CN110358679A - 光生物反应器及繁殖或培养生物材料的方法 - Google Patents

光生物反应器及繁殖或培养生物材料的方法 Download PDF

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Abstract

为了提供具有用于发射电磁辐射的装置的光生物反应器以及用于光生物反应器的发射电磁辐射的装置，其能尽可能有效地利用光生物反应器并且降低对光生物反应器的内部的污染，而设置成，用于发射电磁辐射的装置以其壳体布置在用于容纳生物材料的容器之内。

Description

光生物反应器及繁殖或培养生物材料的方法
技术领域
本发明涉及一种具有用于发射电磁辐射的装置的光生物反应器以及一种用于光生物反应器的用于发射电磁辐射的装置。
背景技术
用于制造生物材料的方法、例如包括培养微生物、动物和植物细胞的生物技术的生产处理越来越重要。这尤其涉及生物制药或功能性食品、特制食品(Designer Food)或益生菌和诊断剂的生产，其例如可引起荧光或(标记的)磁信号。
微藻例如以在罐或反应器中、特别是在管式反应器中以生产规模进行培养。根据产品的不同，通常使用太阳光或LED灯。在太阳的光谱不适合足够的产品产量时，则需要LED灯。通常产品的价值也提高了对其生产条件的要求。来自功能性食品领域的实例是岩藻黄质或虾青素(Astraxanthin)的生产，或者例如用于诊断目的的藻状蛋白质(Phycoliproteinen)的制造。但是，这需要限定的波长选择。对于虾青素，从蓝光到红光的光谱范围内刺激其生长期或产物形成期。
根据现有技术，不能利用微藻进行生物制药，因为在生产规模上的培养需要专门无菌的生产条件。
文献DE 10 2005 012 515 B4涉及一种用于生物反应器、尤其用于培养光养细胞培养物的培养箱的照射装置，该照射装置布置在生物反应器之外。照射装置基本由多个可控源构成，源发射不同光谱范围的光。该文献还公开了一种用于在生物反应器中、尤其在培养箱中培养光氧细胞培养物的可变照射方法，生物反应器包括具有发射不同光谱范围的光的多个源的照射装置。
DE 44 16 069 C2公开一种用于照射介质的方法和装置，其为了借助光培养光氧微生物和进行光化学处理而被引入容器中。装置包括可侧面发射的具有光滑表面的光波导体，其为了照射布置在载体装置上并且将光照射到介质上，由此实现容器中的介质的转变。用于照射的装置、容器和容器中的介质可共同地热灭菌并且再次降低到培养温度，其中，光波导体在-20℃和+200℃之间的热工作范围中保持为有效的。耦入光波导体中的光来自布置于容器之外的源。
专利文献DE 44 23 302 C1公开了一种用于将源的辐射能量耦入光反应器中的装置，其包括由透光材料、例如玻璃构成的管。为了实施光化学合成，使用聚焦全息装置，该聚焦全息装置将至少一个波长选择部分的辐射能量部分聚焦到反应器内部。
德国专利DE 10 2010 014 712 B3公开了一种用于流体介质的光化学处理的模块化管式光反应器，该模块化管式光反应器包括具有至少一个辐射源的中央轴向的辐射单元(Bestrahlungseinheit)。辐射单元由玻璃构成的反应器壁同轴地包围并且在反应器壁和辐射单元之间具有环形间隙，该环形间隙提供辐射空间。该辐射单元也布置在管式光反应器之外，因为其虽然包围辐射单元，但是没有流体集成到流体动力学的管式反应器。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有用于发射电磁辐射的装置的光生物反应器以及一种用于光生物反应器的用于发射电磁辐射的装置，其能尽可能有效地利用光生物反应器并且其中降低对光生物反应器的内部的污染。
该目的相应地通过独立权利要求中描述的主题实现。有利的改进方案可由从属权利要求以及其他的描述中获得。
一种光生物反应器，包括：用于容纳包含生物材料的流体介质的容器；用于发射电磁辐射的装置，所述装置具有壳体，在所述壳体中布置用于发射电磁辐射的源，并且其中，用于发射电磁辐射的装置的壳体布置在用于容纳生物材料的容器之内，这不仅可将电磁辐射导入光生物反应器中，而且也还可影响布置在反应器中的介质的流体动力学。
在具有馈通部、尤其至少一个馈通部的光生物反应器中可使用于电磁辐射的源的输入线路和/或控制线路从光生物反应器的外部引入其中并且从其中引出，馈通部被引导通过光生物反应器的至少一个壁并且其中用于发射电磁辐射的装置保持在至少一个馈通部上。特别有利地，该馈通部可构造成标准喷射器端口，由此也可有助于更简单地为传统的光生物反应器加装根据本发明的用于发射电磁辐射的装置。
为了满足生物制药的严格要求，光生物反应器以及用于发射电磁辐射的装置相应包括的材料可如此选择，使得材料与应用相关地分别相应于下面标准的一种或多种：
i)FDA批准的材料(ICH Q7A，CFR 211.65(a)-联邦法规，USP类，不含动物衍生物，不含双酚A)
ii)EMA(欧洲药品管理局)欧盟GMP指南第II部分批准的材料
iii)部分耐化学性-ASTM D 543-06
iv)生物相容性，例如参考美国药典或参考ISO 10993的测试。
对此有利的是，用于容纳流体介质的容器包括不锈钢或由不锈钢构成。可使用所有的不锈钢，尤其也可使用奥氏体和铁素体不锈钢，但是优选只要是在实施本发明时保持无锈。
此外原则上也可使用钛和具有高铜含量的莫耐尔合金，其中，该材料在应用于用于发射电磁辐射的装置、尤其是其壳体主体时也可被上釉。
光生物反应器也可被上釉，尤其在用于容纳生物材料的容器的内侧上上釉。
优选地，与包含生物材料的流体接触的表面具有的粗糙值为0.8或更低。
在用于发射电磁辐射的装置的壳体与用于容纳生物材料的容器的壁间隔开布置时，例如可取代挡板并且可以这种方式特别有利地在流体动力学方面影响流体介质的流动。
在此有利的是，光生物反应器在其内部、尤其用于容纳生物材料的容器的内部具有至少一个用于固定尤其挡板或涡流金属板的安装装置并且至少一个用于发射电磁辐射的装置至少与该安装装置连接。
在光生物反应器与用于发射电磁辐射的装置一起高压蒸汽灭菌时、尤其在该装置的壳体布置在用于容纳生物材料的容器之内期间进行高压蒸汽灭菌时，由此可以高的可靠性排除对生物活性或相互作用的材料的污染。
对此尤其用于发射电磁辐射的装置也构造成能够高压蒸汽灭菌。令人惊奇地发现，在此公开的用于保持至少一个传感器的传感器容纳部中在2bar和134℃的情况下可具有3500个高压蒸汽灭菌周期。
在本发明的内容中高压蒸汽灭菌也理解为根据适用于医药产品的DIN EN ISO14937；EN ISO 17665的高压蒸汽灭菌。
在一种特别优选的实施方式中，对此在用于容纳生物材料的容器之内布置多个用于发射电磁辐射的装置，优选关于容器的纵轴线对称地布置。在此也可实现流体介质以及在其中的生物材料的均匀照射。
光生物反应器的用于发射电磁辐射的装置的优选的实施方式包括壳体，在壳体中布置用于发射电磁辐射的源。由此用于发射电磁辐射的装置可实现在光生物反应器之内的无污染的培养条件。
有利地，用于发射电磁辐射的源包括LED、尤其LED的阵列，借助其可以限定的方式照射光生物反应器之内的增大的体积。LED阵列在此将对于优化培养微藻所需的光能量提供到不锈钢生物反应器的内部中。此外，LED阵列可根据需要发出不同的波长并且由此实现增长和产品形成阶段的处理。
同样有利地，用于发射电磁辐射的装置包括至少一个用于测量电磁辐射的波长和/或强度的传感器并且优选地，用于测量电磁辐射的至少一个传感器布置在壳体中，其中，借助传感器在运行状态下优选可测量射入的电磁辐射的强度和/或波长。借助于从传感器接收到的信号可调节、尤其可控调节射入的电磁辐射的强度，优选可借助反馈装置可控的调节。传感器的信号可通过馈通部引导，尤其呈控制线路形式。一方面可使用传感器测量由LED发出的辐射的强度和/或波长。因为其经受老化过程和/或其发射光谱例如可与环境温度相关，其在运行状态下的发射可借助传感器进行控制。但是至少一个传感器也可用于控制和/或表征在生物反应器中的生物材料的状态。通过在运行状态下照射生物材料的反向散射，例如由传感器接收的电磁辐射的波长可提供关于生物材料的信息。如果生物材料、例如某些藻类例如用白光照射、尤其用于其增长，其例如反向散射绿光。绿光的强度可与藻类的浓度和/或其生长状态相关。该信息可用于控制在生物反应器中的处理，例如输入营养物质、温度等。当然也可测量荧光等。
为了可使在运行状态下从辐射源发出的辐射与传感器信号相关，根据本发明的装置也设置成，将在运行状态下从辐射源发出的辐射的一部分引导到所述传感器上，例如通过分束器和/或光导来引导。用于将发出的辐射引导到传感器上的器件可集成在壳体中。
此外，用于发射电子辐射的装置还可以具有一个或多个用于测量生物反应器内的CO2含量的传感器。
同样有利的是，生物反应器配备有多于一个的用于发射电磁辐射的装置。这可改善对光生物反应器的内部的照射。尤其此时也可使用于发射电磁辐射的装置的传感器不仅测量在生物反应器中的材料的反向散射，而且也测量透射。此时可以说，用于发射电磁辐射的装置的传感器测量由其他的用于发射电磁辐射的装置发出的且由生物反应器中的材料影响的、尤其透射的和/或散射的辐射。
通过评估关于时间的照射和/或传感器信号，可以更高的精确性以及尤其根据在其中的生物材料的发生的反应效果控制在光生物传感器中进行的处理。这可有助于明显改善生产量。通常可有利地调控在流体中的真实强度、甚至可位置解析地调控，尤其这也可通过动态地匹配理论强度来进行。此外，可对由培养期间改变/提高的细胞浓度引起的变化的照射深度进行补偿。也可通过能引起在流体中的有限的吸收变化的衬底消耗和产品形成进行补偿。
在LED和/或至少一个传感器布置在壳体的一个或多个窗口之后时，用于发射电磁辐射的装置的壳体实施成机械稳定的且可承受热负荷的，从而可借助称为CIP(就地清洁)和SIP(就地灭菌)方法进行高压蒸汽灭菌以及清洁和灭菌。
对于用于发射电磁辐射的装置的流体密封性以及尤其严密性，在一个或多个窗口相应形成玻璃密封(Einglasung)、优选GTMS压力玻璃密封(玻璃-金属密封压力玻璃密封)时是很有利的。由此明显促进了机械稳定性、化学稳定性以及热负荷性。
在优选的实施方式中，窗口的至少一个透明元件构造成盘形并且尤其具有面平行的主表面。
但是在透明元件成形为平凸、平凹、双凸、双凹、凸凹或凹凸时，由此电磁辐射的辐射场的空间分布可以限定的方式影响并且实现了光生物反应器的容器的均匀照射。
优选地，相应的窗口的透明元件包括玻璃或由玻璃构成。在此，窗口的透明元件的玻璃包括石英玻璃、硼硅酸盐玻璃或主要是对水具有高耐化学性以及在所需和随后指出的波长范围内具有良好的光学透明性的玻璃体系，或由其构成。
至少一个窗口的透明元件在250至2000nm的光谱范围中可具有高于80％、特别优选高于90％的透射率。
在壳体包括构造成铣削部件的壳体主体时，实现了在制造技术方面有利的以及精确的制造。
优选地，窗口的壳体直接、尤其借助激光焊接相应严密密封地与壳体主体连接并且壳体构造成严密密封的。由此可有利地考虑到制药行业的强制性材料要求。
对于容器的尽可能大的照射体积，壳体主体可构造成柱状，有利地具有三角形的横截面，并且其沿纵向方向延伸的两个侧壁彼此可具有30°的角并且其沿纵向方向延伸的两个侧壁彼此具有60°的角。有利地，为了最好地进行照射，生物反应器具有四个用于发射电磁辐射的装置以及这种壳体。
在此在纵向方向上延伸的至少两个侧壁可包括窗口。
对于模块化设计，用于发射电磁辐射的装置的壳体可包括至少一个电连接件，电连接件构造成优选可与另一壳体的连接件串联耦合。为了确保模块的高压蒸汽灭菌，连接件(Connectoren)也实施成具有气密的玻璃或陶瓷绝缘体。具有连接件的模块化构造使得阵列彼此接合以便灵活地匹配行业标准的生物反应器尺寸并支持升级。
对此壳体可构造成模块化地串联耦合并且尤其包括用于模块化串联耦合的固定件。
有利的是，在用于发射电磁辐射的装置的壳体之内有相对于壳体外部减小的压力并且尤其壳体具有可流体密封封闭的抽真空端口，因为此时壳体可借助抽真空端口抽真空，从而其具有相对于其外部减小的压力并且由此可降低从用于发射电磁辐射的装置的壳体至布置在其中的组件的热传导。
由此电子组件尤其可以在没有故障的情况下存留更长时间，在此期间壳体暴露，例如在灭菌或高压蒸汽灭菌期间暴露。
令人惊奇地发现，在此公开的用于发射电磁辐射的装置在没有故障的情况下具有多于3500次的高压蒸汽灭菌周期。
在本发明的内容中高压蒸汽灭菌也理解为基于适用于医药产品的DIN EN ISO14937；EN ISO 17665的高压蒸汽灭菌。
用于繁殖或培养生物材料的优选方法包括在此描述的光生物反应器中引入生物材料或生物材料前体，使其吸收电磁辐射，从如在此公开的用于发射电磁辐射的装置发射电磁辐射。
用于制备生物材料和/或制造医药、尤其生物医药的方法有利地包括提供光生物反应器，光生物反应器配备如在此公开的至少一个用于发射电磁辐射的装置。
在光生物反应器具有至少一个馈通部、尤其至少一个标准喷射器端口时，其中，用于发射电磁辐射的装置的输入线路和/或控制线路穿过至少一个馈通部，通常也可以简单的方式且成本有利地为传统的光生物反应器或传统的生物反应器加装在此公开的用于发射电磁辐射的装置。
在此特别有利的是，光生物反应器在其内部、尤其用于容纳生物材料的容器的内部具有至少一个用于固定挡板或涡流金属板的安装装置并且至少一个用于发射电磁辐射的装置至少与该安装装置连接，其中优选地，用于发射电磁辐射的装置穿过至少一个馈通部并且至少一个安装装置固定在光生物反应器的内部、尤其用于容纳生物材料的容器的内部。
对于一次性应用，用于发射电磁辐射的装置可以具有带有感应能量耦合和信号传输的磁和/或粘合固定装置。
在光生物反应器在装备用于发射电磁辐射的装置之后被灭菌时，产生对于使用者特别有利的优点。由此可尽可能避免光生物反应器在其灭菌之后受到污染。
此外有利的是，用于发射电磁辐射的装置具有至少一个传感器且借助传感器在运行状态下优选可测量和/或调节、尤其可控制地调节射入的电磁辐射的强度和/或波长并且在运行状态下测量在生物反应器内部及其传感器中的辐射强度和/或电磁辐射的波长。
在对于限定的时间段将限定波长、优选250nm的电磁辐射射入光生物反应器中并且在射入之后以宽带的方式测量在生物反应器内部的电磁辐射的辐射强度和/或波长或可选地在波长、尤其在270nm的情况下测量在生物反应器内部的电磁辐射的辐射强度，由此可探测光的荧光发射的部分并且在光生物反应器之内的限定的代谢过程方面进行评估。
此外可特别有利地例如在限定时间段的生产阶段期间将限定的优选250nm的波长的电磁辐射射入光生物反应器中并且在射入之后将限定的另一波长、优选在620至780nm范围中的波长的电磁辐射射入光生物反应器中。
有利的是，在光生物反应器及其用于容纳包含生物材料的流体介质的容器的方法以及用于发射电磁辐射的装置的实施方式中进行高压蒸汽灭菌，而用于发射电磁辐射的装置及其壳体布置在用于容纳生物材料的容器之内，因为此时可以比迄今为止高得多的可能性避免对光生物反应器的污染并且可以单一的过程进行高压蒸汽灭菌。因此如果在用生物材料填充光生物反应器之前立刻进行高压蒸汽灭菌，也降低了在此期间引入污染物的风险。
在在此公开的方法中，尤其也可使用通过诱变改变的光的、异养的和混合营养的微生物，尤其也使用微藻、酵母和细菌。
在文章“A novel histone crosstalk pathway important for regulation ofUV-induced DNA damage repair in Saccharomyces cerevisiae”，Boudoures,A.L.,Pfeil,J.J.,Steenkiste,E.M.,Hoffman,R.A.,Bailey,E.A.,Wilkes,S.E.,Higdon,S.K.,Thompson,J.S.,(2017)Genetics,206(3),pp.1389-1402中报道了细胞修复机制，其可以提高生物材料繁殖的产量。
优选的一般机制可以是胺在特定的辐射波长下的去稳定化，其通过适当的修复机制使得每个受影响细胞的产量增加。
该机制可借助在此的装置相应实现，其中例如使波长250nm的电磁辐射射入用于容纳生物材料的容器中，如下面还将更详细描述地。
信号级联易感性的另一个实例在"Inhibitory effects of ginsenosides onbasic fibroblast growth factorinduced melanocyte proliferation",Lee,J.E.,Park,J.I.,Myung,C.H.,Hwang,J.S.,(2017)Journal of Ginseng Research,41(3),pp.268-276中进行了描述。
一方面通过UV-B刺激了增殖，这也可以基于在此描述的方法进行。
另一方面，抑制可以通过添加抗体(可通过生物反应器的进料通道)来实现，并且可以借助传感器单元，特别是在此描述的传感器来检测通过LED阵列的选定波长的激活和通过要求进料的抑制。
在“ROS and calcium signaling mediated pathways involved in stressresponses of the marine microalgae Dunaliella salina to enhanced UV-Bradiation”，Zhang,X.,Tang,X.,Wang,M.,Zhang,W.,Zhou,B.,Wang,Y.(2017)Journal ofPhotochemistry and Photobiology B:Biology,173,pp.360-367中描述了随着UV-B强度的增加，微藻的裂解增加。细胞密度的这种降低伴随着某些蛋白质的增加，这允许使用本文所述的装置和方法以有针对性的方式控制和增加这些蛋白质的产物形成。
在“Model-supported phototrophic growth studies with Scenedesmusobtusiusculus in a flat-plate photobioreactor”,Koller,A.P.,H.,Schmid,V.,Mundt,S.,Weuster-Botz,D.,(2017)Biotechnology and Bioengineering,114(2),pp.308-320中描述了一种与参数相关的生长动力学。所述参数是光通量强度、与细胞系相关的吸收和散射、以及间接的培养时间。通过优化辐射强度，给出了增加的生物量产量。这证实了如本文所公开的LED阵列和传感器单元的控制回路的优点。
所述实施方式尤其也实现了混合营养培养，并且可有利地组合光合作用和化合作用。在此，也允许用微藻进行无菌和改进的药物生产。
文章“Adhesion of Chlamydomonas microalgae to surfaces is switchableby light”，Christian Titus Kreis,Marine Le Blay,Christine Linne,Marcin MichalMakowski and OliverNATURE PHYSICS DOI:10.1038/NPHYS4258描述了微藻的特性，微藻借助射入光而附着在表面上或从表面松开。通过有针对性地射入相应波长的电磁辐射此时例如可实现用在重复批量运行中的光生物反应器，使得在更换介质、例如营养液期间将微藻附着在表面上并且在引入介质之后再次从表面脱开。由此也可再次提高光生物反应器的运行效率。
作者Ni,M.,Tepperman,J.M.and Quail,P.H.(1999)在文章(Phytochromes andgene expression)“Binding of phytochrome B to its nuclear signalling partnerPIF3 is reversibly induced by light,Nature 400,781-784中描述了通过相应的细胞信号传导途径的基因表达可以有针对性地诱导光依赖性。
文章“A red/far-red light-responsive bi-stable toggle switch tocontrol gene expression in mammalian cells”，Konrad Müller,Raphael Engesser,Stephanie Metzger,Simon Schulz,Michael M.Moritz Busacker,ThorstenSteinberg,Pascal Tomakidi,Martin Ehrbar,Ferenc Nagy,Jens Timmer,MatiasD.Zubriggen und Wilfried Weber,Nucleic Acids Research,2013,Vol.41,No.7e77描述了这种机制可用于哺乳动物细胞控制转基因活性。
在“A Phytochrome-Derived Photoswitch for Intracellular Transport”，MaxAdrian,Wilco Nijenhuis,Rein I.Hoogstraaten,Jelmer Willems,and LukasC.Kapitein,DOI:10.1021/acssynbio.6b00333ACS Synth.Biol.2017,6,1248-1256中描述了光遗传学控制。根据该文献可以控制波长特异性的细胞内双向传输机制。
附图说明
下面根据优选的实施方式参考附图详细阐述本发明。
其中示出：
图1示出了在竖直方向上通过第一种优选实施方式的光生物反应器的中心的在图8示出的剖切平面AA延伸的示意性的横截面视图，并且在其中为了清楚明显简化地示出了限定用于容纳生物材料的容器到上侧的上部区段，
图2示出了优选的第一种实施方式的光生物反应器的示意性侧视图，在其中为了清楚明显简化地示出了限定用于容纳生物材料的容器到上侧的上部区段，
图3示出了水平通过第一种优选实施方式的光生物反应器的在图2示出的剖切平面BB中延伸的示意性横截面视图，
图4示出了水平通过第一种优选实施方式的光生物反应器的在图2示出的剖切平面CC中延伸的示意性横截面视图，
图5示出了图4中的截取部分的详细和放大的示意图，但是其相对于图4稍微转动地示出，其具有喷射器端口和借助馈通和保持装置保持在其上的用于发射电磁辐射的装置，
图6示出了从上方倾斜观察的第一种优选实施方式的倾斜布置的光生物反应器的示意图，在其中为了清楚未示出向上闭合用于容纳生物材料的容器的上部区段并且透明地示出了用于容纳生物材料的容器，
图7示出了从上方倾斜观察的第一种优选实施方式的竖直布置的光生物反应器的一个区段的示意图，在其中为了清楚未示出向上闭合用于容纳生物材料的容器的上部区段并且透明地示出了用于容纳生物材料的容器，
图8再次示出了图4的放大示意图，但是相对于图4稍微转动地示出，以便描述发射的电磁辐射以及测量的电磁辐射，
图9示出了水平地通过用于发射电磁辐射的装置延伸的示意性剖视图以及从上方倾斜观察的光生物反应器的细节，在其中示出了基本相应于在图3中示出的剖切平面的剖切平面以及透明地示出了用于容纳生物材料的容器，
图10示出了在竖直方向上通过第一种优选实施方式的光生物反应器的中心的在图8示出的剖切平面DD中延伸的示意性的横截面视图，在其中为了清楚未示出了向上闭合用于容纳生物材料的容器的上部区段以及透明地示出了用于容纳生物材料的容器，
图11示出了图10的横截面示意图的细节，其在图10中设有附图标记E，
图12示出了图10的横截面示意图的细节，其在图10中设有附图标记F，
图13示出了用于发射电磁辐射的源的实施方式，其包括LED的两排阵列和传感器的两排阵列以及用于操控LED且用于与传感器通信的两个控制器，
图14示出了用于发射电磁辐射的源的实施方式，其包括LED的单排阵列和传感器的单排阵列以及用于操控LED且用于与传感器通信的一个控制器，
图15示出了在此描述的窗口的沿着对称轴线S延伸的示意性剖视图，以便阐述其生产方法，
图16示出了沿着用于发射电磁辐射的装置的窗口的对称轴线S延伸的示意性剖视图，其具有用于发射电磁辐射的装置的壳体主体的一部分和面平行的透明元件，其中，对称轴线S仅示例性地用于图9中的窗口，
图17示出了沿着用于发射电磁辐射的装置的窗口的对称轴线S延伸的示意性剖视图，其具有用于发射电磁辐射的装置的壳体主体的一部分和双凸的透明元件，
图18示出了沿着用于发射电磁辐射的装置的窗口的对称轴线S延伸的示意性剖视图，其具有用于发射电磁辐射的装置的壳体主体的一部分和双凹的透明元件，
图19示出了沿着用于发射电磁辐射的装置的窗口的对称轴线S延伸的示意性剖视图，其具有用于发射电磁辐射的装置的壳体主体的一部分和平凸的透明元件，
图20示出了沿着用于发射电磁辐射的装置的窗口的对称轴线S延伸的示意性剖视图，其具有用于发射电磁辐射的装置的壳体主体的一部分和平凹的透明元件，
图21示出了沿着用于发射电磁辐射的装置的窗口的对称轴线S延伸的示意性剖视图，其具有用于发射电磁辐射的装置的壳体主体的一部分和凸凹的透明元件，
图22示出了沿着用于发射电磁辐射的装置的窗口的对称轴线S延伸的示意性剖视图，其具有用于发射电磁辐射的装置的壳体主体的一部分和凹凸的透明元件，
图23示出了在此描述的窗口的沿着对称轴线S延伸的示意图剖视图，在其中其透明元件包括石英玻璃，以便阐述其生产方法，
图24示出了图23示出的窗口的俯视图，在其中其透明元件包括石英玻璃，
图25示出了用于发射电磁辐射的装置的上部或第一模块的壳体以及用于发射电磁辐射的装置的下部或第二模块的壳体的一部分的横截面。
具体实施方式
在下面根据优选的实施方式详细描述本发明。
为了清楚，附图不是按尺寸比例示出，在其中相同的附图标记相应表示相同的或作用相同的组成部分。
下面参考图1和图2，在其中相应示出了竖立的光生物反应器1在其优选的第一种实施方式的优选的运行位置下。
下面所有的位置说明都涉及光生物反应器的位置并且术语、如上、下、旁边、之上或之下在本公开内容中都是根据光生物反应器的位置定向。
光生物反应器1包括用于容纳包含生物材料的流体介质的容器2，其在下面也简称为用于容纳生物材料的容器2或也仅称为容器2。
优选的实施方式的容器2由不锈钢构成或包括不锈钢。不锈钢可包括316L医用钢或完全由其构成。
在用于容纳生物材料的容器2之内，至少一个用于发射电磁辐射的装置3以其壳体7在其上端部借助馈通和保持装置4保持在喷射器端口、优选标准喷射器端口5上。
本领域技术人员已知的喷射器端口5形成馈通部5a，馈通部5a穿过光生物反应器的至少一个壁，尤其穿过容器2的下面还将详细地且参考图11描述的壁。由此，用于发射电磁辐射的装置3保持在光生物反应器的至少一个馈通部上。
在用于发射电磁辐射的装置3的下端部，其借助至少一个安装装置6保持在容器2的内壁上。安装装置6可为通常用于固定、尤其挡板或涡流金属板并且传统上用在生物或光生物反应器中的安装装置，例如执行HT适配器(Inforce HT-Adapter)，或可包括用于保持的自身的标准化的容纳部、例如设有通孔的保持部，其保持在从光生物反应器的容器2突出的销栓上。在图1中仅示例性地示出了安装装置6及其通孔。
用于发射电磁辐射的装置3还包括壳体7并且在优选的第一种实施方式中包括上模块的壳体7.1和下模块的壳体7.2，其相应具有至少一个窗口8，用于使电磁辐射进入壳体7.1、7.2中或从壳体7.1、7.2中出来。
在图1中仅示例性地用附图标记表示地相应示出了窗口8；但是可看出，在壳体7.1、7.2中相应布置多个窗口8。
在另一种优选的实施方式中，用于发射电磁辐射的装置3相应包括一个壳体，而不是两个分别具有壳体7.1、7.2的模块，该一个壳体具有图1示出的两个模块的窗口的长度和数量或可替代地也可具有在纵向方向上更小的尺寸和更少数量的窗口。在本发明的另一构造方式中，装置3也可包括多于2个的模块。
如从图9、11和图12中特别清楚看出地，用于发射电磁辐射的装置3以其壳体7、7.1、7.2与用于容纳生物材料的容器2的壁、尤其内壁间隔开地布置。在此，在壳体7、7.1、7.2和容器2的壁之间相应具有在附图中用双箭头示出的最小间距12，最小间距确保，包含生物材料的流体材料9可在所有侧面环流装置3的壳体7、7.1、7.2，由此，装置3相应可承担挡板(Prallbleches)或涡流金属板的功能。
也可看出，装置3在其优选的状态下完全地浸入包含生物材料10的流体介质9中，因为流体介质9的表面11优选至少位于窗口8之上。
仅示例性在图1中用附图标记10示出一次的并且为了可识别性明显放大示出的生物材料通常包括光的、异养的和混合营养的微生物、原核和真核细胞，在其中，光子触发细胞信号路径并且例如以微藻的形式存在、例如蓝绿藻或细菌、例如蓝细菌，并且所述生物材料特别也包括通过诱变变异的光或混合营养的微生物或酵母。
流体材料可作为水溶液存在并且包括用于生物材料的营养物质、例如糖。
下面参考图3的剖视图，在其中可看出，在用于容纳生物材料的容器2之内布置多个、尤其在第一种优选的实施方式中为四个用于发射电磁辐射的装置3。所述装置相应地关于容器2的纵轴线对称地布置。
从图4的横截面视图中可清楚看出喷射器端口5的相应位置，喷射器端口5形成穿过光生物反应器1的容器2的壁的馈通部(Durchführungen)5a。借助下面还将参考图11更详细描述的馈通和保持装置4使用于发射电磁辐射的装置3相应地保持在容器2的壁上并且由此即使在具有这种喷射器端口的传统光生物反应器中加装该装置。
由图11的剖视图中可看出，基本L形且空心、优选管形的馈通和保持装置4延伸通过由喷射器端口5形成的馈通部5a并且在其面对光生物反应器的外侧的一侧上包括连接件21。
馈通和保持装置4被保持在喷射器端口5中并且因此被保持在由喷射器端口形成的利用相应的由普通技术人员已知的密封件、例如O型环进行密封的馈通部5a中。
由此，可通过以下方式加装和替换用于发射电磁辐射的装置3，即，将馈通和保持装置4以及固定在其上的装置3插入到喷射器端口5中或从其中取出。
对于持久地固定用于发射电磁辐射的装置3，馈通和保持装置4例如也可在使用金焊料的情况下借助钎焊持久且严密密封地与喷射器端口5连接。
下面参考图5，其示出了图4的截取部分的详细且放大的示图，但是其相对于图4稍微转动地示出。
可看出，在俯视图中示出的用于发射电磁辐射的装置3借助馈通和保持装置4保持在喷射器端口5上。
此外，也可从该示意图中看出柱状的装置3的三角形的横截面。
壳体7、7.1、7.2分别以其柱状构造的壳体主体7.3形成三个在其纵向方向上延伸的侧壁7.4、7.5和7.6。优选地，壳体主体7.3可相应由一个或由多个铣削件构成。
壳体主体7.3优选由不锈钢构成或至少包括不锈钢。
在此可使用所有的不锈钢，尤其也可使用奥氏体和铁素体不锈钢，但是优选只要是在实施本发明时保持无锈。
不锈钢优选也可包括316L医用钢或完全由其构成。
此外，原则上也可使用钛和具有高铜含量的莫耐尔合金，其中，该材料在应用于用于发射电磁辐射的装置、尤其其壳体主体时也可被上釉。
可替代地，壳体主体7.3也可包括耐高温的塑料、尤其热塑性塑料、例如聚芳醚酮、尤其是聚醚醚酮、PEEK或由其构成。
在纵向方向上延伸的侧壁7.4、7.5和7.6中的至少两个分别包括窗口8，例如也可从图6和图7的示意图中特别清楚看出地。该两个侧壁例如是侧壁7.5和7.6，例如也在图6和图7中分别示出。
在纵向方向上延伸的侧壁7.4、7.5和7.6中的两个相对彼此具有30°的角并且在纵向方向上延伸的侧壁7.4、7.5和7.6中的两个相对彼此具有60°的角。
与相应使用的搅拌机构以及在此描述的用于发射电磁辐射的装置的数量相关，也可为有利的是使用不同于30°的角以及不同于60°的角。
上面提及的角也可专门匹配现有的搅拌机构并且此时具有不同的数值。
在图5示出的实施方式中，侧壁7.4和7.5相对彼此具有角γ，该角为60°并且侧壁7.4和7.6相对彼此具有角δ，该角为30°。
通过选择角γ和δ可特别均匀地照亮容器2，如在后面还将参考图8详细描述地。
然而角γ和δ的选择不应看作是限制性的，因为例如在容器2中有少于四个或多于四个的用于发射电磁辐射的装置3的情况下其他的角度也可为是有利的。
在用于发射电磁辐射的装置3的壳体7、7.1和7.2中分别优选布置至少一个用于发射电磁辐射的源13并且优选分别布置至少一个用于测量电磁辐射的传感器14，它们在下面参考图9、13和图14更详细地描述。
图14对此示出了用于发射电磁辐射的源13的实施方式，其包括LED 15的单行阵列14和传感器17的单行阵列16以及用于操控LED 15且用于与传感器17通信的控制器18。
LED 15的阵列14以及传感器17的阵列16分别借助印刷电路板(PCB)19与控制器18导电连接并且安装在相应的印刷电路板(PCB)19、19’的前侧上。因为电路板(PCB)19的导电连接在电路板19之内延伸，其在附图中没有示出，但是技术人员应知道。电路板19、19’的后侧在图13和图14的示意图中分别具有朝向纸张的方向，其也被示出。
图13示出了用于发射电磁辐射的源13的另一种实施方式，其相对于图14示出的实施方式包括LED 15的两行阵列14和传感器17的两行阵列16以及两个用于操控LED 15并且用于与传感器17通信的控制器18，但是与图13的实施方式在功能方面基本相同。在此，图13的实施方式包括一个用附图标记19’表示的印刷电路板(PCB)，从而该电路板(PCB)可与图14中示出的用附图标记19表示的电路板区分。
例如可为电路板19’提供导电印刷多层封装，其具有陶瓷衬底19a和19b，陶瓷衬底具有非常高的耐热性以及高的导电性。
根据本发明的优选的实施方式，作为陶瓷衬底19a、19b使用DCB(direct copperbond直接键合铜技术)陶瓷基底。
对此涉及陶瓷衬底，其中，在高温熔化和扩散过程中在陶瓷绝缘体上施加铜、尤其纯铜并且牢固附着地与陶瓷连接。除了与衬底的牢固连接之外，由此可施加相对厚的导体电路、尤其厚度超过200μm的导体电路。DCB衬底的导体电路可引导如此大的电流。
在另一种实施方式中使用DPC(direct plated copper直接镀铜)陶瓷衬底19a、19b。对此涉及具有金属、尤其Cr/Ni电镀起始层的陶瓷衬底，在其上施加铜层。这可尤其通过电镀工艺实现。由此也可借助电镀产生大于10μm、优选直至100μm或更大的层厚。也可想到直接印刷铜陶瓷衬底19a、19b的构造方式。由此也可借助厚层印刷工艺施加超过10μm的铜层。
在运行状态中可借助传感器17优选测量射到其上的电磁辐射的强度和/或波长。
例如在图9中可看出印刷电路板19和19’的布置，在其中相应的LED 15和传感器17分别面对位于其之前的窗口8并且电路板19、19’以其后侧保持在壳体7.2的壳主体7.3上。
优选地，分别有相应阵列14、16的一个LED 15以及分别有一个传感器17布置在共同的窗口8之后。
但是，其中一个LED 15和/或其中一个传感器17也可相应布置在壳体7.1、7.2的多于一个的窗口8之后。
控制器18借助多导体连接部20与其他的供给和控制装置连接，但是为了清楚在附图中未示出供给和控制装置，多导体连接部例如可从图11中看出延伸通过馈通和保持装置5的内部直达连接件21。
为了清楚，在图11仅示出了多导体连接部20与连接件21连接的线路。
同样为了清楚，也在图12中相应仅示出了多导体连接部22与连接件23连接的线路。
第一模块的壳体7.1的连接件23与第二模块的壳体7.2的连接件24插接兼容，由此壳体7.1包括至少一个电连接件，其优选可与另一壳体7.2的连接件24串联耦合。
连接件24借助另一多导体连接部25与用于发射电磁辐射的布置在壳体7.2中的另一源13的印刷电路板19以及尤其与布置在该印刷电路板上的(但是在附图中没有示出的)控制器18连接。
在此公开的多导体连接部相应包括输入线路和/或用于发射电磁辐射的装置3的控制线路并且其中一个通过至少一个馈通部5a引导。
但是由此，壳体7.1以及壳体7.2可模块化地成行布置并且可借助这种模块通过其布置而满足相应的以及尤其已经存在的光生物反应器的各种情况。
壳体7.1和7.2尤其也可包括用于模块化布置的固定件，例如第一壳体的匹配销，其可引入相应第二壳体的对应的配合槽或精确配合的盲孔中。
例如在图12中仅示出了第二模块的壳体7.2的匹配销26，其接合到第一模块的壳体7.1的对应孔27中。
下面又参考图14，其示出了与连接件21连接的多导体连接部20以及与连接件23连接的多导体连接部22。多导体连接部20、22以及使连接件24与印刷电路板19及其控制器18连接的多导体连接部25可包括通信总线以及相应的供给线路、尤其用于控制器18以及LED15和对此需要用于传感器17的供给线路的信号。
优选的通信总线例如包括经由OPC XML的数据交换并且包括可JAVA编程的客户端。这种通信总线及其客户端例如在西门子公司于2007年7月出版的SIMOTION(1.0版)的对于经由OPC XML端口进行数据交换的描述和示例中公开。
借助印刷电路板19的控制器18也可操控第一壳体7.1的伺服马达27。伺服马达27可与壳体7.1固定连接，但是该壳体根据图11示出的箭头可旋转地保持在馈通和保持装置4上。
借助由伺服马达27驱动的齿轮28可通过齿轮28的旋转在控制器18的控制下使用于发射电磁辐射的装置3以限定的方式围绕其纵轴线摆动朝向图11示出的箭头的方向，齿轮以传力连接的方式和与馈通和保持装置牢固连接的齿轮29啮合。通过改变齿轮28的转动方向，也可进行反向于图11示出的箭头11的方向的枢转。
通过该枢转，也可调节下面还将更详细描述的测量路径(Messtrecken)Mod和Moi。该调节可手动地控制或通过与控制器18通信的处理控制装置进行。
为了确保壳体7.1的严密密封性，馈通和保持装置4具有陶瓷密封元件30并且壳体7.1具有陶瓷密封元件31。
连接件21、22和23分别具有至少一个陶瓷密封元件32、33、34并且也由此确保壳体7.1和7.2的严密性。此外，陶瓷密封元件相对于如在灭菌时使用的温度是稳定的，尤其直至超过150°的温度是稳定的并且相对于化学清洁剂、如传统上也用于清洁光生物反应器或生物反应器的化学清洁剂是耐受的。
在在此优选的实施方式中，一个窗口8或多个窗口8形成用于透明元件35的镶嵌部，优选GTMS压力镶嵌部，如下面还参考图15描述地。
图15示出了在此描述的窗口8的沿着对称轴线S延伸的示意性剖视图以便描述其制造方法。
在图15中示出的窗口8包括由钢构成的、环形或圆柱形的基体36，该基体在侧面包围透明元件35并且在其上施加压力，压力确保在透明元件35和基体36之间的持久严密的连接以及对本发明目的足够的耐压以及耐温的连接。
相应窗口8的透明元件35相应包括玻璃或由玻璃构成。
窗口8的透明元件35的玻璃例如可相应包括石英玻璃或硼硅酸盐玻璃，或由其构成。
在其制造过程中，优选基本相应于其最终形状的元件35布置在基体36之内并且与其共同加热如此长时间，直至透明元件35的玻璃超过其玻璃温度Tg或其半球温度并且开始在基体36上发生熔融。
在熔融之后，将透明元件35和基体36构成的复合件冷却到室温，由此窗口8相应构造成具有基本盘形的透明元件35。
上述其中透明元件35的玻璃连接到基体36的处理对于本领域一般技术人员而言是已知的，其也称为玻璃镶嵌(anglasen)，得到的透明元件35与基体36的连接称为玻璃密封(Einglasung)。
因为基体36的不锈钢的热膨胀系数比透明元件35的玻璃的热膨胀系数更大，一旦透明元件的玻璃开始固化，基体就随着进一步降低的温度而将提高的压应力施加到透明元件35的玻璃上。
在冷却之后，通过基本冻结的压应力(quasi eingefrorenen)以持久严密密封地且温度稳定地使基体36此时保持住透明元件35。这样的透明元件35与基体36的连接如本领域一般技术人员公知的也称为加压玻璃密封。
在本发明的范围内，如果基体36由金属构成，则这种加压玻璃密封也称为玻璃金属连接或玻璃与金属密封、GTMS。
在这种玻璃与金属连接中，金属在整个运行温度范围上将压力施加到玻璃上，尤其在温度至少为120℃、优选甚至140℃时进行，其形成在金属和玻璃之间的压应力并且有助于使玻璃金属连接持久可靠地流体密封并且严密密封。
此外，在这种玻璃金属连接中通常没有如在使用传统密封件、例如O型环时会出现的并且为通常难以消除的杂质提供空间的间隙。
在此热膨胀系数的差异是有利的，该差异至少在运行温度范围上可靠地保持透明元件35的玻璃和窗口8的环形或圆柱形的基体36的金属之间的压应力。
金属的膨胀系数CTEM和透明元件3的玻璃的膨胀系数CTEG之间的差异例如可小于80*10-6/K、优选小于30*10-6/K、或者特别优选也小于20*10-6/K。在此，金属的热膨胀系数CTEM可相应大于玻璃的热膨胀系数CTEG。但是在所有情况下，该差异优选应至少为1*10-6/K。
石英玻璃例如具有0.6*10-6/K的CTEG并且例如可与具有17-18*10-6/K的CTEM的不锈钢相结合。
在壳体主体7.3包括耐高温的塑料、尤其热塑性塑料、例如聚芳醚酮、尤其是聚醚醚酮、PEEK或由其构成时，壳体主体7.3无需一定如在本发明内容中描述的那样为完全严密的，而是由此仍然可以实现非常有利的运行和使用时间。
例如壳主体7.3此时可具有优选圆形的通孔，通孔的直径比透明元件35的外直径小1/10。在将壳主体7.3加热到约200℃的温度时，此时透明元件35可被插入通孔中并且在冷却时产生如前所述的压应力，例如约38MPa，其显著地低于PEEK的屈服强度110MPa。
在以持久严密密封的且温度稳定的状态下，透明元件35的玻璃可优选在检验相应的侧表面之后或者直接使用或者输送给其他的表面处理工艺，例如抛光或用于成型的磨削。
以这种方式，相应的透明元件35可形成面平行的侧向主表面37和38，或透明元件35也可形成平凸、平凹、双凸、双凹、凸凹或凹凸，如可从图16至图22的剖视图中看出地，在其中LED 15相应位于透明元件35的左边。
在对表面品质有较低的光学要求、尤其对于需要照亮的光路或用于测量的光路来说要求较低时，透明元件35也可在制造工艺期间保持为相应的凹形形状，其基本相应于其最终形状。
在窗口8的透明元件35、如在图23和24中示出、由石英玻璃构成或包括石英玻璃时，代替激光焊缝39也可使用另一玻璃39.1或玻璃焊料39.1，从而使石英玻璃严密密封地与窗口8的环形或圆柱形的基体36流体密封或严密密封地连接。
在此使用的玻璃焊料优选是无重金属的、尤其无铅的玻璃焊料。
光生物反应器1以及用于发射电磁辐射的装置3可分别各自单独地进行高压蒸汽灭菌或光生物反应器1以及用于发射电磁辐射的装置3也可共同地进行高压蒸汽灭菌。这意味着，尤其用于发射电磁辐射的装置3的在此公开的窗口8是严密密封的并且同时以121℃温度的饱和蒸汽进行处理，而饱和蒸汽或通过其形成的流体不会进入装置3中。
在该公开的内容中，高压蒸汽灭菌也理解为基于用于医药产品的DIN EN ISO14937；EN ISO 17665的高压蒸汽灭菌。
由此也实现了技术人员已知的且有利的原位蒸发。
也有利的是，在此在壳体7之内、尤其用于发射电磁辐射3的模块的壳体7.1和7.2之内主要存在相对于用于发射电磁辐射的装置3的壳体7的外部降低的压力。
由此不仅降低了壳体7、7.1、7.2之内的导热，而且也降低了对布置在壳体7、7.1、7.2之内的组件的腐蚀。
图25示出了示出了用于发射电磁辐射的装置3的上部的模块或第一模块的壳体7.1或用于发射电磁辐射的装置3的下部的模块或第二模块的壳体7.2的一部分的横截面，二者可具有抽真空端口40。
抽真空端口40包括穿过用于发射电磁辐射的装置3的上部的模块或第一模块的壳体7.1或用于发射电磁辐射的装置3的下部的模块或第二模块的壳体7.2的壁的通孔41。
抽真空端口40在图25的示意图中具有压入通孔41的不锈钢球42，不锈钢球流体密封且严密密封地闭合通孔。
不锈钢球42例如可在例如在用于发射电磁辐射的装置的壳体7.1、7.2之内建立相对于壳体外部降低的压力、例如通过其抽真空建立压力之后被压入通孔41中。
代替使用不锈钢球42，也可在抽真空之后压接、钎焊或焊接抽真空端口40的管形突出的区段43，以便提供流体且严密密封的封闭部。
主表面37、38可具有涂层，涂层具有波长选择性并且形成光学的带通或边缘过滤器。借助这种光学过滤器和装置3将限定的波长射入容器2中并且测量相同的或与其不同的波长。涂层可相应地仅存在于其中一个或两个主表面上。
在没有这种、尤其没有任何涂层的情况下，至少一个窗口8的透明元件35在波长为250至2000nm的光谱范围中具有高于80％、特别优选高于90％的透射率。
优选地，尤其借助激光焊接将窗口8的基体36直接地相应严密密封地与用于发射电磁辐射的装置3的相应壳体7、7.1、7.2的壳体主体7.3连接，从而由此使壳体7、7.1、7.2构造成严密密封的。
在本发明的内容中，对象、例如用于发射电磁辐射的装置3在室温下在填充由He以及1bar的压差的情况下其具有低于1*10-3mbar*l/sec的泄露率可看作严密密封或流体密封。
在图16中用附图标记39示例性地示出了在此产生的激光焊缝。
如果此时从其中一个LED 15中发射光，该光相应地通过布置在LED 15之前的窗口8并且发生在图8中示出的光分布。
在壳体7、7.1、7.2的沿纵向方向延伸的侧壁7.5之前相应形成张角为α的光锥，其相应具有一排窗口8以及在图14中示出的用于发射电磁辐射的源13，源布置在窗口之后。
此外，在壳体7、7.1、7.2的沿纵向方向延伸的侧壁7.6之前相应形成张角为β的光锥，其相应具有两排窗口8以及在图13中示出的用于发射电磁辐射的源13，源布置在窗口8之后。
具有张角α和β的光锥分别包括大于从相应LED 15发射的电磁辐射的辐射强度的95％的辐射强度并且基本在其空间感知中分别通过LED 15以及布置在其之前的光学透明元件35限定。
如从图8中可看出，由此几乎照亮容器2的整个内部空间。
通过主表面37和38的相应设计，可与相应LED的发射特性一起实现非常均匀的发射，在其中如果容器2空了并且可忽略由于散射和吸收导致的损失以及反射的影响，在具有张角α和β的光锥之内发出的电磁辐射的强度不会下降到最大强度的30％的预定的最小值之下。
此外，在图7和图8中仅示例性示出的用于发射电磁辐射的第一装置3.1的LED 15与用于发射电磁辐射的第二装置3.2的传感器17一起定义用于检测例如再由两个装置3.1和3.2形成的测量路径Mod中发生的散射和吸收损耗的限定的测量装置。由此可相应原位对浊度室进行相应的测量。
此外，该测量不限于仅针对两个用于发射电磁辐射的装置，而是可如在图7中示出地也在多个其他LED 15和传感器17之间进行相应测量，如在图7中示例性地通过其他的测量路径Mod和Moi示出地。
在如在图8中借助测量路径Mod示出的具有直接光学连接部的测量路径中,在该光学路径Mod中测量的传感器17相应位于具有张角α或β的光锥之内，因此如果容器2中没有流体，从属于该测量路径Mod的LED 17中被直接照射，除了该测量路径之外也存在测量路径Moi，其具有配属于该测量路径的光学传感器17的基本间接照射，光学传感器在图7中同样仅示例性地示出。
在测量路径Moi中，配属于该光学路径的传感器17位于配属于该测量路径的发光二极管15的具有张角α或β的光锥之外，但是可检测到在相应测量路径上出现的散射光，散射光通过流体9以及位于其中的生物材料产生。
因为从LED 15发出的电磁辐射也可以短的脉冲发出，在限定的时间之内可执行下面的测量周期。
对于短的时间间隔、例如1至10μs，一个或限定数量的第一发光二极管15发出限定强度的电磁辐射。在该时间间隔期间，一个传感器17或多个传感器17可测量对此接收的电磁辐射强度。
然后，对于短的时间间隔、例如1至10μs，第二发光二极管发射限定强度的电磁辐射。在该时间间隔期间，一个传感器17或多个传感器17也可测量对此接收的电磁辐射强度。
该过程可一直进行，直至通过期望的在空间和时间上的解析检测到容器2的内部被完全覆盖，尤其在其动态或静态情况下。
由此实现了相应在时间方面优化的感应检测以及在此基础上的在光生物反应器1的容器2之内的非常及时的过程优化以及提供了空间分辨的感应检测，并且由此实现了在光生物反应器1的容器2之内的整个检测体积上延伸的优化、尤其在光生物反应器1的容器之内的受控的过程优化。
相应借助控制器18对LED 15相应操控以及对由传感器17检测到的感应变量进行评估并且可借助多导体连接部与容器2外部的过程控制和对应的评估装置通信并且通过其控制。
在另一种优选的实施方式中使用LED 15和传感器17的N*M阵列，其分别具有布置在其之前的窗口8，其中N和M分别优选可处于2至125的数量级范围中。
此外，在发出平坦的波时，例如在LED 15为激光二极管且使用张角几乎为0°的面平行的透明元件时，借助第二配属的传感器矩阵可在容器2的内部中逐行测量，其几乎可检测容器2的整个内部空间。
由此可特别有利地调节电磁辐射在流体中的真实实际强度。此外可动态地匹配理论强度。也可实时地或至少以非常小的时间间隔补偿由于培养期间生长的/增加的细胞密度引起的变化的照射深度。
同样可相应空间解析或时间解析对衬底消耗的补偿和/或由产品形成产生的吸收变化。
因此，光生物反应器1可借助在此描述的装置3、3.1和3.2时间以及空间解析地原位测量光学吸收度、散射以及生物材料10的荧光信号以及该信号的应用以便优化生物材料10的期望的代谢过程
基于该测量信号也可在例如光生物反应器具有相应其他的、但是在附图中未示出的输送机构时明显更有效地以时间和空间解析的方式输送营养液。
此外可沿着上述测量路径中的任一个测量路径进行原位功效测量，其作为波长穿透深度测量以及作为生物材料10的生长指标。
光生物反应器1可以技术人员已知的方式额外地还包括用于使流体介质运动的搅拌器，但是为了清楚在附图中没有示出搅拌器。此外，光生物反应器可包括输送部、调温机构和影响流动的装置，虽然技术人员知道这些，但是在附图中也没有示出。
在此描述的用于发射电磁辐射的装置的模块优选安装在生物反应器的流动分配部的最有利的区域中，尤其在具有搅拌器的光生物反应器中。相对于管反应器，统计平均值此时导致光量子在细胞上更均匀的分布。
借助在此描述的装置也可尤其实现在无菌条件下从实验室到光养微生物培养的生产规模的升级(UpScale)和转移。
但是本发明不仅包括装置，而且包括方法。
其中一种方法是用于繁殖或培养生物材料、优选用于制造医药、尤其生物医药的方法，其包括：将生物材料或生物材料前体引入在此公开的光生物反应器中，使其吸收(Einwirkenlassen)电磁辐射，从如在此公开的用于发射电磁辐射的装置发射电磁辐射。
另一方法包括用于制备生物材料和/或制造医药、尤其生物医药的方法，该方法提供光生物反应器1，光生物反应器配备如在此公开的至少一个用于发射电磁辐射的装置。
在该方法中，光生物反应器1具有至少一个馈通部5a，尤其至少一个标准喷射器端口5，其中，用于发射电磁辐射的装置3的输入线路和/或控制线路、尤其多导体连接部20穿过至少一个馈通部5a。由此例如可借助多导体连接部(Mehrleiterverbindung)20或多导体连接部22、25使优选布置在用于发射电磁辐射的源13的印刷电路板19、19’上的控制器18与容器2外部的处理控制和对应的评估装置通信并且也通过其控制。
印刷电路板19在此由具有例如380℃的温度稳定性的材料构成，该材料尤其对高压蒸汽灭菌时的周期稳定性是有利的。
在此公开的方法中，光生物反应器1在其内部、尤其用于容纳生物材料的容器2的内部中优选具有至少一个用于固定冲击或涡流金属板的安装装置6并且使至少一个用于发射电磁辐射的装置3至少与该安装装置6连接，其中，优选用于发射电磁辐射的装置3通过至少一个馈通部5a和至少一个安装装置6固定在光生物反应器1的内部、尤其用于容纳生物材料的容器2的内部中。
通常且尤其在实施在此公开的方法中，光生物反应器1也可在装配用于发射电磁辐射的装置3之后进行灭菌。
在该方法中，至少一个用于发射电磁辐射的装置有利地具有至少一个用于测量电磁辐射的传感器17，并且在运行状态下测量在光生物反应器1的容器2的内部中的电磁辐射的辐射强度和/或波长，并且在运行状态下优选时间和空间解析地测量在光生物反应器1的容器2的内部中的电磁辐射的辐射强度和/或波长。
此外，在此描述的方法中可对于限定的时间段将限定波长、优选250nm的电磁辐射射入光生物反应器中并且也可在射入之后以宽带的方式测量在光生物反应器1的容器2的内部中的电磁辐射的辐射强度和/或波长。
此外，同样对于限定的时间段、优选在生产阶段期间将限定波长、优选250nm的电磁辐射射入光生物反应器中并且在该射入之后射入另一限定波长、优选在620至780nm的范围中的波长的电磁辐射。
在该方法中可尤其有利地利用通过诱变变化(Mutagenese)的光或混合营养的微生物。
在此描述的方法可以批处理模式、具有限定的进料速率的分批进料模式(Fed-Batch-Betrieb)下进行，特别是以在空间和时间上解析和控制的进料速率进行，并且有利地通过射入合适的波长、例如250nm抑制、特别是衬底抑制，这提高了生物材料的生产率。
此外也可通过在时间和空间上解析的且优选受控控制的营养液样品尤其糖样品和再供给实现了对产品形成的刺激。
在此描述的方法也可用于重复的批量运行。
由于波长的最佳值始终是应变特定(stammspezifisch)的，因此可以通过适当选择LED 15或激光二极管15以及所描述的透明元件35的涂层来调节。
除了生产，本发明对于处理的扩展也非常有利。尤其对于后者，灵活调节波长可再次带来其他优点。
有利地，用于发射电磁辐射的装置也可以具有一个或多个用于测量生物反应器内的CO2含量的传感器。
为了提供具有发射电磁辐射的装置的光生物反应器以及用于光生物反应器的用于发射电磁辐射的装置，其能尽可能有效地利用光生物反应器并且在其中减小了光生物反应器内部的污染，根据本发明通常设置成，用于发射电磁辐射的装置以其壳体布置在用于容纳生物材料的容器之内。
本申请也包括同一申请人的名称为“用于生物反应器的传感器容纳部以及具有传感器容纳部的生物反应器和用于繁殖或培养生物材料的方法(Sensoraufnahme für einenBioreaktor sowie Bioreaktor mit Sensoraufnahme und Verfahren zur Vermehrungoder Kultivierung biologischen Materials)”和名称为“用于将图像捕获机构保持在生物反应器上的装置、具有用于保持图像捕获机构的装置的生物反应器以及用于繁殖或培养生物材料的方法(Vorrichtung zur Halterung einer bilderfassenden Einrichtung aneinem Bioreaktor,Bioreaktor mit Vorrichtung zur Halterung einerbilderfassenden Einrichtung sowie Verfahren zur Vermehrung oder Kultivierungbiologischen Materials)”的申请的主题，其与本申请在同一天提交给德国专利商标局并且其通过引用完全地并入本申请。
附图标记列表
1 光生物反应器
2 用于容纳包含生物材料的流体介质的容器，也称为用于容纳生物材料的容器
3 用于发射电磁辐射的装置
4 馈通和保持装置
5 喷射器端口，尤其标准喷射器端口，其相应形成馈通部5a
6 安装装置
7 用于发射电磁辐射的装置的壳体
7.1 用于发射电磁辐射的装置的上部或第一模块的壳体
7.2 用于发射电磁辐射的装置的下部或第二模块的壳体
7.3 用于发射电磁辐射的装置3的相应壳体7、7.1、7.2的壳体主体
7.4 壳体7、7.1、7.2的沿纵向方向延伸的侧壁
7.5 壳体7、7.1、7.2的沿纵向方向延伸的侧壁
7.6 壳体7、7.1、7.2的沿纵向方向延伸的侧壁
8 窗口
9 包含生物材料的流体介质
10 生物材料
11 流体介质的表面
12 用于发射电磁辐射的装置3的相应模块的壳体7或壳体7.1、7.2距壁、尤其与容器2的内壁的最小间距
13 用于发射电磁辐射的源
14 LED15的单排阵列
15 LED
16 传感器17的单排阵列
17 用于测量电磁辐射的强度或波长的传感器
18 控制器
19、19’图14的实施方式以及图13的实施方式的印刷电路板(PCB)
19a 陶瓷衬底
19b 陶瓷衬底
20 多导体连接部
21 连接件
22 多导体连接部
23 第一模块的壳体7.1的连接件
24 第二模块的壳体7.2的连接件
25 多导体连接部
26 壳体7.2的匹配销
27 伺服马达
28 驱动齿轮
29 从动齿轮
30 陶瓷密封元件
31 陶瓷密封元件
32 陶瓷密封元件
33 陶瓷密封元件
34 陶瓷密封元件
35 窗口8的透明元件
36 窗口8的环形或圆柱形的基体
37 透明元件35的侧面的主表面
38 透明元件35的侧面的主表面
39 激光焊缝
39.1 玻璃焊料
40 抽真空端口
41 通孔
42 不锈钢球
43 突出的管形区段

Claims (34)

1.一种光生物反应器，包括：
用于容纳包含生物材料的流体介质的容器，
用于发射电磁辐射的装置，所述装置具有壳体，在所述壳体中布置用于发射电磁辐射的源，其特征在于，
用于发射电磁辐射的装置及其壳体布置在用于容纳生物材料的容器之内。
2.根据权利要求1所述的光生物反应器，其特征在于，具有至少一个馈通部，所述至少一个馈通部被引导穿过所述光生物反应器的至少一个壁并且其中用于发射电磁辐射的装置被保持在至少一个馈通部上。
3.根据权利要求1或2所述的光生物反应器，其特征在于，在用于容纳生物材料的容器之内布置多个用于发射电磁辐射的装置，其优选关于所述容器的纵轴线对称地布置。
4.根据权利要求1、2或3所述的光生物反应器，其特征在于，用于容纳流体介质的容器包括不锈钢或由不锈钢构成。
5.根据前述权利要求中任一项所述的光生物反应器，其特征在于，用于发射电磁辐射的装置及其壳体与用于容纳生物材料的容器的壁间隔开地布置。
6.根据前述权利要求中任一项所述的光生物反应器，其特征在于，所述光生物反应器在其内部、尤其在用于容纳生物材料的容器的内部具有至少一个用于固定尤其挡板或涡流金属板的安装装置并且至少一个用于发射电磁辐射的装置至少与该安装装置连接。
7.根据前述权利要求中任一项所述的光生物反应器，其特征在于，所述光生物反应器与用于发射电磁辐射的装置一起高压蒸汽灭菌、尤其在该其壳体布置在用于容纳生物材料的容器之内期间进行高压蒸汽灭菌。
8.一种用于光生物反应器、尤其用于根据前述权利要求中任一项所述的光生物反应器的发射电磁辐射的装置，该装置包括壳体，在所述壳体中布置用于发射电磁辐射的源。
9.根据权利要求8所述的用于发射电磁辐射的装置，其特征在于，用于发射电磁辐射的装置能够进行高压蒸汽灭菌。
10.根据权利要求8或9所述的用于发射电磁辐射的装置，其特征在于，用于发射电磁辐射的源包括LED、尤其LED的阵列。
11.根据权利要求8、9或10中任一项所述的用于发射电磁辐射的装置，其特征在于，在所述壳体中布置至少一个用于测量电磁辐射的传感器，其中，借助所述传感器在运行状态下优选能尤其以可控方式测量和/或调节射入的电磁辐射的强度和/或波长。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的用于发射电磁辐射的装置，其特征在于，LED和/或至少一个传感器布置在所述壳体的一个或多个窗口之后；
优选地，一个或多个窗口相应形成玻璃密封、优选GTMS压力玻璃密封。
13.根据权利要求12所述的用于发射电磁辐射的装置，其特征在于，所述窗口的基体直接、尤其借助激光焊接相应严密密封地与所述壳体连接并且所述壳体构造成严密密封的。
14.根据权利要求12或13所述的用于发射电磁辐射的装置，其特征在于，窗口的至少一个透明元件构造成盘形并且尤其具有面平行的主表面。
15.根据权利要求12或13所述的用于发射电磁辐射的装置，其特征在于，所述透明元件成形为平凸、平凹、双凸、双凹、凸凹或凹凸的。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的用于发射电磁辐射的装置，其特征在于，相应窗口的透明元件包括玻璃或由玻璃构成。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的用于发射电磁辐射的装置，其特征在于，所述窗口的透明元件的玻璃包括石英玻璃或硼硅酸盐玻璃。
18.根据权利要求12至17中任一项所述的用于发射电磁辐射的装置，其特征在于，至少一个窗口的透明元件在250至2000nm的光谱范围中可具有高于80％、特别优选高于90％的透射率。
19.根据权利要求8至18中任一项所述的用于发射电磁辐射的装置，其特征在于，所述壳体包括形成为铣削部件的壳体主体。
20.根据权利要求8至19中任一项所述的用于发射电磁辐射的装置，其特征在于，所述壳体主体为柱状，并且其沿纵向方向延伸的两个侧壁彼此具有30°的角并且其沿纵向方向延伸的两个侧壁相对于彼此具有60°的角。
21.根据权利要求8至20中任一项所述的用于发射电磁辐射的装置，其特征在于，在纵向方向上延伸的至少两个侧壁包括窗口。
22.根据权利要求8至21中任一项所述的用于发射电磁辐射的装置，其特征在于，所述壳体包括至少一个电连接件，所述至少一个电连接件构造成优选能与另一壳体的连接件串联耦合。
23.根据权利要求8至22中任一项所述的用于发射电磁辐射的装置，其特征在于，在用于发射电磁辐射的装置的壳体之内有相对于壳体外部减小的压力并且尤其所述壳体具有能流体密封封闭的抽真空端口。
24.根据权利要求8至23中任一项所述的用于发射电磁辐射的装置，其特征在于，所述壳体能构造成模块化地串联耦合并且尤其包括用于模块化串联耦合的固定件。
25.一种用于繁殖或培养生物材料、优选用于制造医药、尤其生物医药的方法，包括：
在根据权利要求1至7中任一项所述的光生物反应器中引入生物材料或生物材料前体，
使其吸收电磁辐射，从根据权利要求8至24中任一项所述的用于发射电磁辐射的装置发出所述电磁辐射。
26.一种用于制备生物材料和/或用于制造医药、尤其生物医药的方法，包括：
提供光生物反应器，该光生物反应器配备根据权利要求5至24中任一项所述的至少一个用于发射电磁辐射的装置。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中，所述光生物反应器具有至少一个馈通部、尤其至少一个标准喷射器端口，其中，用于发射电磁辐射的装置的输入线路和/或控制线路穿过所述至少一个馈通部。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中，所述光生物反应器在其内部、尤其用于容纳生物材料的容器的内部具有至少一个用于固定挡板或涡流金属板的安装装置并且至少一个用于发射电磁辐射的装置至少与该安装装置连接，其中优选地，用于发射电磁辐射的装置穿过至少一个馈通部并且至少一个安装装置固定在光生物反应器的内部、尤其用于容纳生物材料的容器的内部。
29.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其中，所述光生物反应器在装备用于发射电磁辐射的装置之后被灭菌。
30.根据权利要求25至29中任一项所述的方法，其中，用于发射电磁辐射的装置具有至少一个传感器且在运行状态下测量在所述生物反应器内部的电磁辐射的辐射强度和/或波长。
31.根据权利要求25至30中任一项所述的方法，其中，在限定时间段将限定的、优选250nm的波长的电磁辐射射入所述光生物反应器中并且在射入之后以宽带的方式或选择性地在尤其270nm的特定波长中测量在所述生物反应器内部的电磁辐射的辐射强度和/或波长。
32.根据权利要求25至31中任一项所述的方法，其中，在限定时间段将限定的、优选250nm的波长的电磁辐射射入光生物反应器中并且在射入之后将限定的另一波长、优选在620至780nm范围中的波长的电磁辐射射入所述光生物反应器中。
33.根据权利要求25至32中任一项所述的方法，其中，使用通过诱变改变的光的、异养的和混合营养的微生物，尤其也使用微藻、酵母和细菌。
34.根据权利要求25至33中任一项所述的方法，其中，所述光生物反应器及其用于容纳包含生物材料的流体介质的容器以及用于发射电磁辐射的装置进行高压蒸汽灭菌，而用于发射电磁辐射的装置及其壳体布置在用于容纳生物材料的容器之内。
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