CN110379518A - 一种基于免疫调控的骨在多孔支架内生长的仿真方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于免疫调控的骨在多孔支架内生长的仿真方法，所述方法包括：S10建立三维几何模型，确定仿真模型的计算区域；向所述三维几何模型中导入多孔支架三维结构，并设定模拟计算的支架区域和孔洞区域；S20基于所述多孔支架三维结构，计算免疫调控模型；S30设置仿真初始参数；所述初始参数包括模拟时间；S40计算细胞因子及生长因子模型；计算细胞生命活动模型；计算血管生长模型；计算氧扩散模型；S50判断是否到达模拟时间终点，若未到达，则返回步骤S40；若到达模拟时间终点，则结束模拟，获得仿真结果。该基于免疫调控的骨在多孔支架内生长的仿真方法，以解决骨组织工程领域动物实验成本高，难以进行系统、全面研究的问题。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学工程领域，具体涉及一种基于免疫调控的骨在多孔支架内生长的仿真方法。
背景技术
多孔植入物在临床上已被广泛用于由创伤、炎症、骨肿瘤切除等导致的骨缺损修复。然而，这存在许多问题，如：植入物与骨组织连接强度不足、骨组织在多孔支架内长入深度不够等。这些问题一旦发生，植入物需要通过手术取出并以新植入物替代，增加了病患的痛苦。
研究人员通过动物实验发现，多孔支架为骨组织再生提供了微环境，能够运输生长因子、细胞因子、营养物质，排出废物，对促进细胞的增殖、分化和迁移至关重要。许多研究表明，支架的孔径和孔隙率以及生长因子分布是影响骨长入结果的重要因素之一。
然而，动物实验尽管能说明一些问题，其中也存在许多不足。比如：不同的动物模型之间很难进行比较，体外的实验结果很难反映体内的实际情况，而体内的实验往往难以控制干扰因素等。同时由于骨生长时间长，实验研究耗费成本高，难以进行系统、全面的研究。因此，利用计算机仿真，建立数学模型模拟骨在多孔支架内的生长过程已经成为研究的焦点。
将复杂的多孔支架内的骨生长过程用数学模型来定量描述，不仅可以模拟特定环境中的骨生长过程，深入理解骨再生过程，还可以预测不同条件下骨长入情况，指导临床上多孔支架的设计。
发明内容
本发明提供一种基于免疫调控的骨在多孔支架内生长的仿真方法，以解决骨组织工程领域动物实验成本高，难以进行系统、全面研究的问题。
为解决上述技术问题，本发明实施例采用以下技术方案：
一种基于免疫调控的骨在多孔支架内生长的仿真方法，所述方法包括：
S10建立三维几何模型，确定仿真模型的计算区域；向所述三维几何模型中导入多孔支架三维结构，并设定模拟计算的支架区域和孔洞区域；
S20基于所述多孔支架三维结构，计算免疫调控模型；
S30设置仿真初始参数；所述初始参数包括模拟时间；
S40计算细胞因子及生长因子模型；计算细胞生命活动模型；计算血管生长模型；计算氧扩散模型；
S50判断是否到达模拟时间终点，若未到达，则返回步骤S40；若到达模拟时间终点，则结束模拟，获得仿真结果。
作为优选例，所述步骤S10中，多孔支架三维结构包括支架区域和孔洞区域，计算区域经网格划分为若干等边长的单元立方体，单元立方体边长记为Δx，单位μm；建立三维直角坐标系，计算区域中各个单元立方体的位置用三维坐标(x，y，z)表示，其中，x，y，z表示单元立方体中心点在三维直角坐标系上的坐标。
作为优选例，所述步骤S20中，依据式(1)建立免疫调控模型：
G0＝k·d 式(1)
其中，G0＝G0(d)，G0表示在初始时刻，支架表面距离支架和骨的连接面距离为d处的细胞因子浓度，k表示比例系数，d表示与支架和骨的连接面的距离。
作为优选例，所述步骤S30中，初始参数还包括：孔洞区域的初始氧浓度、支架边缘处干细胞和内皮细胞数量、孔洞区域的氧扩散系数、孔洞区域的生长因子扩散系数和时间步长。
作为优选例，所述步骤S40中，细胞因子及生长因子模型如式(2)所示：
其中，G＝G(x，y，z，t)，G表示在t时刻，三维直角坐标系中的(x，y，z)处的生长因子浓度，DG表示生长因子的扩散系数，dG表示生长因子的降解速率，f＝f(x，y，z，t)，f表示在t时刻，三维直角坐标系中的(x，y，z)处的生成量。
作为优选例，所述步骤S40中，细胞生命活动模型包括细胞迁移、增殖、分化、凋亡和分泌缺氧诱导因子；
细胞某一方向的迁移概率如式(3)所示：
其中，表示细胞向i方向迁移的概率，[O2]表示氧气浓度，[G]表示生长因子浓度，表示上、下、左、右、前、后六个方向向量，n表示生长因子和氧气对引导细胞迁移作用的比例因子，n是一个正整数；定义细胞静止时的迁移概率为向各个方向迁移概率的平均值；
细胞增殖率和分化率与细胞种类有关，且对于同一种细胞，分化率和增殖率为常数；一个间充质干细胞随着时间的推移会逐渐分化成前成骨细胞和成熟的成骨细胞，成熟的成骨细胞会在q1天内合成并分泌骨有机质，并将自身埋于其中变为骨细胞，新形成的有机质随后结合无机钙、磷等离子沉积、矿化，经过q2天，形成新骨；新形成的骨质为疏松骨质，毛细血管可以长入；
建立细胞的凋亡模型如式(4)所示：
其中，papop表示间充质干细胞、前成骨细胞和成熟成骨细胞的平均凋亡概率，[O2]表示氧气浓度，[O2]ave表示组织液平均氧浓度；表示修正系数；
当细胞所处环境氧浓度小于氧阈值时，细胞直接凋亡；当细胞所处环境氧浓度较低，但未低于氧阈值时，细胞分泌缺氧诱导因子HIF-1促使血管内皮生长因子VEGF的生成，诱导血管长入并提供氧，模型如式(5)所示：
其中，[VEGF]表示VEGF浓度，[HIF1-dimerN]表示HIF-1二聚物浓度，vm表示HIF-1二聚物激活VEGF生成的反应速率，kp表示调节系数。
作为优选例，所述步骤S40中，血管生长模型包括迁移、分支、融合和抽芽；
基于内皮细胞对血管内皮生长因子浓度梯度的趋化性，血管内皮细胞的迁移模型如式(6)所示：
其中，[V]表示血管内皮生长因子VEGF浓度，表示上、下、左、右、前、后六个方向；当内皮细胞保持静止时，定义内皮细胞静止时的概率为向各个方向迁移的概率的平均值；
血管有概率产生分支；血管芽成熟到一定程度，且该血管芽周围有足够空间时，才能发生分支；设血管分支仅发生在顶部内皮细胞；
在模型中，不同血管上的血管芽随机运动，有概率发生碰撞；当两条血管发生触碰时，发生血管融合；当两个血管芽碰撞时，两条血管合为一条继续生长。当血管芽与已存在的血管网发生碰撞，该血管芽即停止生长；
抽芽指毛细血管在受到血管内皮生长因子VEGF诱导时，有概率从已存在的毛细血管网中产生新生芽尖，所述新生芽尖同其它血管芽一样，引导一条新生血管的形成。
作为优选例，所述步骤S40中，氧扩散模型如式(7)所示：
其中，O2＝O2(x，y，z，t)表示在t时刻，三维直角坐标系中(x，y，z)处的氧气浓度，表示氧扩散系数，表示血管透氧率，表示血氧浓度，表示细胞耗氧率；当t时刻(x，y，z)处存在血管时，χves＝χves(x，y，z，t)＝1，否则，χves＝χves(x，y，z，t)＝0；表示细胞耗氧率；当t时刻(x，y，z)处存在细胞时，χcell＝χcell(x，y，z，t)＝1，否则χcell＝χcell(x，y，z，t)＝0。
与现有技术相比，本发明实施例具有以下有益效果：
1.考虑了支架植入体内后细胞迁移的过程。细胞活动模型中间充质干细胞和骨祖细胞均是由支架外迁移进入，符合实际情况。本申请的步骤S40中的细胞生命活动模型考虑了支架植入体内后的细胞迁移过程。多孔支架植入体内后，间充质干细胞和骨祖细胞会从周围的组织迁移进入支架孔隙内，但是在现有的其他模型中，忽略了细胞迁移进入支架的过程。因此，在模型中模拟细胞向内迁移更加符合实际情况。
2.对于不可降解支架，扩散方程的计算区域为孔洞区域，并且计算区域根据骨生长的过程和骨沉积的位置变化进行调整，计算结果更加准确。本申请的步骤S40中的细胞因子及生长因子模型以及氧扩散模型中，扩散方程的计算区域为孔洞区域，并且计算区域根据骨生长的过程和骨沉积的位置变化调整。在现有的计算模型中，扩散方程大都在整个固液区域计算，且不受骨沉积的影响。因此，本发明的计算结果更加准确。
3.在该仿真中加入了免疫调控模型，免疫细胞产生细胞因子并形成浓度梯度，诱导间充质干细胞和骨祖细胞进入，充分反映了植入骨支架引起的人体免疫反应过程，使结果更加科学可靠。本申请的步骤S20中的免疫调控模型，模拟了免疫细胞产生细胞因子，形成浓度梯度，诱导间充质干细胞和骨祖细胞进入的过程，充分反映了植入骨支架引起的人体免疫反应。这一过程在其他模拟中没有体现过。
附图说明
图1为本发明实施例的流程图；
图2为本发明实施采用的三维圆柱状孔支架的二维剖面示意图；
图3为本发明实施中，直径分别为600μm，900μm和1200μm的圆柱状孔支架仿真结果统计图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细说明。
如图1所示，本发明实施例的一种基于免疫调控的骨在多孔支架内生长的仿真方法，包括：
S10建立三维几何模型，确定仿真模型的计算区域；向所述三维几何模型中导入多孔支架三维结构，并设定模拟计算的支架区域和孔洞区域；
S20基于所述多孔支架三维结构，计算免疫调控模型；
S30设置仿真初始参数；所述初始参数包括模拟时间；
S40计算细胞因子及生长因子模型；计算细胞生命活动模型；计算血管生长模型；计算氧扩散模型；
S50判断是否到达模拟时间终点，若未到达，则返回步骤S40；若到达模拟时间终点，则结束模拟，获得仿真结果。
上述实施例中，仿真方法应用的仿真模型包括：免疫调控模型、细胞因子及生长因子模型、细胞生命活动模型、血管生长模型和氧扩散模型。
上述实施例的仿真方法中，各个模型是从骨再生的机制角度进行建模仿真，基本涵盖了骨长入过程的主要生理过程。例如现有的仿真方法并不能解释细胞从外部迁移进入支架并最终成骨的诱导因素和原理，而本发明使用的免疫调控模型用基本的数学形式表示了这一过程。另外本发明改进了扩散方程的计算，使得细胞因子及生长因子模型、氧扩散模型的计算结果更加准确。
作为优选例，所述步骤S10中，多孔支架三维结构包括支架区域和孔洞区域，计算区域经网格划分为若干等边长的单元立方体，单元立方体边长记为Δx，单位μm；建立三维直角坐标系，计算区域中各个单元立方体的位置用三维坐标(x，y，z)表示，其中，x，y，z表示单元立方体中心点在三维直角坐标系上的坐标。根据支架结构，将计算区域中每一个单元立方体分别标记为孔洞或支架。该过程采用离散化的方法，一方面利用计算机程序计算连续的扩散方程时，本身就需要进行离散化，另一方面用离散网格模型模拟细胞活动和血管生成，能更好地反映细胞与微环境之间的相互作用，精确描述复杂的生物过程。
作为优选例，所述步骤S20中，依据式(1)建立免疫调控模型(1)：
G0＝k·d 式(1)
其中，G0＝G0(d)，G0表示在初始时刻，支架表面距离支架和骨的连接面距离为d处的细胞因子浓度，k表示比例系数，d表示与支架和骨的连接面的距离。
细胞向支架内迁移，诱导因素是免疫细胞释放细胞因子形成的浓度梯度。骨缺损发生后，由于炎症反应，中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞向伤口处聚集。粗糙的支架表面有助于促进巨噬细胞M2极化，M2态巨噬细胞会依附在支架内表面并分泌细胞因子，如BMP2。在支架内表面上，M2态巨噬细胞的数量正比于各个位置与连接面的距离。而细胞因子的释放量与巨噬细胞数量成正比。该部分用一个简单的数学模型描述免疫调控的原理，计算简单，同时又能很好地体现免疫调控的过程。
作为优选例，所述步骤S30中，初始参数还包括：孔洞区域的初始氧浓度、支架边缘处干细胞和内皮细胞数量、孔洞区域的氧扩散系数、孔洞区域的生长因子扩散系数和时间步长。
作为优选例，所述步骤S40中，细胞因子及生长因子模型(2)如式(2)所示：
其中，G＝G(x，y，z，t)，G表示在t时刻，三维直角坐标系中的(x，y，z)处的生长因子浓度，DG表示生长因子的扩散系数，dG表示生长因子的降解速率，f＝f(x，y，z，t)，f表示在t时刻，三维直角坐标系中的(x，y，z)处的生成量。根据支架内生长因子的来源，f有多种形式。例如，若支架内壁上涂覆生长因子涂层，并以恒定速率释放，则f可以表示为一个常数；若生长因子释放量随时间减少，则f可以表示为关于t的函数，如f＝ae1/bt(a，b均为大于0的常数)。
上述扩散方程的计算区域是孔洞区域，不包含固态的支架区域，计算区域比较准确。
作为优选例，所述步骤S40中，细胞生命活动模型包括细胞迁移、增殖、分化、凋亡和分泌缺氧诱导因子。
细胞某一方向的迁移概率如式(3)所示：
其中，表示细胞向i方向迁移的概率，[O2]表示氧气浓度，[G]表示生长因子浓度，表示上、下、左、右、前、后六个方向向量，n表示生长因子和氧气对引导细胞迁移作用的比例因子，n是一个正整数；定义细胞静止时的迁移概率为向各个方向迁移概率的平均值。
细胞增殖率和分化率与细胞种类有关，且对于同一种细胞，分化率和增殖率为常数。一个间充质干细胞随着时间的推移会逐渐分化成前成骨细胞和成熟的成骨细胞，成熟的成骨细胞会在q1天(例如4天)内合成并分泌骨有机质，并将自身埋于其中变为骨细胞，新形成的有机质随后结合无机钙、磷等离子沉积、矿化，经过q2天，例如30～60天，形成新骨。新形成的骨质为疏松骨质，毛细血管可以长入。
建立细胞的凋亡模型如式所示：
其中，papop表示间充质干细胞、前成骨细胞和成熟成骨细胞的平均凋亡概率，[O2]表示氧气浓度，[O2]ave表示组织液平均氧浓度；表示修正系数。
当细胞所处环境氧浓度小于氧阈值时，细胞直接凋亡；当细胞所处环境氧浓度较低，但未低于氧阈值时，细胞分泌缺氧诱导因子HIF-1促使血管内皮生长因子VEGF的生成，诱导血管长入并提供氧，模型如式(5)所示：
其中，[VEGF]表示VEGF浓度，[HIF1-dimerN]表示HIF-1二聚物浓度，vm表示HIF-1二聚物激活VEGF生成的反应速率，kp表示调节系数。
作为优选例，所述步骤S40中，血管生长模型包括迁移、分支、融合和抽芽。
基于内皮细胞对血管内皮生长因子浓度梯度的趋化性，血管内皮细胞的迁移模型如式(6)所示：
其中，[V]表示血管内皮生长因子VEGF浓度，表示上、下、左、右、前、后六个方向；当内皮细胞保持静止时，定义内皮细胞静止时的概率为向各个方向迁移的概率的平均值。
血管有概率产生分支；血管芽成熟到一定程度，且该血管芽周围有足够空间时，才能发生分支；设血管分支仅发生在顶部内皮细胞。
在模型中，不同血管上的血管芽随机运动，有概率发生碰撞；当两条血管发生触碰时，发生血管融合；当两个血管芽碰撞时，两条血管合为一条继续生长。当血管芽与已存在的血管网发生碰撞，该血管芽即停止生长。
抽芽指毛细血管在受到血管内皮生长因子VEGF诱导时，有概率从已存在的毛细血管网中产生新生芽尖，所述新生芽尖同其它血管芽一样，引导一条新生血管的形成。
作为实例，血管芽的迁移速度约为20μm/h，因此在每一天的模拟中，血管芽所有活动分别进行20*24/Δx次。Δx表示单元立方体边长。
相比于连续模型，本实施例利用离散网格模型模拟血管生成，能够得到更加真实的毛细血管网格，并且能体现出毛细血管生长过程中融合、分支等行为。
作为优选例，氧扩散模型如式(7)所示：
其中，O2＝O2(x，y，z，t)表示在t时刻，三维直角坐标系中(x，y，z)处的氧气浓度，表示氧扩散系数，表示血管透氧率，表示血氧浓度，表示细胞耗氧率；当t时刻(x，y，z)处存在血管时，χves＝χves(x，y，z，t)＝1，否则，χves＝χves(x，y，z，t)＝0；表示细胞耗氧率；当t时刻(x，y，z)处存在细胞时，χcell＝χcell(x，y，z，t)＝1，否则χcell＝χcell(x，y，z，t)＝0。
该扩散方程的计算区域是孔洞区域，不包含固态的支架区域，计算区域比较准确。
下面例举一个例子，进一步阐述本发明实施例的仿真方法。
该实例模拟三维圆柱状孔中骨长入过程。仿真方法包括：
S10构建圆柱状孔支架的三维几何模型。支架整体外形为长方体，中间有一端开口的圆柱状孔，孔直径为600μm，长为7.5mm。其二维截面图如图2所示。
将整个计算区域划分为若干边长为30μm的单元立方体，根据支架结构标记每一个单元立方体为支架或孔洞。
S20在支架与孔洞的连接处根据距离连接面的位置放置不同数量的免疫细胞，并由此计算不同位置的细胞因子初始浓度。
S30设置孔洞区域的初始氧浓度为0.4、氧扩散系数和生长因子扩散系数DG＝6×10-7cm2/s。在支架边缘处放置一定数量的间充质干细胞、骨祖细胞和血管芽。设定模拟的时间步长为1天，模拟总时长为112天。
S40计算细胞因子和生长因子扩散模型。需计算的变量为骨形态发生蛋白BMP2和血管内皮生长因子VEGF。取生长因子降解速率dG＝0.00016/min，生长因子扩散系数DG＝6×10-7cm2/s，带入公式(2)计算BMP2和VEGF的扩散。其中BMP2生成函数f在支架表面为常数，其他地方为0，VEGF生成函数为0。
计算细胞生命活动模型。遍历每一个细胞，分别计算各个细胞迁移、增殖、分化、凋亡和分泌VEGF的概率，并按照细胞活动规则进行相应的活动。细胞迁移概率由步骤S40中式(3)计算得到。细胞增殖概率选取为干细胞0.5，前成骨细胞及成骨细胞0.3。所有细胞的分化率为0.3，并且干细胞成熟时间为6天，前成骨细胞成熟时间为8天，有机质生成时间为4天，有机质矿化时间为38天。细胞平均凋亡率分别为干细胞0.05，前成骨细胞0.1，成骨细胞0.16，对于每个细胞凋亡概率用步骤S40中式(4)计算得到。VEGF分泌由步骤S40中的公式(5)计算得到。
计算血管生长模型。遍历所有的血管芽，判断各个血管芽是否移动、分支和融合。根据生长因子浓度分布决定是否发生抽芽。
计算氧扩散模型。根据血管和细胞分布，计算氧扩散方程，得到氧浓度分布。取氧扩散系数血管透氧率血氧浓度细胞耗氧率带入公式(7)计算扩散方程，得到氧浓度分布。
完成一次步骤S40的计算，代表实际情况下的一天，循环计算112次，得到仿真结果。结果包括计算区域内各种细胞及骨质的时空分布、各细胞因子及生长因子浓度的时空分布、氧浓度时空分布和血管时空分布。
用上述相同的方法计算直径为900μm和1200μm的圆柱形支架，获得第112天仿真结果。分别将三种直径支架沿骨长入方向每隔1mm切片，并统计每一片孔洞区域的骨沉积体积百分数，绘制骨沉积分布曲线图如图3所示。与现有的动物实验结果基本相同。这验证了本方法采用的模型进行仿真的可靠性。现有的动物实验结果可以参照Fukuda A，Takemoto M，Saito T，et al.Osteoinduction of porous Ti implants with a channel structurefabricated by selective laser melting[J].Acta Biomaterialia，2011，7(5)：2327-2336。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本领域的技术人员应该了解，本发明不受上述具体实施例的限制，上述具体实施例和说明书中的描述只是为了进一步说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护的范围由权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.一种基于免疫调控的骨在多孔支架内生长的仿真方法，其特征在于，所述方法包括：
S10建立三维几何模型，确定仿真模型的计算区域；向所述三维几何模型中导入多孔支架三维结构，并设定模拟计算的支架区域和孔洞区域；
S20基于所述多孔支架三维结构，计算免疫调控模型；
S30设置仿真初始参数；所述初始参数包括模拟时间；
S40计算细胞因子及生长因子模型；计算细胞生命活动模型；计算血管生长模型；计算氧扩散模型；
S50判断是否到达模拟时间终点，若未到达，则返回步骤S40；若到达模拟时间终点，则结束模拟，获得仿真结果。
2.根据权利要求1所述的基于免疫调控的骨在多孔支架内生长的仿真方法，其特征在于，所述步骤S10中，多孔支架三维结构包括支架区域和孔洞区域，计算区域经网格划分为若干等边长的单元立方体，单元立方体边长记为Δx，单位μm；建立三维直角坐标系，计算区域中各个单元立方体的位置用三维坐标(x，y，z)表示，其中，x，y，z表示单元立方体中心点在三维直角坐标系上的坐标。
3.根据权利要求1所述的基于免疫调控的骨在多孔支架内生长的仿真方法，其特征在于，所述步骤S20中，依据式(1)建立免疫调控模型：
G0＝k·d 式(1)
其中，G0＝G0(d)，G0表示在初始时刻，支架表面距离支架和骨的连接面距离为d处的细胞因子浓度，k表示比例系数，d表示与支架和骨的连接面的距离。
4.根据权利要求1所述的基于免疫调控的骨在多孔支架内生长的仿真方法，其特征在于，所述步骤S30中，初始参数还包括：孔洞区域的初始氧浓度、支架边缘处干细胞和内皮细胞数量、孔洞区域的氧扩散系数、孔洞区域的生长因子扩散系数和时间步长。
5.根据权利要求1所述的基于免疫调控的骨在多孔支架内生长的仿真方法，其特征在于，所述步骤S40中，细胞因子及生长因子模型如式(2)所示：
其中，G＝G(x，y，z，t)，G表示在t时刻，三维直角坐标系中的(x，y，z)处的生长因子浓度，DG表示生长因子的扩散系数，dG表示生长因子的降解速率，f＝f(x，y，z，t)，f表示在t时刻，三维直角坐标系中的(x，y，z)处的生成量。
6.根据权利要求1所述的基于免疫调控的骨在多孔支架内生长的仿真方法，其特征在于，所述步骤S40中，细胞生命活动模型包括细胞迁移、增殖、分化、凋亡和分泌缺氧诱导因子；
细胞某一方向的迁移概率如式(3)所示：
其中，表示细胞向i方向迁移的概率，[O2]表示氧气浓度，[G]表示生长因子浓度，表示上、下、左、右、前、后六个方向向量，n表示生长因子和氧气对引导细胞迁移作用的比例因子，n是一个正整数；定义细胞静止时的迁移概率为向各个方向迁移概率的平均值；
细胞增殖率和分化率与细胞种类有关，且对于同一种细胞，分化率和增殖率为常数；一个间充质干细胞随着时间的推移会逐渐分化成前成骨细胞和成熟的成骨细胞，成熟的成骨细胞会在q1天内合成并分泌骨有机质，并将自身埋于其中变为骨细胞，新形成的有机质随后结合无机钙、磷等离子沉积、矿化，经过q2天，形成新骨；新形成的骨质为疏松骨质，毛细血管可以长入；
建立细胞的凋亡模型如式(4)所示：
其中，papop表示间充质干细胞、前成骨细胞和成熟成骨细胞的平均凋亡概率，[O2]表示氧气浓度，[O2]ave表示组织液平均氧浓度；表示修正系数；
当细胞所处环境氧浓度小于氧阈值时，细胞直接凋亡；当细胞所处环境氧浓度较低，但未低于氧阈值时，细胞分泌缺氧诱导因子HIF-1促使血管内皮生长因子VEGF的生成，诱导血管长入并提供氧，模型如式(5)所示：
其中，[VEGF]表示VEGF浓度，[HIF1-dimerN]表示HIF-1二聚物浓度，vm表示HIF-1二聚物激活VEGF生成的反应速率，kp表示调节系数。
7.根据权利要求1所述的基于免疫调控的骨在多孔支架内生长的仿真方法，其特征在于，所述步骤S40中，血管生长模型包括迁移、分支、融合和抽芽；
基于内皮细胞对血管内皮生长因子浓度梯度的趋化性，血管内皮细胞的迁移模型如式(6)所示：
其中，[V]表示血管内皮生长因子VEGF浓度，表示上、下、左、右、前、后六个方向；当内皮细胞保持静止时，定义内皮细胞静止时的概率为向各个方向迁移的概率的平均值；
血管有概率产生分支；血管芽成熟到一定程度，且该血管芽周围有足够空间时，才能发生分支；设血管分支仅发生在顶部内皮细胞；
在模型中，不同血管上的血管芽随机运动，有概率发生碰撞；当两条血管发生触碰时，发生血管融合；当两个血管芽碰撞时，两条血管合为一条继续生长。当血管芽与已存在的血管网发生碰撞，该血管芽即停止生长；
抽芽指毛细血管在受到血管内皮生长因子VEGF诱导时，有概率从已存在的毛细血管网中产生新生芽尖，所述新生芽尖同其它血管芽一样，引导一条新生血管的形成。
8.根据权利要求1所述的基于免疫调控的骨在多孔支架内生长的仿真方法，其特征在于，所述步骤S40中，氧扩散模型如式(7)所示：
其中，O2＝O2(x，y，z，t)表示在t时刻，三维直角坐标系中(x，y，z)处的氧气浓度，表示氧扩散系数，表示血管透氧率，表示血氧浓度，表示细胞耗氧率；当t时刻(x，y，z)处存在血管时，χves＝χves(x，y，z，t)＝1，否则，χves＝χves(x，y，z，t)＝0；表示细胞耗氧率；当t时刻(x，y，z)处存在细胞时，χcell＝χcell(x，y，z，t)＝1，否则χcell＝χcell(x，y，z，t)＝0。
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