CN110385113A - 青霉胺为配体的铜离子鳌合吸附剂及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种在血液净化疗法中用于治疗威尔森氏症的以青霉胺为配体的铜离子鳌合吸附剂的制备方法。其中用于铜离子鳌合的吸附剂包括作为吸附剂基质的高分子载体和化学共价键合在载体表面的配体，其中所述配体是青霉胺。本发明所述的以青霉胺为配体的铜离子鳌合吸附剂在威尔森氏症治疗中具有良好应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及用于血液净化的吸附剂的制备方法，具体说是一种用于治疗威尔森氏症(Wilson’s disease)的以青霉胺为配体的铜离子鳌合吸附剂的制备方法。
背景技术
威尔森氏症(Wilson’s disease)是一种具有遗传特点的铜离子代谢紊乱疾病，它导致人体器官中铜离子含量的积累增加，从而造成多种器官损伤，尤其是肝脏和大脑的损伤。该病在世界范围内的发病率大约为1/30000。威尔森氏症具有多种临床表现，其中最普遍的是慢性肝炎或者爆发性肝衰竭，其它症状包括神经或精神症状、溶血性贫血、内分泌紊乱和肾结石等。威尔森氏症的诊断通常基于以下一些标准：(1)眼睛是否存在克氏环(Keyser-Fleischer ring)；(2)血浆铜蓝蛋白(Ceruloplasmin)含量；(3)肝脏中铜离子含量；(4)24小时尿液铜离子含量；(5)是否具有典型的神经症状等等。威尔森氏症的治疗包括以下方法：(1)鳌合疗法，服用可以鳌合体内积累的铜离子的鳌合剂的方法，此类鳌合剂包括右旋青霉胺(D-penicillamine)、三亚乙基四胺(Triethylene tetramine)、四硫钼酸铵(Ammonium tetrathiomolybdate)等等；(2)锌疗法，食用含锌药物,如醋酸锌(Zincacetate)，以减少肠道对铜离子的吸收；(3)肝脏移植，通过器官移植技术，将患者受损害的肝脏换成健康肝脏；(4)饮食调节，控制饮食中铜离子的含量，避免摄取铜含量高的食物，以避免体内铜含量的积累增高(Gitlin,N.,J.Hepatol.1998,28,(4),734.)。
近几年，一种基于血液净化的疗法被引入到威尔森氏症的治疗当中,该方法利用人血清白蛋白(Human serum albumin，HSA)作为分子吸附剂，吸附威尔森氏症患者血浆内高含量的铜离子。在健康正常的人体当中，血浆中超过95％的铜离子被结合在铜蓝蛋白(Ceruloplasmin)上，每个铜蓝蛋白分子可以结合六个铜离子(Mak,C.M.；Lam,C.W.,Crit.Rev.Clin.Lab.Sci.2008,45,(3),263.)。但是在威尔森氏症患者体内，由于铜离子代谢出现紊乱，血浆内铜离子含量大量增加，同时患者血浆内的铜蓝蛋白含量发生降低，因此产生大量非铜蓝蛋白结合的铜离子，这些铜离子大部分结合于人血清白蛋白的N端结合位点(N-terminal site,NTS)上，少部分结合于人血清白蛋白的多金属结合位点(Multimetalbinding site,MBS)上(Rozga,M.,et al.,J.Biol.Inorg.Chem.2007,12,(6),913.)。研究人员利用人血清白蛋白可以结合铜离子的特点，在血液净化疗法中使用人血清白蛋白作为分子吸附剂，吸附和去除威尔森氏症患者血浆内的铜离子，取得了较好的效果(Collins,K.L.,et al.,Pediatr.Nephrol.2008,23,(6),1013.)。
人血清白蛋白由于来源于人血浆，不但价格昂贵，而且来源有限，因此影响了它在威尔森氏症治疗中的大范围推广应用。具有特异性吸附铜离子吸附剂的制备有着重要的现实意义。
发明内容
本发明采用悬浮聚合方法以甲基丙烯酸缩水甘油酯为单体，双季戊四醇五丙烯酸酯为交联剂，在致孔剂的存在下制备得到粒径在100μm－500μm范围的多孔微球树脂。用无水乙二胺与树脂上的环氧基团反应引入氨基。随后用戊二醛与带有氨基的树脂反应得到带有醛基的树脂。最后把青霉胺水溶液与树脂混合进行反应得到铜离子吸附材料。
具体包括如下内容：
(1)多孔环氧树脂的制备
配制含有分散剂的水溶液，将甲基丙烯酸缩水甘油酯、双季戊四醇五丙烯酸酯、引发剂和致孔剂的混合油相加入水溶液中，加热搅拌得到多孔微球树脂。
(2)醛基树脂制备
首先用无水乙二胺与环氧树脂混合，加热搅拌得到胺基树脂，随后把胺基树脂与戊二醛溶液进行混合，制备得到醛基树脂。
(3)青霉胺铜离子吸附材料的制备
用青霉胺水溶液与醛基树脂反应得到铜离子吸附材料。
上述反应中所述引发剂为过氧化苯甲酰，引发剂相对于单体的质量百分数为0.5－10％。
所述致孔剂可选用甲苯、乙苯、正己烷、正庚烷、正辛烷、正庚醇、邻苯二甲酸酯类或上述致孔剂之间不同体积比的混合物，致孔剂相对于单体的体积比例在50-200％。所述分散剂为聚乙烯醇和明胶，两者之间的质量比例1:1-6，分散剂与水的质量比例为0.4-8％。
所述的胺基化反应的温度为60-90℃，反应时间为8-12小时，无水乙二胺与环氧树脂质量比例为1-20:1，醛基化反应的温度为30-50℃，反应时间为2-12小时。
本发明所述的铜离子吸附材料对铜离子具有良好的清除效果。
附图说明
图1为铜离子吸附配体青霉胺结构示意图；
图2为铜离子吸附材料合成示意图。
具体实施方案
实施例1
(1)多孔环氧树脂的制备
配制含聚乙烯醇为10g/L和明胶为20g/L的水溶液1L作为悬浮聚合法制备环氧树脂反应体系的水相溶液。将120mg过氧化苯甲酰溶于含有12mL甲基丙烯酸缩水甘油酯、3mL双季戊四醇五丙烯酸酯和18mL正庚烷的混合溶液中，将该油性混合溶液加入到60mL上述水溶液中，得到的油水两相分层的混合体系在室温下以300r.p.m.的机械搅拌速度下搅拌1小时，然后将温度升高至80℃，聚合反应20小时，得到的产物环氧树脂依次用丙酮和乙醇洗涤三次后于60℃下真空干燥12小时后备用。
醛基树脂制备
把100mL乙二胺与30g环氧树脂混合，在80℃下反应5小时。得到的产物胺基树脂与100mL的质量浓度为10％戊二醛水溶液混合，在40℃搅拌反应10小时得到醛基树脂。
青霉胺铜离子吸附材料的制备
浓度为100mg/L青霉胺水溶液200mL与30g醛基树脂混合，于40℃反应8小时，得到的产物依次用水和乙醇分别洗涤三次后于60℃下真空干燥12小时后备用。
青霉胺铜离子吸附材料的性能评价
准确称取青霉胺铜离子吸附材料20mg，向其中加入15mL浓度为300mg/L的铜离子溶液，在37℃摇床中于200r.p.m.下振荡，2小时后取出溶液，经过6000r.p.m.离心后，取上清液在300nm处用紫外－可见分光光度仪测定其吸光值，然后通过铜离子标准曲线法测定铜离子去除率为47.3％。
实施例2
(1)多孔环氧树脂的制备
配制含聚乙烯醇为8g/L和明胶为12g/L的水溶液1L作为悬浮聚合法制备环氧树脂反应体系的水相溶液。将120mg过氧化苯甲酰溶于含有12mL甲基丙烯酸缩水甘油酯、3mL双季戊四醇五丙烯酸酯和18mL正己烷的混合溶液中，将该油性混合溶液加入到60mL水溶液中，得到的油水两相分层的混合体系在室温下以300r.p.m.的机械搅拌速度下搅拌1小时，然后将温度升高至80℃，聚合反应20小时，得到的产物环氧树脂依次用丙酮和乙醇洗涤三次后于60℃下真空干燥12小时后备用。
醛基树脂制备
把100mL乙二胺与30g环氧树脂混合，在80℃下反应5小时。得到的产物胺基树脂与100mL的质量浓度为15％的戊二醛水溶液混合，在40℃搅拌反应10小时得到醛基树脂。
青霉胺铜离子吸附材料的制备
浓度为200mg/L青霉胺水溶液300mL与30g醛基树脂混合，于30℃反应8小时，得到的产物用依次用水和乙醇分别洗涤三次后于60℃下真空干燥12小时后备用。
青霉胺铜离子吸附材料的性能评价
准确称取青霉胺铜离子吸附材料20mg，向其中加入15mL浓度为300mg/L的铜离子溶液，在37℃摇床中于200r.p.m.下振荡，2小时后取出溶液，经过6000r.p.m.离心后，取上清液在300nm处用紫外－可见分光光度仪测定其吸光值，然后通过铜离子标准曲线法测定铜离子去除率为78.2％。
Claims (9)
1.一种以青霉胺为配体的铜离子鳌合吸附剂，其特征在于：所述铜离子鳌合吸附材料包括环氧高分子微球载体，于所述环氧高分子微球载体上共价结合有青霉胺配体。
2.一种权利要求1所述铜离子鳌合吸附剂的制备方法，其特征在于：
1)采用悬浮聚合法制备粒径在100μm－500μm范围的多孔环氧树脂；
2)用无水乙二胺与环氧树脂混合，加热搅拌得到胺基树脂，随后把胺基树脂与戊二醛溶液进行混合，制备得到醛基树脂；
3)用青霉胺与醛基树脂反应，得到铜离子鳌合吸附材料。
3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
步骤1)中悬浮聚合法的具体过程为：配制含有分散剂的水溶液，将聚合单体甲基丙烯酸缩水甘油酯、交联剂双季戊四醇五丙烯酸酯、引发剂和致孔剂的混合油相加入分散剂水溶液中，加热搅拌得到多孔微球树脂；
油相与分散剂水溶液的体积比例1:1-10；
油相中甲基丙烯酸缩水甘油酯、双季戊四醇五丙烯酸酯的体积比例1-8:1；
所述引发剂为过氧化苯甲酰，引发剂为单体质量的0.5－10％；所述致孔剂选自甲苯、乙苯、正己烷、正庚烷、正辛烷、正庚醇、邻苯二甲酸酯中的一种或二种以上，致孔剂为单体体积的50-200％；
所述分散剂为聚乙烯醇和明胶，两者之间的质量比例1:1-6，分散剂与水的质量比例为0.4-8％。
4.按照权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述加热搅拌通常在150-400r.p.m.，反应温度通常在70-80℃。
5.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中无水乙二胺或戊二醛溶液用量为环氧树脂质量的1-20倍；戊二醛溶液质量浓度为5-30％；胺基化反应的温度为60-90℃，反应时间为8-12小时；醛基化反应的温度为30-50℃，反应时间为8-12小时。
6.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中反应温度为40℃，反应时间为6-12小时。
7.一种权利要求1所述铜离子鳌合吸附剂在溶液中铜离子吸附清除过程中的应用。
8.按照权利要求7所述的应用，其特征在于：所述溶液为威尔森氏症患者的血液和/或血浆。
9.一种权利要求1所述铜离子鳌合吸附剂作为威尔森氏症患者血液净化过程中的铜离子鳌合吸附剂的应用。
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2018
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