CN110357881A - 苦木中β-卡波林型生物碱的提取工艺和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及植物医药技术领域，涉及苦木中β‑卡波林型生物碱dehydrocrenatidine提取工艺和应用，还涉及所述的β‑卡波林型生物碱在制备抗肝癌药物中的应用。本发明通过将苦木的干燥枝用乙醇回流提取，减压浓缩后得总浸膏，通过减压硅胶柱色谱快速将其分成四个粗馏分，然后运用硅胶、聚酰胺树脂、反相ODS、阳离子交换树脂等方法对馏分进行深入系统的分离，得到化合物DEC。所述的苦木β‑卡波林型生物碱DEC具有明显的抗肝癌作用。

Description

苦木中β-卡波林型生物碱的提取工艺和应用
技术领域
本发明涉及植物医药技术领域，涉及苦木中β-卡波林型生物碱dehydrocrenatidine提取工艺和应用，还涉及所述的β-卡波林型生物碱在制备抗肝 癌药物中的应用。
背景技术
肝癌是严重危害人类生命健康的临床常见的恶性肿瘤之一。在中国肝癌每年 的发病率与死亡率在恶性肿瘤中分别位居第四和第三位。研究报道苦木的生物碱 类成分具有一定的抗肿瘤活性。所以寻找肝癌特效的治疗药物成为亟需解决的问 题。
苦木[Picrasma quassioides(D.Don)Benn.]为苦木科(Simaroubaceae)苦木属(Picrasma)植物，其性苦，寒，归肺、大肠经。苦木的主要药用成分为茎、枝、 叶。主治高血压、肠胃炎、感染、腹泻、咽喉肿痛等症。现代研究显示，苦木具 有丰富多样的化学成分及显著的生物活性，特别是其抗肿瘤作用成为不少学者的 研究热点。
发明内容
本发明的主要目的在于提供上述β-卡波林型生物碱dehydrocrenatidine作为 制备抗肝癌药物的用途。
本发明的另一目的在于提供一种制备上述β-卡波林型生物碱dehydrocrenatidine的方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种β-卡波林型生物碱，具有如下式 结构：(化合物名称为dehydrocrenatidine，下面简称DEC)
为了实现上述发明目的，本发提供苦木中β-卡波林型生物碱DEC的提取工 艺，通过如下方法制备：
苦木的干燥枝用乙醇回流提取，减压浓缩后得总浸膏，通过减压硅胶柱色谱 快速将其分成四个粗馏分，然后运用硅胶、聚酰胺树脂、反相ODS、阳离子交 换树脂等方法对馏分进行深入系统的分离，得到化合物DEC。
进一步地，本发明通过如下方法制备：
(1)将苦木的干燥枝剪碎，用乙醇回流提取；
(2)将提取液减压浓缩得总浸膏；
(3)通过减压硅胶柱色谱快速将其分成四个粗馏分Fr.1-Fr.4；
(4)将Fr.1通过聚酰胺树脂分离得到Fr.1-1-Fr.1-2；
(5)将Fr.1-1通过反相ODS柱色谱分离得到Fr.1-1-1-Fr.1-1-3；
(6)将Fr.1-1-3通过阳离子交换树脂分离得到馏分Fr.1-1-3-1；
(7)将Fr.1-1-3-1通过硅胶柱色谱分离制备得到化合物DEC。
其中，
步骤(1)中的乙醇的浓度为80-95％；提取次数为2-3次；
步骤(2)中减压浓缩的温度为55-65℃；
步骤(3)中减压硅胶柱色谱的梯度洗脱条件为CH2Cl2:MeOH＝100:1-0:1， 具体为：100:1,50:1,15:1,0:1；
步骤(4)中聚酰胺树脂的梯度洗脱条件为EtOH:H2O＝30:70-90:10，具体为： 30:70,60:40,90:10；
步骤(5)中反相ODS柱色谱的梯度洗脱条件为EtOH:H2O＝20:80-90:10；
步骤(6)中将Fr.1-1-3用PH＝3-5的盐酸溶液溶解；所得的酸液使用阳离 子交换树脂动态吸附，使用4-6％的氨水洗脱4-6个保留体积后；再用PH＝2-3， 浓度为60-80％的乙醇洗脱4-6个保留体积，回收溶剂得到馏分；
步骤(7)中硅胶柱色谱的洗脱条件为CH2Cl2:MeOH＝30:1-15:1，具体为20:1 等度洗脱。
按照此方法制备的苦木β-卡波林型生物碱DEC的提取率可以达到0.02％以 上。
本发明的目的之二是提供所述的苦木β-卡波林型生物碱的制备抗肿瘤药物 中的应用。本发明所述的苦木β-卡波林型生物碱可以抑制裸鼠移植Hep3B肿瘤 的生长，具有较强的肿瘤增殖抑制活性，可以用于制备抗肝癌药物。
采用移植肝癌Hep3B细胞的裸鼠模型对β-卡波林型生物碱DEC的体内抗肝 癌活性进行测试，生物碱DEC能够明显抑制人肝癌Hep3B系裸鼠移植瘤的生长。 因此，本发明所述的苦木β-卡波林型生物碱DEC具有制备临床抗肝癌预防和治 疗药物的前景。
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物包含所述的苦木β-卡波林型生物 碱DEC，且具有明显的抗肝癌作用，可以用于制备抗肝癌药物。
附图说明
图1为实施例2中对照组和给药组人肝细胞癌Hep3B细胞异种移植模型的 肿瘤生长情况。
图2为实施例2中对照组和给药组的肿瘤体积生长折线图。
图3为实施例2中对照组和给药组裸鼠的体重。
图4为实施例2中对照组和给药组移植瘤的平均体积。
图5为实施例2中对照组和给药组移植瘤的平均重量。
图6为实施例2中对照组和给药组裸鼠的心指数。
图7为实施例2中对照组和给药组裸鼠的肝指数。
图8为实施例2中对照组和给药组裸鼠的脾指数。
图9为实施例2中对照组和给药组裸鼠的肺指数。
图10为实施例2中对照组和给药组裸鼠的肾指数。
具体实施方式
本发明结合具体实施例作进一步的说明。
实施例1β-卡波林型生物碱dehydrocrenatidine的制备
苦木的干燥枝30.0kg用95％的乙醇回流提取3次，60℃减压浓缩后得总浸 膏1500g，对其用CH2Cl2:MeOH(100:1,50:1,15:1,0:1)梯度洗脱，通过减压硅 胶柱色谱分离，快速将其分成四个粗馏分Fr.1-Fr.4；将Fr.1(200g)用EtOH:H2O (30:70,60:40,90:10)梯度洗脱，进行聚酰胺树脂分离，得到馏分Fr.1-1-Fr.1-2；将 Fr.1-1(80g)用EtOH:H2O(20:80-90:10)梯度洗脱，通过反相ODS柱色谱分离， 得到馏分Fr.1-1-1-Fr.1-1-3；将Fr.1-1-3(39g)用PH＝3的盐酸溶液溶解；所得的 酸液使用阳离子交换树脂动态吸附，使用5％的氨水洗脱6个保留体积后，再使 用PH＝3，浓度为80％的乙醇洗脱6个保留体积，回收溶剂得到馏分Fr.1-1-3-1(30 g)；将Fr.1-1-3-1通过硅胶柱色谱分离，洗脱条件为CH2Cl2:MeOH(20:1)等度洗 脱，制备得到该化合物DEC(6.5g)。
按照此方法制备的苦木的这种β-卡波林型生物碱的提取率可以达到0.02％ 以上。
6,12-dimethoxy-3-yl-β-carboline(dehydrocrenatidine)：黄色油状物(甲醇)，碘化铋钾反应阳性。HRESIMS给出准分子离子峰m/z 255.1128[M+H]+(calcd forC15H15N2O2,255.1134)，确定该化合物的分子式为C15H14N2O2，计算不饱和度为10。1H和13C NMR数据见表1；以上数据与文献报道的 6,12-dimethoxy-3-yl-β-carboline基本一致，故鉴定该化合物为6, 12-dimethoxy-3-yl-β-carboline(dehydrocrenatidine)。
表1化合物的1H(400MHz)和13C NMR(100MHz)
注：溶剂为DMSO-d6，氢谱测试(400MHz)，碳谱测试(100MHz)。
实施例2 β-卡波林型生物碱DEC体内抗肝癌作用实验
1实验材料
1.1受试品：β-卡波林型生物碱dehydrocrenatidine
1.2仪器：游标卡尺(深圳拟基多友精密仪器有限公司)，ML104型电子分 析天平(Mettler Toledo,NY,USA)。
1.3试剂：DMEM高糖培养基(HyClon,Utah,USA)，PBS缓冲液(HyClon, Utah,US)，聚乙二醇400(天津市恒兴化学试剂制造有限公司)，生理盐水(山 东辰欣药业股份有限公司)，甲醛(天津市恒兴化学试剂制造有限公司)，其余试 剂均为国产分析纯。
1.4动物：构建动物的肿瘤移植模型接种用细胞为人肝癌Hep3B细胞，购自 美国ATCC(American type culture collection)。实验动物为SPF级BALB/c-nu裸 鼠，雄性15只，4-6周龄，体重18-20g，购自北京华阜康生物科技股份有限公 司，许可证号：SCXK(京)2014-0004。
2实验方法
2.1 DEC腹腔注射液配制方法
根据裸鼠体重及所给药剂量(15mg/kg,30mg/kg)计算每次给药所需总药量 及体积，首先将DEC粉末中加入体积为总体积0.5％的DMSO使之完全溶解， 然后加入体积为总体积40％的聚乙二醇400作为助溶剂，并涡旋均匀使之澄清， 最后加入体积为总体积59.5％的生理盐水，涡旋并超声使之混合均匀(起始终浓 度为2mg/mL，低剂量时稀释2倍使用；另在给药期间应该实时根据裸鼠的体重 变化适当调整药物的浓度)，过滤，置4℃备用。另外，以相同方法配制不含药 物的载体溶剂，以作为空白对照组腹腔注射用溶液。
2.2人肝癌Hep3B荷瘤裸鼠模型的建立
裸鼠于SPF环境下正常饲养5天，使其适应实验室环境，并实时观察裸鼠 生存情况，保证其在接种肿瘤细胞时无异常病态反应。准备处于对数生长期的 Hep3B细胞，经0.25％胰酶消化，离心，收集细胞，使用PBS缓冲液重悬细胞 并再次离心，弃上清，用不含血清的DMEM高糖培养液制成细胞悬液并调整细 胞密度为2.5×106个/mL。在无菌条件下，使用1mL胰岛素用注射器向裸鼠背 部右后侧进行皮下注射Hep3B单细胞悬液，每只裸鼠注射体积为0.2mL。注射 完毕后，每天裸鼠状况及皮下肿瘤生长情况进行观察，第7天时裸鼠皮下接种部 位出现了小结节样瘤体，质地中等，呈圆形或椭圆形，粟粒大小，表明裸鼠模型构建成功。随着移植瘤的生长，荷瘤裸鼠的饮水、摄食、大便形态、活动能力、 反应性、精神状态均无明显的改变。
2.3随机分组及给药
将建立成功的人肝癌Hep3B移植瘤模型裸鼠进行随机分组，共设三组，每 组5只，分别为：空白对照组、DEC低剂量组、DEC高剂量组。接种后第11天 时裸鼠移植瘤体积长至100mm3左右，且与周围组织边界清晰，开始使用不同 剂量的DEC对裸鼠进行干预。空白对照组腹腔注射0.2mL载体溶剂，低剂量组 和高剂量组分别腹腔注射0.2mL(15mg/kg/d和30mg/kg/d)的DEC溶液，每2 天给药一次，连续给药14天后，对照组裸鼠的移植瘤平均体积达到3000mm3 左右，终止实验。
2.4皮下移植瘤的观察及各指标的测定
每天观察并记录各组裸鼠的饮水、摄食、大便形态、活动能力、反应、精神 状态及裸鼠的体重和接种部位的移植瘤的生长情况。给药期间，每天用游标卡尺 测量并记录裸鼠的体重、肿瘤长径(L)和短径(W)，肿瘤体积计算公式为：V＝ 0.5236×L×W2，分别计算各组裸鼠肿瘤的平均体积，数据以mean±SD表示， 并绘制成肿瘤体积随时间变化的曲线。待药物干预14天后终止实验，计算肿瘤 生长抑制率，计算公式为：
抑瘤率(％)＝[(V对照组-V实验组)/V对照组]×100
2.5裸鼠处死及取材
药物干预终止后，采取腹腔注射1mL 10％水合氯醛对每只裸鼠进行深度麻 醉处死并拍照。使用消毒后的手术器械将移植瘤小心完整地剥离，并小心取出每 只裸鼠的重要脏器(心、肝、脾、肺、肾)，并用电子分析天平称重记录。用0.85％ 生理盐水剥离的对肿瘤及脏器组织进行漂洗，清除血液及其他物质，随后用手术 刀将其切成适当的组织块。每组每只裸鼠的肿瘤及脏器组织均分成两份，其中一 份浸泡于10％中性福尔马林溶液中固定(组织块体积与10％中性福尔马林溶液 体积的比例约为1:20)，另一份用自封袋包装好并标记，置于-80℃长期保存。
2.6实验结果
在药物干预14天结束时，DEC低剂量和高剂量对人肝癌Hep3B移植瘤生长 抑制率分别为30.3％和54.1％(图1-2)，DEC能够显著地抑制裸鼠模型的人肝癌 Hep3B移植瘤的生长。与空白对照组比较，DEC低剂量和高剂量组移植瘤平均 体积显著下降，其p值分别为0.0290和0.0019，均具有统计学差异(图2)；同时， DEC低剂量和高剂量组移植瘤平均重量也显著下降，其p值分别为0.0406和 0.0093，均具有统计学差异(图4-5)。
对各组裸鼠体重进行监测发现，与空白对照组比较，给药组裸鼠体重并无显 著性改变，间接表明DEC给药剂量没有明显毒性(图3)。各组间裸鼠的重要脏 器心、肝、脾、肺、肾指数也没有显著性变化(图6-10)。以上结果分析，DEC 表现出显著的体内抗肝癌作用，且无明显副作用。

Claims (10)

1.一种β-卡波林型生物碱，具有如下结构：
2.权利要求1所述的β-卡波林型生物碱的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将苦木的干燥枝剪碎，用乙醇回流提取；
(2)将提取液减压浓缩得总浸膏；
(3)通过减压硅胶柱色谱快速将其分成四个粗馏分Fr.1-Fr.4；
(4)将Fr.1通过聚酰胺树脂分离得到Fr.1-1-Fr.1-2；
(5)将Fr.1-1通过反相ODS柱色谱分离得到Fr.1-1-1-Fr.1-1-3；
(6)将Fr.1-1-3阳离子交换树脂富集得到富含生物碱馏分Fr.1-1-3-1；
(7)将Fr.1-1-3-1通过硅胶柱色谱分离制备得到化合物DEC。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的乙醇的浓度为80-95％；提取次数为2-3次；步骤(2)中减压浓缩的温度为55-65℃。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中减压硅胶柱色谱的梯度洗脱条件为CH2Cl2:MeOH＝100:1-0:1，优选梯度为：100:1,50:1,15:1,0:1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)聚酰胺树脂的梯度洗脱条件为EtOH:H2O＝30:70-90:10，优选梯度为30:70,60:40,90:10。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中反相ODS柱色谱的梯度洗脱条件为EtOH:H2O＝20:80-90:10。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(6)中将Fr.1-1-3用PH＝3-5的盐酸溶液溶解；所得的酸液使用阳离子交换树脂动态吸附，使用4-6％的氨水洗脱4-6个保留体积后，用PH＝2-3，浓度为60-80％的乙醇洗脱4-6个保留体积，回收溶剂得到馏分。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(7)中硅胶柱色谱的洗脱条件为CH2Cl2:MeOH＝30:1-15:1，优选梯度为20:1。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的苦木β-卡波林型生物碱和药学上可接受的载体或赋形剂。
10.权利要求1所述的苦木β-卡波林型生物碱或权利要求9所述的药物组合物在制备抗肝癌药物中的应用。
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