CN110386882A - (s)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯的制备方法 - Google Patents

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王欣
李世洪
左翔
程柯
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    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明涉及(S)‑4‑氯‑2‑((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明制备(S)‑4‑氯‑2‑((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯无需使用路易斯酸，节约成本。并且，本发明通过对工艺参数的进一步优化，在无需使用路易斯酸的情况下，使(S)‑4‑氯‑2‑((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯取得了较高收率和ee值。

Description

(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯的制备方法。
背景技术
草铵膦是由赫斯特公司于80年代开发成功的一种广谱有机磷触杀型除草剂，草铵膦是一种谷氨酰胺合成抑制剂，其内吸作用不强，与早期的草甘膦杀根不同，草铵膦先杀叶，再通过植物蒸腾作用可以在植物木质部进行传导，其速效性间于百草枯和草甘膦之间，是一种非选择性触杀除草剂。草铵膦包括L-草铵膦和外消旋DL-型草铵膦，其中，L-草铵膦的除草活性为外消旋DL-型草铵膦的两倍。目前市场上销售的草铵膦制剂一般都是外消旋DL-型草铵膦，如果草铵膦产品能以L-构型的纯化学异构体形式予以使用，可使草铵膦的使用量降低50％左右，这对于提高原子经济性、降低使用成本、减轻环境压力都具有十分重要的意义。
L-草铵膦，又称精草铵膦，化学名称为4-[羟基(甲基)膦酰基]-L-高丙氨酸，结构式如下所示，分子式为C5H12NO4P，分子量181.1；精草铵膦易溶于水，不易溶于有机溶剂，且对光稳定；熔点为214-216℃，CAS号35597-44-5。精草铵膦是一种广谱灭生性除草剂，具有高效、低毒、易降解、使用安全方便等优点，一年生、多年生的双子叶和禾本科杂草具有较好的除草效果。
CN106083922A公开了一种精草铵膦的制备方法，该专利公开了以化合物(I)、氯化亚砜和乙醇为原料，在氯化锌的催化下制备(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯(II)的方法，合成过程如下。并且该专利强调，当以卤化亚砜作为反应原料时，有必要加入路易斯酸。
然而，氯化锌等路易斯酸的加入提高了生产成本，也增加了环境压力，在反应过后需要对反应产物进行繁琐的后处理，不适合大规模工业化应用。
发明内容
为解决上述问题，本发明的技术方案是提供一种(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：
以化合物(I)、乙醇和氯化亚砜为原料，在一定温度条件下进行反应，反应结束后分离提纯得到目标产物化合物(Ⅱ)。
上述反应步骤的化学方程式如下：
其中，化合物(I)的名称是(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯，化合物(II)的名称是(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯，均是合成L-草铵膦的重要中间体。
前述化合物(I)与乙醇的摩尔比为1:2～8，优选1:2～3，更优选1:2.8。乙醇在体系中既作为反应原料亦可作为反应溶剂，作为反应原料，其理论用量为化合物(I)的1eq，而乙醇亦可作为反应溶剂，因此其用量则需高于1eq。
前述化合物(I)与氯化亚砜的摩尔比为1:1～1.3，优选1:1.1～1.2，更优选1:1.2。
前述制备方法中除使用乙醇为反应溶剂外，还可以加入二氯乙烷作为复配溶剂，化合物(I)与二氯乙烷的质量比为1:0～5，优选1:2～3，更优选1:3。并且，发明人还意外发现，产物的ee值随二氯乙烷用量的增多而下降，但此变化影响范围一般都在0.5％以内。若不添加二氯乙烷，即乙醇既作为反应原料也作为反应溶剂使用，虽得到的产物ee值达到最高值99.3％，但此时反应结束后的醚杂质含量为3.2％，比正常值(1.5％)高。
前述制备方法的反应温度为0～70℃，优选10～30℃，更优选10～25℃。
前述制备方法原料按一定顺序加入反应容器中，先将化合物(I)和乙醇混合，再加入氯化亚砜；若有溶剂二氯乙烷参与时，则可先将化合物(I)溶解在二氯乙烷中，再与乙醇混合，最后滴加氯化亚砜。
前述氯化亚砜作为开环卤代反应的卤代试剂，其滴加方式可以是经二氯乙烷稀释的，也可以是未稀释的，可以是一次性加入，也可以是匀速滴加，优选匀速滴加未稀释氯化亚砜。发明人发现，氯化亚砜经二氯乙烷稀释或未经稀释对产物ee值影响较小；而一次性或快速加入，会造成反应不完全。
前述氯化亚砜加入反应容器中的体系温度控制在0～35℃，优选为25～30℃。
前述制备方法中分离提纯过程可加入碱进行中和处理，碱为碳酸氢钠、碳酸氢铵或氨气，优选碳酸氢铵。反应过程中有二氧化硫和HCl生成，需用碱对酸性气体进行中和，综合考虑三废、成本、处理难易程度，发明人优选以碳酸氢铵中和处理。
前述分离提纯包括中和处理、过滤、水洗分相、浓缩的步骤。
本发明的有益效果：
与现有技术相比，本发明制备(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯无需使用路易斯酸，节约成本。并且，本发明通过对工艺参数的进一步优化，在无需使用路易斯的情况下，使(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯取得了较高收率和ee值。
具体实施方式
以下通过试验例和实施例对本发明作进一步的解释和说明。
实施例1
将化合物(I)/1,2-二氯乙烷溶液868g(其中，化合物(I)绝对量217g，1.253mol，1eq，化合物(I)ee值100％)和乙醇161.4g(3.51mol，2.8eq)加入1L的四口瓶中，搅拌状态下混合均匀，水浴控温25℃～30℃的条件下滴加氯化亚砜178.9g(1.504mol，1.2eq)，滴加速度控制在108g/h左右，滴加完毕后保温30℃搅拌反应2h，取样GC分析反应情况。反应结束后降至室温，分批、缓慢加入碳酸氢铵固体227.8g(2.882mol，2.3eq)进行中和处理，加入完毕后搅拌至无气体产生，并取液体部分加水洗分相后检测水相pH值为6～7，过滤，滤饼用少量的1,2-二氯乙烷洗涤，合并滤液和洗液，再用1倍滤液重量的水洗涤、分相，有机相直接浓缩至干，即得目标化合物(II)。此时，化合物(I)转化率为99.8％，化合物(II)含量为97.0％，化合物(II)ee值为99.2％、醚杂质含量为1.5％。
试验例1～4以实施例1中化合物(I)投料量(217g，1.253mol，1eq)为基准，对原料用量、溶剂用量、反应温度、滴加控温温度、反应时间进行调整，其整体过程相同。
试验例1
该试验例以化合物(I)(ee值100％)投料量为标准，化合物(I):1,2-二氯乙烷(质量比)为1:2，在45～50℃温度和反应时间1.5h条件下，考察不同的化合物(I):乙醇:氯化亚砜(摩尔比)对化合物(I)转化率、化合物(II)含量、化合物(II)ee值及醚杂质含量的影响，相应的工艺参数及实验结果如表1所示。
表1
试验例2
该试验例以化合物(I)(ee值99.5％)投料量为标准，反应时间为2h，在不同的反应温度、不同的化合物(I):1,2-二氯乙烷(质量比)、不同的化合物(I):乙醇:氯化亚砜(摩尔比)条件下制备化合物(II)，考察其对化合物(II)ee值的影响，相应的工艺参数及实验结果如表2所示。
表2
试验例3
该试验例以化合物(I)(ee值分别为100％)投料量为标准，化合物(I):1,2-二氯乙烷(质量比)为1:3，化合物(I):乙醇:氯化亚砜(摩尔比)为1:2.8:1.2，在不同的反应温度和/或不同的氯化亚砜加料时的滴加控温温度条件下制备化合物(II)，考察其对化合物(II)ee值的影响，相应的工艺参数及实验结果如表3所示。
表3
试验例4
该试验例以化合物(I)(ee值100％)投料量为标准，化合物(I):1,2-二氯乙烷(质量比)为1:3，化合物(I):乙醇:氯化亚砜(摩尔比)为1:2.8:1.2，在不同的反应温度和/或不同的氯化亚砜加料方式条件下制备化合物(II)，考察其对开环反应以及化合物(II)ee值的影响，相应的工艺参数及实验结果如表4所示。
表4
反应温度℃ 氯化亚砜加料方式 反应情况 产物ee值
1 25 滴加未稀释的氯化亚砜 完成 99.2
2 30 滴加未稀释的氯化亚砜 完成 99.0
3 38 滴加未稀释的氯化亚砜 完成 98.7
4 50 滴加未稀释的氯化亚砜 完成 97.9
5 60 滴加未稀释的氯化亚砜 完成 95.0
6 70 快速滴加未稀释的氯化亚砜 未完成 94.5
7 70 控制内温不变滴加未稀释的氯化亚砜 完成 94.5
8 38 滴加用1倍二氯乙烷稀释的氯化亚砜 完成 98.7
9 50 滴加用1倍二氯乙烷稀释的氯化亚砜 完成 97.9
10 60 滴加用1倍二氯乙烷稀释的氯化亚砜 完成 95.0
11 45 氯化亚砜直接加入 未完成 98.3

Claims (10)

1.(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
以化合物(I)、乙醇和氯化亚砜为原料，在一定温度条件下进行反应，反应结束后分离提纯得到目标产物化合物(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述制备方法不使用路易斯酸。
3.根据权利要求1或2所述的(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述化合物(I)与乙醇的摩尔比为1:2～8，优选1:2～3，更优选1:2.8。
4.根据权利要求1～3任一项所述的(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述化合物(I)与氯化亚砜的摩尔比为1:1～1.3，优选1:1.1～1.2，更优选1:1.2。
5.根据权利要求1～4任一项所述的(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述制备方法在二氯乙烷的存在下进行，优选1,2-二氯乙烷。
6.根据权利要求5所述的(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述化合物(I)与二氯乙烷的质量比为1:0～5，优选1:2～3，更优选1:3。
7.根据权利要求1～6任一项所述的(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述反应温度控制在0～70℃，优选10～30℃，更优选10～25℃。
8.根据权利要求1～7任一项所述的(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：先加入化合物(I)和乙醇，然后加入氯化亚砜。
9.根据权利要求1～8任一项所述的(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述加入氯化亚砜的过程中，反应体系的温度控制在0～35℃，优选25～30℃。
10.根据权利要求1～9任一项所述的(S)-4-氯-2-((乙氧基羰基)氨基)丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述分离提纯过程包括加入碱进行中和处理，所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢铵或氨气，优选碳酸氢铵。
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