CN110384949A - 粘性负载的色谱纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在多柱色谱系统中纯化待分离的混合物的方法，所述方法包括连续和循环进行以下步骤：‑在运行温度下，收集提余液的步骤，注入所述待分离的混合物的步骤，收集提取液的步骤以及注入洗脱液的步骤；其中，所述待分离的混合物在20℃下具有大于或等于3mPa.s的粘度；并且其中，所述待分离的混合物的干物质质量浓度在5％波动范围内等于阈值浓度，所述阈值浓度是这样的：‑所述待处理的混合物在干物质质量浓度等于所述阈值浓度且在所述运行温度下的粘度等于所述待处理的混合物在干物质质量浓度等于所述阈值浓度的85％且在所述运行温度下的粘度的两倍。

Description

粘性负载的色谱纯化方法
技术领域
本发明涉及一种在多柱色谱系统中纯化待分离的混合物的方法，所述待分离的混合物为粘性原料。该纯化方法尤其可以应用于由葡萄糖组合物生产果糖组合物。
背景技术
在食品工业中，大量使用基于果糖的组合物，尤其是已知名称为HFS的“高果糖糖浆”。特别是，名称HFS 55，已知其为相对于全部干物质包含约55质量％的果糖的组合物，以及名称HFS 95，已知其为相对于全部干物质包含至少95质量％的果糖的组合物。
已知通过基于葡萄糖的组合物的异构化来制造组合物HFS 55和HFS 95。传统上，制造方法包括：首次蒸发以浓缩所述基于葡萄糖的组合物，然后为异构化步骤，然后为再一次的蒸发以进行第二次浓缩，然后为色谱纯化，从而可以将富含果糖的料流从富含葡萄糖的料流中分离，以及再一次的蒸发以对所述富含果糖的料流进行第三次浓缩。
该方法需要相对重型的设备并且涉及大量的能量消耗。
因此，需要以更高的效率(以及，例如以更低的能量消耗)来生产基于果糖的组合物，如HFS55组合物或HFS 95组合物。
更普遍地，需要以改善的效率(例如，以更低的能量消耗)和/或减少的柱色谱规格来纯化待分离的粘性混合物。
发明内容
本发明首先涉及一种在多柱色谱系统中纯化待分离的混合物的方法，所述方法包括连续和循环进行以下步骤：
-在运行温度下，收集提余液的步骤，注入所述待分离的混合物的步骤，收集提取液的步骤以及注入洗脱液的步骤；
其中，所述待分离的混合物在20℃下具有大于或等于3mPa.s的的粘度；并且其中，所述待分离的混合物的干物质质量浓度在5％波动范围内等于阈值浓度，所述阈值浓度是这样的：
-所述待处理的混合物在干物质质量浓度等于所述阈值浓度且在所述运行温度下的粘度等于所述待处理的混合物在干物质质量浓度等于所述阈值浓度的85％且在所述运行温度下的粘度的两倍。
在一些实施方式中，所述待分离的混合物的干物质质量浓度在2％波动范围内等于所述阈值浓度，并且优选所述待分离的混合物的干物质质量浓度约等于所述阈值浓度。
在一些实施方式中，所述运行温度大于或等于50℃，优选大于或等于55℃，以及更优选大于或等于60℃。
在一些实施方式中，所述多柱色谱系统包括4至6个单元；和/或包括具有1.0至2.6m，优选1.4至2.0m的长度的柱子。
在一些实施方式中：
-洗脱液的注入体积为0.12至0.22BV；和/或
-待分离的混合物的注入体积为0.13至0.40BV。
在一些实施方式中，所述洗脱液为水；并且优选地，所述待分离的混合物为包含糖的含水组合物。
在一些实施方式中，所述待分离的混合物具有45至55％，并且优选约50％的干物质质量浓度。
在一些实施方式中，所述待分离的混合物包含葡萄糖和果糖，所述提取液富含果糖，以及所述提余液富含葡萄糖。
在一些实施方式中，相对于全部干物质，所述提取液含有大于或等于95％，优选大于或等于98％的质量比例的果糖。
在一些实施方式中，在所述提取液中回收所述待分离的混合物中包含的至少85质量％的果糖。
在一些实施方式中，所述待分离的混合物包含：
-相对于全部干物质的40至65％，优选45至60％，更优选50至55％的质量比例的葡萄糖；和/或
-相对于全部干物质的30至55％，优选35至50％，更优选40至45％的质量比例的果糖。
在一些实施方式中，所述多柱色谱系统包括多个柱子和柱间流体链路，并且所述柱间流体链路中的流体速度大于0.5m/s，优选大于1m/s，以及更优选大于1.5m/s。
在一些实施方式中，所述多柱色谱系统包括多个柱子和柱间流体链路，并且所述柱间流体链路的容积小于所述柱子的容积的10％，优选小于5％，以及优选小于3％。
本发明的目的还在于一种制备果糖组合物的产品的方法，其包括以下连续阶段：
-初始组合物的提供；
-所述初始组合物的水解、异构化、通过蒸发浓缩和/或脱矿以获得中间体组合物；
-根据以上所述的方法的作为待分离的混合物的所述中间体组合物的纯化，从而可以获得富含葡萄糖的提余液和富含果糖的提取液；
-通过蒸发水来浓缩所述提取液。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括在所述提取液的浓缩步骤之前的所述提取液的残留颜色去除步骤，其优选通过离子交换树脂和/或通过活性炭，以及优选地，无菌过滤步骤。
在一些实施方式中，在所述初始组合物的浓缩步骤之前将所述提余液回收并加入到所述初始组合物中。
在一些实施方式中：
-所述初始组合物具有25至35％，优选约31％的干物质质量浓度；和/或
-浓缩的初始组合物具有大于或等于40％的干物质质量浓度；和/或
-相对于全部干物质，所述中间体组合物包含至少40质量％的果糖；和/或
-获得的果糖组合物具有大于或等于75％，优选约77％的干物质质量浓度。
在一些实施方式中：
-相对于全部干物质，所生产的果糖组合物含有大于或等于95％，优选大于或等于98％的质量比例的果糖；或者
-在所述纯化步骤之前收集一部分的中间体组合物并在所述提取液的浓缩步骤之前加入到所述提取液中，相对于全部干物质，所生产的果糖组合物优选含有50至60％，更优选54至56％的质量比例的果糖；以及从全部中间体组合物中收集的中间体组合物部分的体积比优选为0.4至0.6，更优选0.45至0.55，优选0.49。
在一些实施方式中，所述方法包括将水作为洗脱液注入所述纯化步骤中，洗脱液的质量流量与生产的果糖组合物的干物质的质量流量的比率为0.5至1.3，优选0.6至1.2。
本发明可以满足现有技术中所表达的需求。其特别提供了一种纯化待分离的粘性混合物的方法，提供了改善的效率(例如，以较低的能量消耗)。
特别地，本发明可以应用于生产基于果糖的组合物(如HFS 55或HFS95组合物)的方法中，并且可以使得所述方法更加有效。
本发明基于以下的观察结果，当色谱柱装载有待分离的粘性混合物(如糖溶液)时，用较小粘性的流体(如水)的洗脱会产生粘性指状分裂(viscous digitation)的现象。低粘度液体的脉络在柱子中产生并穿过它，这损害了在所述柱子的整个截面上的均匀冲洗。这种现象可能会导致所述柱子的效率以及由此导致纯度和/或获得的产率的显著下降。
降低所述待分离的混合物的浓度使得降低其粘度成为可能，并由此限制了所述粘性指状分裂的现象。另一方面，降低所述待分离的混合物的浓度往往会降低分离的性能。
通常，在工业分离方法中，惯例上是以尽可能高的浓度操作待分离的混合物。在这方面参考了《色谱方法——建模、模拟和设计》(Chromatographic Processes,Modeling,Simulation and Design)，Roger Marc Nicoud著，剑桥大学出版社，2015，第530-531页。在该著作中解释了原料的浓度必须尽可能高，该浓度的上限与混溶性风险或柱中的过大压力有关。
与惯例相反，考虑到所述粘性指状分裂，本发明通过在最佳或准最佳的浓度下工作而允许最佳的分离(即，在尽可能高的浓度范围下工作，但不会获得显著的粘性指状分裂效应)。
因此，本发明可以减少所消耗的洗脱液的体积(以及由此而来的能量消耗)，和/或减少所用的固定相的体积，和/或增加待处理的原料的体积，和/或减少色谱柱的尺寸，以及需要时，采用更紧凑和更便宜的生产装置。
附图说明
图1为图示了指状分裂现象的图表，其显示了在色谱柱中不同浓度下的糖组合物的不同洗脱前沿。由柱出口收集的溶液的糖的质量浓度显示于纵坐标上(作为相对于原料浓度的百分比)，以及洗脱液的体积显示于横坐标上(以BV为单位)。
图2示意性地显示了可用于实施本发明的方法的SSMB色谱系统。
图3示意性地显示了在一些实施方式中用于生产果糖组合物的装置。
图4示意性地显示了在其它的实施方式中用于生产果糖组合物的装置。
具体实施方式
现在将更加详细地描述本发明，但不限于以下的描述。
指状分裂现象的着重显示
以上所述的指状分裂现象可以，例如，通过采用粘性原料(例如，糖水溶液)使色谱柱饱和，然后通过(例如，用水)进行洗脱，来着重显示。
图1显示了由此获得的洗脱前沿的形态，原料范围为60至30白利(Brix)度。
在该实施例中，在60白利度下，稀释的糖在0.3BV的洗脱液体积下开始离开柱子，并且在大于2BV的洗脱液体积下停止冲洗所述柱子的水。在30白利度下，所述冲洗前沿要窄得多。在20白利度下进行的相同测试显示出与在30白利度下完全相同的曲线。因此，如果使用小于或等于30白利度的糖的原料，则会完全消除所述指状分裂现象。
通常，如果稀释原料，则色谱分离的性能会降低；然而，由于稀释会减少所述指状分裂现象，因此这种性能损失可以被一定程度的稀释所抵消。本发明的目的在于在最佳或几乎最佳的原料浓度下来进行色谱分离。
本发明人凭经验发现了如何在给定温度T下确定该最佳原料浓度。该最佳浓度(其可以被描述为限制指状分裂的浓度Cd)可以通过在不同的干物质浓度下(即在不同的稀释程度下)测量原料的粘度来确定。浓度Cd定义为在该浓度下的原料粘度(η)为在相对于Cd降低了15％的浓度下的原料粘度的两倍。换句话说，浓度Cd为满足以下等式的浓度：η(Cd，T)＝2×η(0.85×Cd，T)。已发现Cd浓度为从此浓度起(即低于该浓度)所述指状分裂的影响会变得极小的浓度。
在浓度C>Cd下，发现η(C，T)大于2×η(0.85×C，T)。在这种配置中，所述指状分裂的影响是不可忽略的，并且降低了所述色谱分离的性能。
在浓度C<Cd下，我们发现η(C，T)小于2×η(0.85×C，T)。在这种配置中，所述指状分裂的影响可忽略不计，但在非常低的浓度下工作是不利的，因为这需要降低性能。
本申请中所讨论的粘度为动态粘度，例如，以mPa.s表示。
文献《不同温度下蔗糖溶液的粘度：重新计算值表》(Viscosities of SucroseSolutions at Various Temperatures:Tables of Recalculated Values)，国家标准局增补通告440(Supplement to the National Bureau of Standards Circular 440)，发布日期1958年07月31日(J.F.Swindells等著)，是在不同浓度和温度下获得的糖溶液的粘度值汇编的一个实例。由这种类型的数据，可以计算给定组合物的Cd浓度。
在本发明的语境中，待处理的原料包括在溶剂中的干物质。优选地，该溶剂为水或水溶液。应当理解的是，在前述说明中，在所述原料的不同浓度下(或在所述原料的不同稀释度下)的粘度测量是采用相同的溶剂进行的。例如，对于由在给定的干物质质量浓度下的含水组合物，可以通过蒸发来获得更高干物质质量浓度的含水组合物，或者，与之相反，可以通过用额外的水稀释来获得更低干物质浓度的含水组合物。
色谱纯化
本发明的色谱纯化是在系统的给定部分中连续和循环地在含有固定相的若干色谱柱的组件中进行的，包括：
-收集提余液的步骤，注入待分离的混合物的步骤，收集提取液的步骤以及洗脱液注入步骤。
上述各个步骤在所述系统的一个部分中时间上相互跟随。所讨论的系统的该部分优选位于一个柱的出口与下一个柱的入口之间。或者，所讨论的系统的该部分可以包括柱子或柱子的一部分。
在给定时刻，可以在所述系统的一个以上的部分中同时实施一个以上的上述步骤。例如，可以在所述系统的各个部分中同时实施所有的这些步骤。
“待分离的混合物”或“原料”或“待处理的原料”为经受色谱纯化的含有目标产物和至少一种杂质的混合物。所述纯化意在使所述目标产物中的级分(提取液或提余液)富集。
“提余液”是指通过洗脱而获得的级分，其含有由固定相保留的相对最少的物质，并且因此其洗脱最快。
“提取液”是指通过洗脱而获得的级分，其含有由固定相保留的相对最多的物质，并且因此其洗脱最慢。
使级分“富集”物质A和“消耗”物质B是指所述级分中物质A/物质B的摩尔浓度的比率大于色谱纯化的输入物流中的相应比例(与浓度或整体稀释的影响无关)。
所述洗脱液为注入以置换由固定相保留的物质的流体。在本发明中，所用的洗脱液优选为水溶液或水。
“流动相”是指在系统的柱子中移动的流体。取决于其位置，各个柱子由取决于柱子所在区域的流动相体积所穿过，其中该体积可以与注入一个或另一个柱子中的洗脱液的体积不同。在输入与输出线路之间具有鉴别区域的多柱方法的情况下(如以下更详细描述的)，术语“流动相体积”表示进入区域的流体体积。该流体可能与严格意义上的洗脱液不同，但其有助于产品在所述区域的各个柱子中的移动。这被称为与各个区域相关的流动相体积。在下文中会更加详细地描述色谱系统中的所述区域的优选配置。
在某些有利的实施方式中，所述色谱系统包括注入和收集线路部件的定序。特别地，这些注入和收集线路的定序在所述系统的操作循环中进行。在本申请中，“操作循环”或“循环”表示将所述注入和收集线路定序直至它们返回到在所述系统中的初始位置后的时间。在循环结束时，所述系统将恢复到其原始配置。循环通常包括与柱子同样多的“周期”。因此，在8柱系统上实施的方法的循环由8个连续的周期组成。
单位BV(“床体积”)使得可以测量，相对于柱子中固定相床的体积而言，在各个区域中循环的流动相(或注入的洗脱液，或待处理的注入的原料)的体积。这些体积的测量是按周期进行的。
本发明中所使用的固定相可以为阳离子、阴离子、强或弱树脂，或它们的混合物，其具有100与600μm之间，优选170与400μm之间的粒径(Dv50)。
本发明的色谱纯化在多柱色谱系统中实施。优选地，所述色谱系统包含4至10个柱子。
优选地，本发明的色谱纯化连续进行。
优选地，本发明的色谱纯化为周期性色谱累积方法。
“累积方法”是指一种色谱方法，其中向柱子的出口至入口间经过的非零浓度分布中插入或加入所述待分离的混合物(起始料流)的注入。
这种累积方法的实例为AMB、SMB、VariCol、Powerfeed、ModiCon、iSMB或SSMB方法。
模拟移动床(或“模拟移动床”的简称SMB)方法为连续多柱方法，其中在整个循环中进行所述待分离的混合物的注入。
显然，所述SMB方法可以为四区域SMB方法。在这种情况下，该系统包括一组串联且闭环连接的柱子，一个柱子的出口被连接至下一个柱子的入口。所述系统包括至少一个用于所述待分离的混合物的注入线路、提余液的收集线路、洗脱液的注入线路以及提取液的收集线路。级分的注入线路(料流和洗脱液)和收集线路在回路中以在回路中循环的流体的流动方向同步且周期性地移位(同步定序)。柱子装配的注入和收集线路两分支之间的持续时间对应于周期；在所有的点返回其初始位置之后的循环结束时，系统进行循环操作。循环具有与柱子同样多的周期。
AMB系统(或实际移动床)具有与SMB系统类似的操作。然而，不再是原料和洗脱液料流的注入点以及收集点的移动，而是通过阀门系统，使一组吸附单元(柱子)相对于进料点和收集点物理移动。同样，该操作可以针对物流模拟连续移动床。
本发明的色谱纯化可以为所述待分离的混合物的连续注入方法(即，所述待分离的混合物的注入为连续流动的方法)。因此，所述待分离的混合物的注入在整个循环中进行。本发明的色谱纯化还可以是所述待分离的混合物的准连续注入方法。
或者，本发明的色谱纯化可以为其中所述待分离的混合物(起始物流)的注入为非连续的方法。在这些方法中，所述待分离的混合物的注入并非是在整个循环中进行，而是在小于一个循环的总持续时间内进行。所述待分离的混合物的非连续注入方法为文献EP0342629和US 5,064,539中描述的iSMB(“改进的模拟移动床”)方法，特意对其参考。在该方法中，系统在一个步骤中以闭合回路运行，无需注入或产品收集。
顺序SMB方法或SSMB(“顺序模拟移动床”)为另一个优选的实例。SSMB系统将料流的引入和收集切换为以周期性方式应用的子序列。例如，在文献WO 2015/104464中描述了SSMB系统。
优选地，本发明的色谱纯化为SSMB类型的方法。
所述色谱系统优选包括区域1、2、3和4：区域1位于洗脱液的注入线路与提取液的收集线路之间；区域2位于提取液的收集线路与所述待分离的混合物的注入线路之间；区域3位于所述待分离的混合物的注入线路与提余液的收集线路之间；以及区域4位于提余液的收集线路与洗脱液的注入线路之间。
参照图2，显示了可以在本发明中使用的SSMB系统的可能的实例。在该实例中，使用了六个单元(cell)或柱子。该系统可以根据四个阶段的循环操作来运行。
-阶段1(图中A部分)：回路阶段，在此期间在串联设置的所有单元上保持连续的闭环循环，以将一个单元的间隙体积移位到下一个单元中，而不注入洗脱液。本领域技术人员将会注意到的是，在该阶段中移位的流动相的体积投入区域1、2、3和4。
-阶段2(图中B部分)：原料/原料注入。在第四单元的顶部处注入原料物流(F)。同时，在第五单元的出口处收集基本相同的体积的提余液(R)。单元4和5在此构成区域3。单元2和3构成提取液与原料注入之间的隔离区。它们在此构成区域2。本领域技术人员将会注意到的是，在该阶段中移位的流动相的体积投入区域3。
-阶段3(图中B部分)：提取液的洗脱。将洗脱液(EL)注入到第一单元中以洗脱提取液(EX)，其在第一单元的底部以基本相同的体积收集。1号单元在这里构成区域1。本领域技术人员将会注意到的是，在该阶段中位移的流动相的体积投入区域1。
-阶段2和3优选同时操作以提高所述系统的生产率。
-阶段4(图的C部分)：提余液的洗脱。在第一单元的顶部注入洗脱液(EL)，并在第五个的出口处收集基本相同的体积的提余液(R)。6号单元在这里为缓冲单元，可以确保所述提取液的尾部与所述提余液的头部之间的分隔。其构成区域4。在纯度和/或所需产率相对有限的情况下，可以省略该区域。本领域技术人员将会注意到的是，在此阶段中移位的流动相的体积投入区域1、2和3。
在优选的实施方式中，这些阶段以1至4的顺序运行。它们的序列构成一个完整的序列(也称为周期)。
各个序列(阶段1至4)按从系统的左侧至右侧递增的单元号来重复移动单元的入口和出口六次：由此所述原料按序列号1在1号单元的顶部注入，然后按序列号2在2号单元的顶部，等等。
在完成六个连续序列之后实现了完整的生产循环，此时所述原料的注入点(最初在1号单元的入口处)再次返回到1号单元的入口。
在上文中，参照单元与柱子的对应情况给出了SSMB系统的描述。这并非是限制性的，本发明也适用于其中单元(甚或是隔室)为柱子的一部分的系统。
此外，区域1、2、3和4中存在的柱子的数量可以根据所需的分离质量而变化。因此，也可以设计具有一个单元、两个单元、三个单元、四个单元、五个单元、六个单元以及多达十二个单元以上的相同类型的系统。
所述柱子可以特别地具有1至2.6m的长度，即：1.0至1.2m、或1.2至1.4m、或1.4至1.6m、或1.6至1.8m、或1.8至2.0m、或2.0至2.2m、或2.2至2.4m、或2.4至2.6m；1.4至2.0m的范围被认为是优选的。所讨论的长度为所述柱子的有效长度，对应于所述柱子中的固定相床的高度。
如上所述并如以下实施例所示，本发明可以改善色谱装置的性能。但是，在装置规模的改变中可能会遇到性能损失。特别地，当所述柱子的直径超过约1米直径时，控制死体积可能是至关重要的。
所述死体积对应于“柱间流体链路”，即柱子的输出或多个输出与下一柱子的输入或多个输入之间的连接的总(内部)体积。位于两个连续柱子之间的任何元件，如管(或导管)、阀或泵，均属于所述柱间流体链路。在提取液或提余液的收集阀之后或在注入阀之前发现的体积不被认为是死体积(位于所述色谱系统与待注入的原料、洗脱液、提取液和提余液的储罐之间的体积)。
在所述柱间流体链路中，特别是在其管道或导管中流动的流体的速度超过0.5m/s，优选1m/s，以及更优选1.5m/s是有利的。这里考虑的流体速度为平均速度(流量除以横截面)。
例如，对于给定的流量，通过调节这些链路的直径来进行所述柱间流体连接中的速度控制。
如果所述柱间流体链路的总体积小于所述柱子的总体积的10％，优选小于所述柱子的总体积的5％甚或3％，则也是有利的。这可以避免纯度或效率的性能下降高达一或两个点。可以通过使所述柱间流体链路(特别是管道或导管)的总长度最小化来进行这些死体积的调节。
优选地，上述流体速度和死体积值与具有大于或等于1m的直径(有效直径，或所述柱子中固定相床的直径)的柱子有关。
设置色谱纯化
可以调节所述色谱系统的不同柱子中的流体流量以获得以下运行参数。
洗脱液的质量流量与所述提取液的干物质的质量流量的比率可以为0.5至0.6；或0.6至0.7；或0.7至0.8；或0.8至0.9；或0.9至1.0；或1.0至1.1；或1.1至1.2；或1.2至1.3。0.5至1.3，特别是0.6至1.2的范围为优选范围的实例。
洗脱液的注入体积可以为，特别地，0.12至0.14BV；或0.14至0.16BV；或0.16至0.18BV；或0.18至0.20BV；或0.20至0.22BV，或0.22至0.24BV。
待处理的原料的体积可以为，特别地，0.13至0.16BV；或0.16至0.18BV；或0.18至0.20BV；或0.20至0.22BV；或0.22至0.24BV；或0.24至0.26BV；或0.26至0.28BV；或0.28至0.30BV；或0.30至0.32BV；或0.32至0.34BV；或0.34至0.36BV；或0.36至0.38BV；或0.38至0.40BV。
所述色谱纯化优选在大于或等于50℃的温度(称为运行温度)下进行；特别是50至53℃；或53至55℃；或55至58℃，或58至60℃；或60至62℃；或62至65℃；或65至70℃。约60℃的温度是特别合适的运行温度的一个实例。上述运行温度对应于所述色谱系统中流动相的平均温度。
待分离的混合物
所述待分离的混合物为在溶剂中包含目标产物和至少一种杂质的组合物。优选所述溶剂为水或水溶液。
所述待分离的混合物具有大于或等于20℃下3mPa.s的粘度。在一些优选的实施方式中，所述待分离的混合物具有60℃下1至40mPa.s，特别是2至13mPa.s的粘度。在一些优选的实施方式中，所述待分离的混合物具有这样的粘度：如果所述待分离的混合物的浓度增加15％，则该粘度大致翻倍。
作为比较，所述洗脱液在20℃下优选具有小于5mPa·s的粘度。因此，所述洗脱液在20℃下的粘度可以特别地为0.1至3mPa.s，优选0.5至2mPa.s，更优选0.8至1.2mPa.s，以及理想地约1mPa.s。
所述目标产品和杂质可以特别地选自：
-单糖类糖，例如，葡萄糖、果糖、脱氧核糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、核酮糖、木酮糖、阿洛糖、阿卓糖、半乳糖、古洛糖、艾杜糖、甘露糖、塔罗糖、阿洛酮糖、山梨糖或塔格糖，和/或多糖类糖，例如，低聚半乳糖-低聚糖(ungalacto-oligosaccharide)、果糖低聚糖或木材的水解产物，和/或
-蛋白质，和/或
-氨基酸，和/或
-有机酸，如柠檬酸，和/或
-矿物盐，和/或
-电离物质，和/或
-醇和/或二醇，和/或
-来自天然或酶或发酵培养基的有机酸。
在一些实施方式中，所述待分离的混合物包含一种以上的单糖。优选地，所述提取液和提余液富含不同的单糖。有利地，所述单糖包含5或6个碳原子。优选地，所述单糖选自葡萄糖、果糖、脱氧核糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、核酮糖、木酮糖、阿洛糖、阿卓糖、半乳糖、古洛糖、艾杜糖(idiose)、甘露糖、塔罗糖、阿洛酮糖、山梨糖、塔格糖以及它们的混合物。
在一些特别有利的实施方式中，所述待分离的混合物包含葡萄糖和果糖；优选地，所述提取液富含果糖(并且缺乏葡萄糖)以及所述提余液富含葡萄糖(并且缺乏果糖)。
在所述色谱纯化的运行温度下，所述待分离的混合物的干物质质量浓度在5％波动范围内等于上述定义的阈值浓度Cd。换句话说，所述待分离的混合物的干物质质量浓度在Cd-5％至Cd+5％，优选Cd-4％至Cd+4％，更优选Cd-3％至Cd+3％，更优选Cd-2％至Cd+2％，更优选Cd-1％至Cd+1％的范围内。在一些实施方式中，该浓度可以大致等于Cd。
所述待分离的混合物的干物质质量浓度可以特别地为40至58％，优选45至55％，更优选48至52％，以及更优选约50％。
通常，组合物的干物质质量浓度对应于所述组合物基于其总质量的干物质的质量。当涉及糖组合物时，所述干物质质量浓度约等于以白利度表示的糖含量。
在一些实施方式中，所述待分离的混合物的干物质质量浓度通过在注入之前的浓缩(特别是蒸发)或稀释(通过添加溶剂，优选水)来调节，以便在上述限定的范围内运行。
在一些实施方式中，所述待分离的混合物含有以下质量比的组分(相对于所述干物质)：
-40至65％，优选45至60％，更优选50至55％，以及例如约53％的葡萄糖；和/或
-30至55％，优选35至50％，更优选40至45％，以及例如约42％的果糖；和/或
-1至10％，优选3至8％，更优选4至6％，以及例如约5％的多糖。
通常，所述待分离的混合物可以特别地为含有果糖和至少一种其它糖(如葡萄糖)的任何原料(优选工业来源)。
所述待分离的混合物可以，特别地，通过由葡萄糖和/或蔗糖组合物的异构化和/或水解而获得。所述葡萄糖和/或蔗糖的组合物可以，特别地，来自原料如玉米、小麦、马铃薯、甘蔗、水果或其它植物原料的糖化步骤。所述待分离的混合物也可以来自一系列结晶糖的母液结晶。
可以提供通过蒸发和/或脱矿的浓缩步骤以获得所述待分离的混合物。
本发明可以更特别地应用于由包含葡萄糖的初始组合物生产果糖组合物。
制备果糖组合物的第一方法
参照图3，例如，用于实施制备果糖组合物的第一方法的装置可以包括以下组件：
-包含葡萄糖的初始组合物的原料101；
-由来自所述包含葡萄糖的初始组合物的原料101的包含葡萄糖的初始组合物的进料线路11供料的第一蒸发器102；
-位于所述第一蒸发器102的出口处的浓缩的初始组合物的收集线路12；
-由所述浓缩的初始组合物的收集线路12供料的异构化反应器103；
-位于所述异构化反应器103出口处的中间体组合物的收集线路13；
-由所述中间体组合物的收集线路13供应的第二蒸发器104；
-位于所述第二蒸发器104的出口处的浓缩的中间体组合物的收集线路14；
-由所述浓缩的中间体组合物的收集线路14以及洗脱液的线路18供应的多柱色谱系统105(如上所述)；
-来自所述多柱色谱系统105的提取液的收集线路19和提余液的收集线路17，所述提余液收集线路17可选地保证向所述初始组合物的进料线路11的再循环；
-由进料线路19a供料的第三蒸发器106，其本身由所述提取液的收集线路19供料；
-位于所述第三蒸发器106的出口处的果糖组合物的收集线路16；
-位于所述第一蒸发器102、第二蒸发器104和第三蒸发器106的各自出口处的第一清洗线路191、第二清洗线路192和第三清洗线路193；以及
-可选地，来自所述浓缩的中间体组合物的收集线路14并且直接供料所述第三蒸发器的上游的进料线路19a(与提取液的收集线路19结合)的浓缩的中间体组合物的支线线路15。或者，可以在线路15上设置一个以上的中间体装置。举例而言，可以提供缓冲罐以用于储存所述中间体组合物。
因此，根据该方法，包含葡萄糖的初始组合物首先在所述第一蒸发器102中经历浓缩步骤，在其结束时回收浓缩的初始组合物。将其送至所述异构化反应器103中，其中部分葡萄糖在异构化步骤中转化为果糖。在所述异构化反应器103的出口处，回收所谓的中间体组合物。该中间体组合物在所述第二蒸发器104中经历浓缩步骤，在其结束时回收浓缩的中间体组合物。其被送至所述多柱色谱系统105(其独立地进料洗脱液，即水)中。
色谱纯化在所述多柱色谱系统105中进行，在其输出处回收提取液和提余液。该纯化可以如上所述地进行，所述浓缩的中间体组合物构成了所述待分离的混合物。
所述提余液相对于所述中间体组合物富含葡萄糖，而所述提取液则富含果糖。所述提余液可以通过在所述第一浓缩步骤之前将其与所述初始组合物结合而再循环。
所述提取液可以与一部分所述浓缩的中间体组合物混合以将果糖浓度调节至所需水平，然后在所述第三蒸发器106中使该料流接受浓缩步骤，在其结束时回收所需的果糖组合物。当需要获得低的果糖最终纯度(例如，HFS 55型的组合物)时，这是特别有用的。
或者，与图中所示的相反，所述提取液可以直接在所述第三蒸发器106中接受浓缩步骤，在其结束时回收所需的果糖组合物，而不将其与另一种料流结合。当需要获得高的果糖最终纯度(例如，HFS 95型的组合物)时，这是特别有用的。
在生产高纯度果糖的情况下，可以省略图3的中间体组合物的支线线路15，并且所述提余液的收集线路17可以允许再循环至所述原料101的上游的糖化和/或脱矿单元。为了避免由于这种再循环而引起的多糖的浓缩，可以在该提余液的收集线路17上设置纳米过滤单元或色谱分离单元，例如，以除去所述多糖。
从所述第一清洗线路191、第二清洗线路192和第三清洗线路193中回收水107，并且可以将其用作所述多柱色谱系统105的洗脱液原料或用作可用于所述装置或附近的单元运行中的任何其它水源。
本发明的制备果糖组合物的第二方法
由于本发明提供了对待分离的混合物的处理，所述待分离的混合物具有接近上述定义的阈值浓度的干物质质量浓度，因此本发明可以省略异构化与色谱纯化之间的浓缩步骤，从而省略了第二蒸发器。然后，上述方法中的第三蒸发器优选地成为所述第二方法中的第二蒸发器。
因此，参照图4，用于实施制备果糖组合物的第二方法的装置的实例可以包括以下组件：
-包含葡萄糖的初始组合物的原料201；
-由来自所述包含葡萄糖的初始组合物的原料201的包含葡萄糖的初始组合物的进料线路21供料的第一蒸发器202；
-位于所述第一蒸发器202的出口处的浓缩的初始组合物的收集线路22；
-由所述浓缩的初始组合物的收集线路22供料的异构化反应器203；
-位于所述异构化反应器203出口处的中间体组合物的收集线路23；
-由所述中间体组合物的收集线路23以及洗脱液的线路28供料的多柱色谱系统205(如上所述)；
-来自所述多柱色谱系统205的提取液的收集线路29和提余液的收集线路27，所述提余液收集线路27可选地提供向所述初始组合物的进料线路21的再循环；
-由进料线路29a供料的第二蒸发器206，其本身由所述提取液的收集线路29供料；
-位于所述第二蒸发器206的出口处的果糖组合物的收集线路26；
-从所述第一蒸发器202和第二蒸发器206各自输出的第一清洗线路291和第二清洗线路293；以及
-可选地，来自所述中间体组合物的收集线路23并且直接供料所述第二蒸发器206的上游的进料线路29a(与提取液的收集线路29结合)的中间体组合物的支线线路25。或者，可以在线路25上设置一个以上的中间体装置。举例而言，可以提供缓冲罐以用于储存所述中间体组合物。
因此，包含葡萄糖的初始组合物首先在所述第一蒸发器202中经历浓缩步骤，在其结束时回收浓缩的初始组合物。将其送至所述异构化反应器203中，其中部分葡萄糖在异构化步骤中转化为果糖。所述葡萄糖至果糖的异构化是不完全的。在所述异构化反应器203的出口处，回收所谓的中间体组合物。其被送至所述多柱色谱系统205(其独立地进料洗脱液，即水)中。
色谱纯化在所述多柱色谱系统205中进行，在其出口处回收提取液和提余液。所述提余液相对于所述中间体组合物富含葡萄糖，而所述提取液则富含果糖。可选地，所述提余液通过在所述第一浓缩步骤之前将其与所述初始组合物结合而再循环。
所述提取液可以与一部分所述中间体组合物混合以将果糖浓度调节至所需含量，然后在所述第二蒸发器206中使该料流接受浓缩步骤，在其结束时回收所需的果糖组合物。当需要获得低的果糖最终纯度(例如，HFS 55型的组合物)时，这是特别有用的。
或者，与图中所示的相反，所述提取液可以直接在所述第二蒸发器206中进行浓缩步骤，在其结束时回收所需的果糖组合物，而不将其与另一种料流结合。当需要获得高的果糖最终纯度(例如，HFS 95型的组合物)时，这是特别有用的。
在生产高纯度果糖的情况下，省略了图4的中间体组合物的支线线路25，并且所述提余液的收集线路27可以允许再循环至所述原料201的上游的糖化和/或脱矿单元。为了避免由于这种再循环而引起的多糖的浓缩，可以在该提余液的收集线路27上设置纳米过滤单元或色谱分离单元，例如，以除去所述多糖。
从所述第一清洗线路291和第二清洗线路293中回收水207。该回收的水可以用作所述多柱色谱系统205的洗脱液来源；或者，可以全部或部分地将新鲜水用作所述洗脱液。
优选地，可以在所述异构化步骤203与所述色谱步骤205之间进行脱矿步骤(图中未示出)。脱矿系统由此包括填充有阳离子和/或阴离子的离子交换树脂作为固定相的柱子。
可选地收集的中间体组合物部分(在中间体组合物的支线线路25中)(以及可选地与所述提取液组合)相对于全部中间体组合物(在中间体组合物的收集线路23中)的质量比可以，特别是当所述全部中间体组合物的果糖质量含量接近42％时，特别地为0.4至0.6，优选0.45至0.55，更优选0.48至0.52。该质量比可以，特别是当所述全部中间体组合物的果糖质量含量接近44％时，特别地为0.45至0.65，优选0.50至0.65，更优选0.57至0.61。
优选地，在所述第一方法和在所述第二方法中，在所述第三蒸发器106或所述第二蒸发器206中的提取液的浓缩之前，进行除去所述提取液的残留颜色(或脱色)的步骤。其可以通过在多柱色谱系统105、205与其下游的蒸发器106、206之间设置漂白单元(图中未示出)来进行。所述脱色可以包括使所述提取液料流穿过阳离子交换和/或阴离子交换树脂和/或以粉末或颗粒形式的活性炭床。无菌过滤可以与该步骤有关。
蒸发器102、104、106、202、206可以为板式或管式、单效或多效、单程或循环式、蒸汽或机械蒸汽再压缩、有或没有热压缩机。
所述异构化反应优选为酶促反应。将酶(如异构酶)置入反应器中与产物接触，优选在50与60℃之间的温度下，优选在7与8之间的pH下。如诺维信公司(Novozymes)或来自杰能科(Genencor)公司的的酶可以用于该操作。
所述方法优选为连续的。
在所述第二方法中，在所述异构化步骤的结束时获得的中间体组合物在所述色谱纯化步骤之前不接受蒸发水的浓缩步骤。换句话说，在所述异构化反应器203与所述多柱色谱系统205之间不提供蒸发器。
所述中间体组合物的收集线路23可以将所述异构化反应器203直接连接至所述多柱色谱系统205而无需任何中间装置。或者，可以在所述异构化反应器203与所述多柱色谱系统205之间设置一个以上的中间装置。举例而言，可以提供缓冲罐以用于储存所述中间体组合物。
优选地，在所述第二方法中，在所述多柱色谱系统205的入口处的中间体组合物的干物质质量浓度等于所述异构化反应器203的出口处的中间体组合物的干物质质量浓度，需要时，在±5％以内，或±4％以内，或±3％以内，或±2％以内，或±1％以内波动，或为精确值。
上述容许偏差被表示为干物质的百分比。举例而言，如果组合物具有在±5％的波动范围内的50％的干物质质量浓度，则其意味着所述组合物具有45至55％的干物质质量浓度。
可以设想，例如，在多柱色谱系统205之前轻微稀释所述中间体组合物，例如，通过供应水。然而，为了更简单，优选在所述异构化反应器203与所述多柱色谱系统205之间不进行所述中间体组合物的干物质质量浓度的主动调节。
在本发明的制备果糖组合物的方法中涉及的组合物
在上述第一方法和第二方法中所用的初始组合物包含葡萄糖。其优选为含水组合物。其优选为具有高葡萄糖水平的葡萄糖浆。其优选具有25至35％，优选28至33％，以及更优选约31％的干物质质量浓度。
上述方法中所用的初始组合物优选含有大于或等于50％、或80％、或90％的质量比例的葡萄糖(相对于干物质)。更优选地，其含有约95％的质量比例的葡萄糖。优选地，剩余的干物质主要由多糖组成。
在所述浓缩步骤之后，获得了浓缩的初始组合物。其具有与所述初始组合物基本相同的糖组成，但其具有更高的干物质质量浓度，例如，40至58％，优选45至55％，更优选48至52％，以及更优选约50％。
在所述异构化结束时获得的中间体组合物也包含，例如，40至58％，优选45至55％，更优选48至52％，以及更优选约50％的干物质质量浓度。优选地，所述异构化结束时的中间体组合物的干物质质量浓度基本上与所述浓缩的初始组合物的干物质质量浓度相同。
在所述异构化步骤期间，部分的葡萄糖转化为果糖。在一些实施方式中，所述中间体组合物含有40至65％，优选45至60％，更优选50至55％，以及例如约53％的质量比例的葡萄糖(相对于所述干物质)。在一些实施方式中，所述中间体组合物含有30至55％，优选35至50％，更优选40至45％，以及例如约42％的质量比例的果糖(相对于所述干物质)。在一些实施方式中，所述中间体组合物含有1至10％，优选3至8％，更优选4至6％，以及例如约5％的质量比例的多糖(基于干物质)。
在所述色谱纯化结束时，获得了富含果糖并缺乏葡萄糖的提取液，以及富含葡萄糖并缺乏果糖的提余液。
在一些实施方式中，回收的果糖组合物(在果糖组合物的收集线路26中浓缩所述提取液之后而获得)具有至少75％，优选至少76％，例如约77％的干物质质量浓度。
在一些实施方式中，所述回收的果糖组合物含有35至48％，优选38至45％，更优选39至42％，例如约40％的质量比例的葡萄糖(基于干物质)。在一些实施方式中，所述回收的果糖组合物含有50至60％，优选52至58％，更优选54至56％，例如约55％的质量比例的果糖(基于干物质)。在一些实施方式中，所述回收的果糖组合物含有2至8％，优选3至7％，更优选4至6％，例如约5％的质量比例的多糖(基于干物质)。
在其它的实施方式中，所述回收的果糖组合物含有大于或等于95％，优选96％，更优选97％，更优选98％，更优选98.5％的质量比例的果糖(相对于干物质)。
优选地，所述待分离的混合物中包含的至少80质量％，更优选至少90质量％的果糖在所述提取液中回收。
实施例
以下实施例说明了本发明而非限制本发明。在所有的实施例中，采用了SSMB型的色谱纯化系统。所述系统包括填充有诺瓦塞普工艺(Novasep Process)公司的树脂XA2004-30Ca或XA2004-31Ca作为固定相的四个柱子，每个柱子中床高为2米。
区域1、2、3和4中各自的流动相体积以BV1、BV2、BV3和BV4表示。在下面的实施例中，洗脱液的体积(表示为BV水且等于BV1-BV4)在0.11至0.25的范围内调节。待处理的原料的体积(表示为BV原料且等于BV3-BV2)在0.11至0.30的范围内调节。流量BV1和BV2在以下范围内检测：0.65至0.75以及0.55至0.65。体积BV3和BV4计算如下：BV3＝BV2+BV原料，BV4＝BV1-BV水。
由于固定相密度变化的原因，BV1和BV2的调节自一个系统至另一个系统波动。另一方面，由于所用的水的体积和原料的体积，所述波动对性能没有任何影响。
对于所进行的各次调节，纯度和产率为实验测量的，但所述纯度和产率在表征本发明时其本身并不重要。事实上，无论在所述色谱分析出口处获得的提取液的果糖纯度如何，在最终蒸发之前进行了与非富集混合物的部分混合。
为清楚起见，以下实施例直接显示了与获得的最佳设置相对应的物料平衡结果。这些表对应于以干物质组成表示的250吨果糖HFS 55(其对应于77％干物质的310吨液态HFS 55)的日产量。色谱的性能根据t水/tHFS比(所用的日水流量与所生产的果糖组合物的日干物质流量的质量比)和VCHR/tHFS(恢复的装置中的固定相体积与日产生的果糖组合物的干物质质量的比率)来评价。
在所有的实施例中，所讨论的待处理的混合物的阈值浓度Cd等于约50质量％。
实施例1(对比)
该参考实施例根据以上所述的图3的图示来实施(具有三个蒸发器的装置，并且色谱单元的入口料流具有60％的干物质质量浓度)。
在该实施例中，所用的水(洗脱液)的体积(BV水)等于0.177BV，以及待处理的原料体积(BV原料)等于0.2BV。下表总结了在装置的不同线路中经过的组合物的特征。流量以公吨/天表示。干物质水平表示为相对于所讨论的组合物的总质量的质量百分比。果糖、葡萄糖和多糖水平表示为相对于所讨论的组合物的干物质的质量百分比。
线路 11 12 13 14 15 16 18 193
流量 807 694 694 578 296 326 194 326
干物质 31％ 50％ 50％ 60％ 60％ 77％ 0 0
果糖 0％ 2％ 42％ 42％ 42％ 55％ - -
葡萄糖 95％ 92％ 52％ 52％ 52％ 40％ - -
多糖 5％ 6％ 6％ 6％ 6％ 5％ - -
在该实施例中，t水/tHFS比等于0.78。VCHR/tHFS比等于0.35m3/t。
实施例2(本发明)
该实施例根据以上所述的图4的图示来实施(具有两个蒸发器的装置，并且色谱单元的入口料流具有50％的干物质质量浓度)。
在该实施例中，所用的水(洗脱液)的体积等于0.15BV，以及待处理的原料体积等于0.25BV。下表总结了以与实施例1相同的方式的在装置的不同线路中经过的组合物的特征。
线路 21 22 23 25 26 28 293
流量 807 788 788 358 326 194 326
干物质 31％ 50％ 50％ 50％ 77％ 0 0
果糖 0％ 7％ 42％ 42％ 55％ - -
葡萄糖 95％ 88％ 53％ 53％ 40％ - -
多糖 5％ 5％ 5％ 5％ 5％ - -
在该实施例中，t水/tHFS比等于0.77。VCHR/tHFS比等于0.3m3/t。
与实施例1相比，似乎尽管在色谱入口处的产物的浓度下降(干物质由60％降至50％)，同时减少了洗脱水的总体积并提高了待处理的投料总体积，但每吨最终产品的树脂体积较低。
实施例3(本发明)
该实施例与实施例2类似，不同之处在于所用水的体积等于0.14BV，以及待处理的原料的体积等于0.27BV。下表总结了以与前述实施例相同的方式的在装置的不同线路中经过的组合物的特征：
线路 21 22 23 25 26 28 293
流量 807 782 782 358 326 178 326
干物质 31％ 50％ 50％ 50％ 77％ 0 0
果糖 0％ 7％ 42％ 42％ 55％ - -
葡萄糖 95％ 88％ 53％ 53％ 40％ - -
多糖 5％ 5％ 5％ 5％ 5％ - -
在该实施例中，t水/tHFS比等于0.71。VCHR/tHFS比等于0.32m3/t。该实施例表明，如果洗脱水的体积进一步降低，同时还提高了所述待处理的原料的体积(相对于实施例2)，每吨最终产品的树脂体积略有一点改善，但在每吨最终产品的水的体积上获得的性能仍然非常有利。
实施例4(本发明)
该实施例与实施例2类似，不同之处在于所用水的体积等于0.14BV，以及待处理的原料的体积等于0.17BV。另外，柱子的长度减少到1.40m以替代前述实施例中的2m。下表总结了以与前述实施例相同的方式的在装置的不同线路中经过的组合物的特征：
线路 21 22 23 25 26 28 293
流量 807 700 700 341 326 264 326
干物质 31％ 50％ 50％ 50％ 77％ 0 0
果糖 0％ 3％ 42％ 42％ 55％ - -
葡萄糖 95％ 91％ 52％ 52％ 40％ - -
多糖 5％ 6％ 6％ 6％ 5％ - -
在该实施例中，t水/tHFS比等于0.96。VCHR/tHFS比等于0.27m3/t。该实施例表明，可以在保持良好的生产率的同时使用较短的柱子来工作，这使得可以在耗水量上获得良好的性能，并且特别是相对于树脂需求而进行了优化。可以发现其它设置降低了较大树脂体积的耗水量。

Claims (15)

1.在多柱色谱系统中纯化待分离的混合物的方法，所述方法包括连续和循环进行以下步骤：
-在运行温度下，收集提余液的步骤，注入所述待分离的混合物的步骤，收集提取液的步骤以及注入洗脱液的步骤；
其中，所述待分离的混合物在20℃下具有大于或等于3mPa.s的粘度；并且其中，所述待分离的混合物的干物质质量浓度在5％波动范围内等于阈值浓度，所述阈值浓度是这样的：
-所述待处理的混合物在干物质质量浓度等于所述阈值浓度且在所述运行温度下的粘度等于所述待处理的混合物在干物质质量浓度等于所述阈值浓度的85％且在所述运行温度下的粘度的两倍。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述待分离的混合物的干物质质量浓度在2％波动范围内等于所述阈值浓度，并且优选所述待分离的混合物的干物质质量浓度约等于所述阈值浓度。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述运行温度大于或等于50℃，优选大于或等于55℃，以及更优选大于或等于60℃。
4.根据权利要求1至3的任一项所述的方法，其中，所述多柱色谱系统包括4至6个单元；和/或包括具有1.0至2.6m，优选1.4至2.0m的长度的柱子。
5.根据权利要求1至4的任一项所述的方法，其中，所述洗脱液为水；并且优选地，所述待分离的混合物为包含糖的含水组合物。
6.根据权利要求1至5的任一项所述的方法，其中，所述待分离的混合物具有45至55％，并且优选约50％的干物质质量浓度。
7.根据权利要求1至6的任一项所述的方法，其中，所述待分离的混合物包含葡萄糖和果糖，所述提取液富含果糖，以及所述提余液富含葡萄糖。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，相对于全部干物质，所述提取液含有大于或等于95％，优选大于或等于98％的质量比例的果糖。
9.根据权利要求1至8的任一项所述的方法，其中，所述多柱色谱系统包括多个柱子和柱间流体链路，并且其中，所述柱间流体链路中的流体速度大于0.5m/s，优选大于1m/s，以及更优选大于1.5m/s。
10.根据权利要求1至9的任一项所述的方法，其中，所述多柱色谱系统包括多个柱子和柱间流体链路，并且其中，所述柱间流体链路的容积小于所述柱子的容积的10％，优选小于5％，优选小于3％。
11.生产果糖组合物的方法，其包括以下连续步骤：
-初始组合物的提供；
-所述初始组合物的水解、异构化、通过蒸发浓缩和/或脱矿以获得中间体组合物；
-根据权利要求1至10的任一项所述的方法的作为待分离的混合物的所述中间体组合物的纯化，从而可以获得富含葡萄糖的提余液和富含果糖的提取液；
-通过蒸发水浓缩所述提取液。
12.根据权利要求11所述的方法，其进一步包括在所述提取液的浓缩步骤之前从所述提取液中除去残留颜色的步骤，优选通过离子交换树脂和/或通过活性炭，以及优选地，无菌过滤步骤。
13.根据权利要求11至12的任一项所述的方法，其中，在所述初始组合物的浓缩步骤之前将所述提余液回收并加入到所述初始组合物中。
14.根据权利要求11至13的任一项所述的方法，其中：
-相对于全部干物质，所生产的果糖组合物含有大于或等于95％，优选大于或等于98％的质量比例的果糖；或者
-在所述纯化步骤之前收集一部分的中间体组合物并在所述提取液的浓缩步骤之前加入到所述提取液中，相对于全部干物质，所生产的果糖组合物优选含有50至60％，更优选54至56％的质量比例的果糖；以及从全部中间体组合物中收集的中间体组合物部分的体积比优选为0.4至0.6，更优选0.45至0.55，优选0.49。
15.根据权利要求11至14的任一项所述的方法，其包括在所述纯化步骤中注入作为洗脱液的水，洗脱液的质量流量与生产的果糖组合物的干物质的质量流量的比率为0.5至1.3，优选0.6至1.2。
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