妥钠(1.3mg kg-1)麻醉。通过去除1厘米左右长度的橄榄形全层皮，形成张力切口模型。随后施用GelMA-TA水凝胶(20mm×15mm×1mm)，轻轻地外压1分钟以覆盖切口部位。未处理组和缝合组(使用4-0PROLENE)作为对照组。手术后一周，首先通过照片记录修复结果，然后用4％的多聚甲醛固定组织样本，进一步用苏木精和伊红(HE)染色。通过显微镜(IX71FL，Olympus，日本)评价切口部位的组织学观察。
对于无缝合胃部切口的实验，大部分操作与上述相同，仅有几处修改。手术前24小时C57BL/6J小鼠禁食，麻醉后剥去胸部至小腹部范围内小鼠毛发。每只小鼠胃切口的长度约为1厘米。
GelMA-TA水凝胶的应变敏感电导率
除了在凝胶化之前将CNT(5mg/ml)添加到GelMA溶液中之外，遵循相同的程序和尺寸，制备导电水凝胶。
对于压敏测试，实验设置包括：执行循环压缩测试的Instron 5965机械分析仪和作为指示器的发光二极管(LED)。整个水凝胶-LED电路与机器的框架绝缘。因此，水凝胶的电阻随压缩的变化反映为LED的亮度变化。压缩试验以10mm/min的速度进行至应变80％。
手指运动捕捉：将矩形水凝胶密封在两个PDMS薄膜之间，并在两端连接导电导丝。随后将该装置连接到食指的近端指间(PIP)关节。这些应变依赖行为通过双探针数字万用表进行实时记录(电阻)。
为了测试自修复后水凝胶的电导率是否恢复，水凝胶的初始体积(TA处理前)为高7mm、直径20mm。首先由基于LED的设备验证重新连接的水凝胶的电导率，然后在原始水凝胶和回收水凝胶之间进行可量化的导电测定。由方程σ＝1/ρ计算电导率(σ)，其中使用具有直线探头(2.0mm)的数字四探针测试仪(ST-2258C苏州晶格电子有限公司)测量电阻率(ρ)。
统计学分析
使用95％置信区间的单向方差分析(ANOVA)，应用SPSS18.0软件评价两组之间的差异。所有数据来自三个独立实验。当p值小于0.05时，差异被认为是统计学显著的。所有图都使用OriginPro 2016软件(Northampton，MA)绘制。
结果与讨论
1.GelMA-TA水凝胶的制备
发明人按照上述的甲基丙烯酸酯明胶(GelMA)的合成方法，合成了不同浓度的原始GelMA水凝胶。如图2a所示，在用TA(100％w/v)处理24小时后，透明GelMA水凝胶(高7mm、直径7mm的圆柱状；10、15、20％(w/v))变成了半透明并且尺寸减小，这是TA和GelMA之间相互作用的主要证据。测定傅立叶变换红外(FT-IR)，以测量相互作用(图2b)。GelMA-TA的谱图在3100-3600cm-1附近呈现与氢键的形成密切相关的典型的峰，这是由于胺N-H和没食子酰基O-H在此范围内波数移动。峰值由3309cm-1(GelMA)偏移到3269cm-1(GelMA-TA)，表明形成了H键。此外，在1612cm-1、1520cm-1和1436cm-1附近常规观察到GelMA水凝胶(酰胺I、酰胺II、酰胺III)的特征峰，而没有明显的强度和频率变化。该结果还提供了证据表明不存在共价键。
2.力学性能
通过流变测试评价GelMA-TA水凝胶的动态力学性能。发明人根据浓度将GelMA-TA和相对应的GelMA水凝胶分成三组，并在室温下按照预设的振荡频率扫描。首先，所有样品中的储能模量(G')都高于损耗模量(G”)(图2c、2d、2e)，没有出现任何交叉迹线，这表明形成了稳定的水凝胶。随着GelMA浓度的增加，所有组的储能模量(G')都在上升。具体地，GelMA-TA的G'或G”都显著高于原始GelMA，这表明GelMA-TA的力学性能更强。值得注意的是，不同于GelMA的平坦迹线，发明人观察到了GelMA-TA储能模量(G')的有意义的升高，并且这可以解释为是水凝胶中存在非共价键的相关指示。
粘合性水凝胶的力学强度对于水凝胶在作用期间保持结构的完整性很重要。因此，发明人系统地评价了TA对凝胶力学性能的影响。在图3a和3b中，与相对应的原始GelMA相比，GelMA-TA水凝胶的极限应力(20％的GelMA-TA为4.6MPa，10％的GelMA-TA为3.2MPa)显著增加，分别高达3.5倍和4.3倍。在压缩模量(图3c)和拉伸性能(图3e、3f)中都发现了相同的趋势，表明成功获得了更硬的水凝胶。而且，GelMA性能的劣势部分(即可变形性)得到了很大改善。发明人发现，经TA处理的GelMA凝胶(尤其是具有高DM的GelMA)的伸长率远远优于其原始相对应物(参见：H.Shin,B.D.Olsen,A.Khademhosseini,The mechanicalproperties and cytotoxicity of cell-laden double-network hydrogels based onphotocrosslinkable gelatin and gellan gum biomacromolecules,Biomaterials 33(11)(2012)3143-52)。随着GelMA浓度的增加(10％、15％、20％)，GelMA-TA水凝胶的伸长率(277％、225％和154％)分别至少比先前报道(参见：X.Zhao,Q.Lang,L.Yildirimer,Z.Y.Lin,W.Cui,N.Annabi,K.W.Ng,M.R.Dokmeci,A.M.Ghaemmaghami,A.Khademhosseini,Photocrosslinkable Gelatin Hydrogel for Epidermal Tissue Engineering,AdvHealthc Mater 5(1)(2016)108-18)高约6倍、6倍和5倍。然而，压缩和拉伸应变随着GelMA初始浓度的增加而降低，特别是20％的组(图3d、3e)。这种现象被认为是由于水凝胶的体积减小和高交联密度的组合影响而引起的，因此导致聚合物链脆化。综上所述，由于10％GelMA的GelMA-TA可使皮肤和软组织具有最佳的伸长率和较好的力学性能，因此发明人选择10％GelMA的GelMA-TA用于后续研究。
为了进一步研究TA浓度和作用时间对凝胶力学性能的影响，发明人选择了100％、60％和30％(w/v)的TA和3h、6h、12h、24h和48h处理时间作为变量。如图4a和4b所示，所有组中的GelMA-TA相对于GelMA的体积收缩率都与TA浓度和处理时间成比例，即TA/大分子之比决定了相互作用的强度。最大压缩应力也与上述变量相关(图4c)。具体地言，100％的TA组的压缩应力在24小时达到峰值，并且在48小时时没有显著变化；而60％的组的应力随时间逐渐升高，但在48小时结束时达不到100％TA组的水平；30％的组呈现不规则变化。然后，发明人通过变形恢复能力评价了经24h和48h处理时间的两种100％的GelMA-TA水凝胶之间的差异。在80％应变的五次连续压缩循环之后，两种凝胶在高度上的回弹率分别为90％和78％(图4d)。弹力的降低被认为是可能与长时间暴露有关的TA的增塑作用。水凝胶溶胀比的表征如图4e所示。从整体上看GelMA-TA，TA和GelMA之间的H键相互作用压缩了水凝胶的结构，这可能会局限水凝胶的水负载能力。正如所料，所有GelMA-TA水凝胶的溶胀比都比原始的GelMA明显降低。其他研究结果也表明，增加TA的浓度可以将水凝胶的溶胀比降低至249％，这与力学性能相符，并且可能归因于更密集的H键网络。普遍认为，溶胀表现相对较差的水凝胶也表现出延长的降解速率，因此可延长水凝胶的功能寿命。综合考虑，发明人将100％的TA和24h设为下述研究的以被明确的处理条件。
3.形态学研究
从SEM观察的结果看，原始GelMA水凝胶(图10a)呈现蜂窝状多孔微结构，其归因于水分蒸发。然而，发明人发现经TA处理后孔壁变厚，平均孔径从22.8μm(GelMA)减少至9.8μm(GelMA-TA)(图10b、10c)。这表明GelMA的共价键网络可以有效地承受强的氢键相互作用，导致一般性收缩而不是孔坍塌。从这个角度来看，作为水凝胶的第二网络，TA为GelMA提供了一个预置结构(pre-set structure)。两者的协同作用赋予凝胶在基于GelMA的水凝胶中优异的力学性能。
4.组织粘合性
图11显示了GelMA-TA水凝胶与各种基材的粘合。两种形状(圆柱或薄片)的水凝胶都能够在橡胶、塑料、金属和玻璃上产生足够的粘合性。尤其是，由水凝胶粘合的两片载玻片可承受不小于500g的额外重量。在生物医学方面，发明人采用猪皮作为定量检测的代表性组织。图5a中显示了用于剪切粘合力测试的样本设置。在图5b中，在100％的TA组中发现81kPa的最高粘合强度，该强度显著优于低浓度组和两个对照组(10％的GelMA和纤维蛋白胶)的最高粘合强度。纤维蛋白胶与猪皮的粘合强度数据为现有报道中已测定值(参见：K.Xu,Y.Liu,S.Bu,T.Wu,Q.Chang,G.Singh,X.Cao,C.Deng,B.Li,G.Luo,M.Xing,EggAlbumen as a Fast and Strong Medical Adhesive Glue,Adv Healthc Mater 6(19)(2017))。尽管TA有固有的粘合性，但比不上GelMA-TA's的粘合性，这可能是由于无定形结构的不稳定性。绘制力-距离曲线以评价厚度为0.3mm或1mm的水凝胶的性能(图5c)。较厚的凝胶表现出更好的伸长率，同时保持粘合性。厚凝胶组的伸长率高达5.8mm。相比之下，较薄的凝胶和仅100％的TA的伸长率分别为4.5mm和2.4mm。这是组织粘合剂的关键能力，提供柔韧性以适应生理条件下的组织变形，同时保持牢固的粘合强度。因此，选择1mm厚的水凝胶用于下述体内实验。
5.自修复模型
在体内应用之前，利用自修复的水凝胶加深对水凝胶粘合性的理解。如图6a所示，为了制备水凝胶，使两个凝胶片以头对头或重叠的形式再粘合。粘合主要发生在施加轻微的外部压力1分钟后。然后使水凝胶进行6小时的强化过程。采用拉伸测试进行评价(图6b)。再粘合的和原始的GelMA-TA水凝胶之间的力学性能没有明显差异(图6c)。而且，鉴于到目前为止的实验中，粘合处没有发生裂痕，证明两个水凝胶之间的粘合强度足够强。
由于尿素可以破坏水凝胶中存在的氢键，为了确认驱动力，发明人将水凝胶浸入到尿素溶液中。确认到，两个水凝胶自发分离，整个过程在20分钟内完成(图6d)。相反，当只用水溶液时，则不会发生分离(数据未显示)。在潮湿环境中生物粘合剂与组织的粘合能力是重要的，但这对研究人员来说很具挑战性。发明人使用相同的修复模型进一步测试了GelMA的耐水粘合性能，在磷酸盐缓冲溶液(PBS)中观察7天。发现水凝胶在整个观察期间保持恒定连接(图6e)。由于克分子渗透压浓度相似，PBS溶液可模拟体液。因此，水凝胶的溶胀性质将不是影响体内粘合稳定性的关键因素。
6.细胞相容性测试
测试了GelMA-TA的细胞相容性。在含或不含GelMA-TA的平底96孔板中，培养真皮成纤维细胞。在接种后第1、3和7天，对细胞进行活/死染色(图7a-f)。绿色荧光证明在所有的观测中都发现了活细胞。随后，使用cck8定量检测细胞活性(图7g)。尽管由于细胞增殖，UV吸光度随着培养时间从第1天至第3天和第7天而增加，但同一时间两组之间的细胞活性没有统计学差异。这些结果表明水凝胶适用于体内应用。
7.体内切口闭合
作为切口敷料，处理有张力的切口或潮湿环境中的切口是两种常见情形。因此，设计了裸鼠的橄榄形皮肤切口模型(图8a)和C57小鼠的胃部切口模型(图9a)。通过三种不同治疗手段(无处理、缝合和水凝胶粘合)(图8a-c，图9a-c)之间的综合比较，来评定治疗效果。与手术缝合相比，使用粘合性水凝胶的显著改进之一包括缩短和简化手术程序。具体地，将粘合性水凝胶覆盖切口使双侧组织均匀对齐(图8c，图9c)。施加轻微压力1分钟后，水凝胶提供足够的粘合强度从而进行修复。
分别描述术后的观察。采集三组手术后7天的典型皮肤照片。其中，在无处理的小鼠中观察到的治愈效果最差(图8d)。由于张力的存在，缺损皮肤的修复仅依赖于周围组织细胞的迁移。作为一种经典的方法，缝合组的切口完全闭合。然而，手术缝合线造成的继发性损伤反映在瘢痕形成中(图8e)。与缝合相对的是，GelMA-TA不仅成功封闭了切口，而且几乎观察不到皮肤瘢痕(图8f)。图8g-i显示了术后第7天的组织学评价。可以在三组之间观察到愈合皮肤结构的显著差异。一般而言，包含附属器的正常皮肤可分为三层，包括表皮、真皮和皮下组织(图8j)。从这个角度看，水凝胶治疗组的切口具有最完整和对齐排列的结构保留，而在其他两组中切口部位的结构紊乱明显。这些结果表明，GelMA-TA促进了组织重建，并提供了用于皮肤粘合和修复的非侵入性支持。
鉴于腹腔作用环境，胃部模型对粘合性水凝胶的性能提出了更大的挑战。在无处理组中发现高死亡率，六只小鼠中的四只在手术介入后一周内死亡，而其他两组中的存活率为100％。图9d-f显示了七天后胃的总体形状。除了水凝胶治疗组之外，在其他治疗组中还观察到了严重的组织粘连。特别是在无处理的组中，其中胃液泄漏引起的炎症反应不仅导致胃的畸形和挛缩，而且还导致与周围组织的大量粘连。组织学观察显示三组在愈合结果方面存在显著差异。在无操作组(图9g)，切口周围胃壁典型的三层结构消失，尤其是粘膜层大面积破坏。瘘口形成时粘膜外翻表明由于炎症期延长，组织不能完全愈合。在缝合组(图9h)中，经典的成纤维细胞介导的切口修复使得组织能够恢复完整性。然而，修复的胃壁结构紊乱并被明显的瘢痕形成和内膜增生所取代。此外，胃部的最外表面上有过多的瘢痕，表明它们的形成与组织粘连有关。在水凝胶组(图9i)中，切口完全愈合并具有精确的边缘相对。虽然浆膜层和肌层之间的界限模糊，但该操作方法使得愈合结果的厚度最均匀。此外，发明人在水凝胶的两侧都发现了固定化的成纤维细胞，这是一种当细胞遇到生物相容性材料时的标准相互作用模式。然而，水凝胶中间空白区域的存在清楚地表明两部分的自主状态。因此，在GelMA-TA水凝胶的保护下，切口修复独立地进行，避免了不利的组织粘连。
8.作为运动传感器(电子皮肤)的应用
本发明的水凝胶具有足够的力学强度、柔韧性和粘合性。发明人进行了一个概念证明研究，以探索GelMA-TA水凝胶作为应变传感器的基本材料。由于许多基于碳纳米管(CNT)的材料表现出高电敏性和实用性，因此选择CNT作为导电组分。如图12a所示，通过对圆柱形凝胶施加循环压缩，LED的亮度强度同步响应于动态压力驱动的电阻变化。然后，用薄立方体水凝胶捕捉食指的运动。用万用表实时记录这些应变依赖行为(图12b，12c)。标准化电阻((R-R0)/R0，R0：静止电阻和R：刺激电阻)曲线随着手指往复运动稳定波动。此外，当弯曲角度改变时，有明显变化。值得注意的是，损坏的水凝胶可通过氢键相互作用自发重新连接(图13a)，同时电导率恢复(图13b，13c)。
结论
本发明首次将TA导入交联GelMA中，制备了结构强化的杂化水凝胶。水凝胶的所有优秀特征都基于TA形成分子间氢键的能力，其简单而强大。与原始GelMA相比，具有不同聚合物含量的GelMA-TA水凝胶在极限应力、压缩模量、压缩应变和伸长率方面都实现了优异的力学性能。低浓度的GelMA具有最高的可变形性，并且TA与GelMA的高相对浓度不仅增强了水凝胶的结构刚度，而且增强了粘合性。此外，这种水凝胶表现出优异的生物相容性，这是作为创伤敷料的有意义的特性。在体内实验中，本发明的粘合性水凝胶在皮肤和胃部切口中都获得了最佳的修复结果，在张力或潮湿条件下都表现出临床应用潜力。最后，将导电性CNT引入弹性GelMA-TA水凝胶中，新形成的水凝胶能够感测身体运动。这种具有与自然组织非常相似的物理特性的多功能水凝胶将扩大我们的视野，超越使用基于蛋白质的水凝胶作为细胞培养箱，用于创新的生物医学设备。

Claims (14)

1.一种水凝胶组合物，其特征在于，所述水凝胶组合物包含甲基丙烯酸酯明胶和作为氢键供体的多酚化合物。
2.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其中，所述多酚化合物为丹宁酸。
3.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其中，所述甲基丙烯酸酯明胶和所述丹宁酸通过氢键连接。
4.根据权利要求3中所述的水凝胶组合物，其中，所述水凝胶组合物的粘合强度为60kPa以上。
5.根据权利要求3中所述的水凝胶组合物，其中，所述水凝胶组合物的溶胀比为249％以下。
6.一种水凝胶组合物，其特征在于，所述水凝胶组合物包含甲基丙烯酸酯明胶、丹宁酸和碳纳米管。
7.根据权利要求6所述的水凝胶组合物，其中，所述碳纳米管是多壁碳纳米管。
8.根据权利要求5或6中所述的水凝胶组合物，其中，所述水凝胶组合物为权利要求1～5中任一项所述的水凝胶组合物。
9.一种电子皮肤，由权利要求1～7中任一项所述的水凝胶组合物形成。
10.一种水凝胶组合物的制造方法，其特征在于，包括如下工序：
提供甲基丙烯酸酯明胶水凝胶的工序；
提供丹宁酸溶液的工序；
用丹宁酸溶液对甲基丙烯酸酯明胶水凝胶进行处理的工序。
11.根据权利要求10所述的水凝胶组合物的制造方法，其中，用于甲基丙烯酸酯明胶水凝胶制备的甲基丙烯酸酯明胶的浓度为10％～20％w/v，所述丹宁酸溶液的浓度为60～100％w/v。
12.根据权利要求11所述的水凝胶组合物的制造方法，其中，所述丹宁酸溶液浓度为80～100％w/v。
13.根据权利要求10所述的水凝胶组合物的制造方法，通过用丹宁酸与甲基丙烯酸酯明胶之间的氢键，压缩所述水凝胶组合物的结构。
14.根据权利要求10所述的水凝胶组合物的制造方法，在所述用丹宁酸溶液对甲基丙烯酸酯明胶水凝胶进行处理的工序之后，相对于所述甲基丙烯酸酯明胶水凝胶，所述水凝胶组合物的孔壁变厚。
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