CN110330442A - 一种2,2-二取代茚满酮化合物的合成方法 - Google Patents

一种2,2-二取代茚满酮化合物的合成方法 Download PDF

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CN110330442A CN201910686586.4A CN201910686586A CN110330442A CN 110330442 A CN110330442 A CN 110330442A CN 201910686586 A CN201910686586 A CN 201910686586A CN 110330442 A CN110330442 A CN 110330442A
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Abstract

本发明属于医药、有机化工及精细化工领域，具体公开了一种合成2,2‑二取代茚满酮化合物的方法。该方法的具体合成步骤如下：以N‑(2‑甲基烯丙基)酰胺化合物及3‑氨基吲唑化合物为原料，在氮气保护，铜盐催化剂、氧化剂和水的参与下，乙腈溶剂中50‑100℃的加热反应条件下，历时5‑15小时合成2,2‑二取代茚满酮化合物。该反应经历了脱氮、自由基加成、水解过程，涉及两个C‑N键的断裂和两个C‑C键的形成过程。本发明方法为茚满酮结构的合成开创了新的途径。

Description

一种2,2-二取代茚满酮化合物的合成方法
技术领域
本发明属于医药、有机化工及精细化工领域，特别涉及一种铜催化的，3-氨基吲唑化合物的脱氮开环反应，经历加成、环化、水解步骤得到2,2-二取代茚满酮化合物。
背景技术
茚酮及其茚满酮的结构，广泛存在于天然产物及药物分子片段结构中。如下式所示：
其中的盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)是一种高效的乙酰胆碱酶抑制剂，用于治疗阿尔茨海默病。此外，茚酮和茚满酮结构也是合成某些结构的关键中间体。因此，对于该类结构合成方法的研究具有重要的理论和实用意义。传统茚满酮合成方法是Lewis酸催化的傅克酰基化反应，反应条件苛刻，底物受限且产率普遍不高(Floyd,M.B.；Allen,G.R.J.Org.Chem.1970,35,2647；Bhattacharya,A.；Segmuller,B.；Ybarra,A.Synth.Commun.1996,26,1775.)。钯催化下，以邻碘苯乙烯为原料也得到茚满酮结构，但是需要使用毒性大的CO为羰基来源，其应用受到限制(Gagnier,S.V.；R.C.Larock,J.Am.Chem.Soc.2003,125,4804)。以邻烯基苯甲醛化合物为原料，可以方便的合成茚满酮，且不需要CO参与，但反应需要贵金属铑为催化剂，反应温度甚至高达150℃(Kundu,K.；McCullagh,J.V.；Morehead,A.T.Jr.J.Am.Chem.Soc.2005,127,16042；Vautravers,N.R.；Regent,D.D.；Breit,B.Chem.Commun.2011,47,6635.)。近年来也发展了一些金属、质子酸催化的茚满酮的合成方法，可以得到特定结构的茚满酮(He,G.；Wu,C.；Zhou,J.；Yang,Q.；Zhang,C.；Zhou,Y.；Zhang,H.；Liu,H.J.Org.Chem.2018,83,13356；Zhou,N.-N.；Ning,S.-S.；Tong,X.-J.；.Luo,T.-T；Yang,J.；Li,L.-Q.；Fan,M.；Yang,D.；Zhu,H.-T.J.Org.Chem.2019,84,8497.)。但是这类反应以邻炔基苯甲醛衍生物为原料，原料的稳定性低，合成方法繁琐。
发明内容
本发明的目的是：提供一种简单的，基于3-氨基吲唑脱氮开环的反应，以N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物为原料，在氧化剂、催化剂的作用下，经历自由基加成、环化、水解多步骤，断裂两个C-N键，形成两个C-C键，实现2,2-二取代茚满酮结构的合成。原料易于合成，操作方法简便，产物易于分离纯化，收率较高。
本发明2,2-二取代茚满酮化合物的合成方法，按照以下步骤进行：在乙腈溶剂中，以3-氨基吲唑化合物、N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物为原料，在铜盐催化剂、氧化剂和水的参与下合成2,2-二取代茚满酮化合物。
该反应的具体工艺过程如下所示：
本发明具体的反应条件为：在氮气保护，50-100℃的加热条件下，历时5-15小时进行合成反应。
上述反应所使用的催化剂为碘化亚铜、乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氯化铜、溴化铜、氟化铜中的一种；所使用催化剂的用量为N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物摩尔数的5-20mol％；
所使用的N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物与3-氨基吲唑化合物的摩尔量比为1：1.2-2.0；
所使用原料N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物的反应浓度为0.2mmol/1-3mL乙腈溶剂；
所使用N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物的结构式为：苯环上的取代基R1为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、乙酰基；酰基部分的R2为甲基、乙基、苯基；
所使用3-氨基吲唑化合物的结构式为吲唑环上的取代基R3为甲基、甲氧基、氟、氯、溴；
所使用氧化剂为双氧水、过氧化苯甲酰、过氧化叔丁醇、过硫酸钾、过氧化二叔丁基中的一种，氧化剂的用量为N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物摩尔数的1-3倍；
所述反应最后经历水解步骤才能得到茚满酮，所以需要在水的参与下才能进行，水的用量为N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物摩尔数的2-8倍(水太少反应效果差，水量过多原料溶解度降低，同样影响反应产率)。
所述的反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的2,2-二取代茚满酮化合物。
有益效果：
1、本发明首次通过3-氨基吲唑的开环来合成茚满酮结构，反应涉及两个C-N键的断裂和两个C-C键的形成；在一个反应体系中涉及了脱氮化开环、分子间自由基加成、分子内自由基加成/环化、水解等多个过程，具有较高的步骤经济性；
2、本发明使用便宜的铜盐为催化剂，经济性高；
3、本发明采用N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物和3-氨基吲唑化合物作为反应原料，采用简便的合成方法，首次得到了特定的2-甲基-2-(酰基芳胺甲基)取代的茚满酮结构。
4、茚满酮是一种生理活性的分子，该发明的实施，为茚满酮结构的合成开创了新的途径，有望应用于药物合成领域。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细的说明，本发明各实施例反应如下：
本发明使用的原料N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物、3-氨基吲唑化合物是根据文献合成得到的(Wu,Z.-J.；Li,S.-R.；Xu,H.-C.Angew.Chem.,Int.Ed.2018,57,14070；Rao,D.；Rasheed,S.；Kumar,K.；Reddy,A.；Das,P.Adv.Synth.Catal.2016,358,2126)；乙腈、铜盐催化剂、氧化剂均为市售。
实施例1
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-苯基乙酰胺1a(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.3mmol)、碘化亚铜(20mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.4mmol)、水(0.4mmol)、乙腈(1.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3aa，产率为72％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(t,J＝7.3Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),7.14-7.22(m,3H),6.71(s,2H),4.58(d,J＝13.8Hz,1H),3.69(d,J＝13.8Hz,1H),3.41(d,J＝17.8Hz,1H),2.86,(d,J＝17.8Hz,1H),1.75(s,3H),1.14(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ208.8,171.5,152.6,142.6,135.8,134.9,129.1,127.8,127.2,126.5,124.0,54.2,50.0,37.6,23.6,22.7.
实施例2
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-对甲苯基乙酰胺1b(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.3mmol)、醋酸铜(10mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.5mmol)、水(0.6mmol)、乙腈(2.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ba，产率为81％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.45(q,J＝7.6Hz,2H),7.29(t,J＝7.3Hz,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,2H),6.57(s,2H),4.55(d,J＝13.8Hz,1H),3.65(d,J＝13.8Hz,1H),3.40(d,J＝17.8Hz,1H),2.84,(d,J＝17.8Hz,1H),2.26(s,3H),1.72(s,3H),1.13(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ208.9,171.6,152.6,140.0,137.5,135.8,134.8,129.7,127.4,127.1,126.5,124.0,54.2,49.9,37.6,23.6,22.6,20.9.
实施例3
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-间甲苯基乙酰胺1c(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.4mmol)、三氟甲磺酸铜(10mol％)、双氧水(30％水溶液，0.5mmol)、水(0.4mmol)、乙腈(1.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ca，产率为63％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.55-7.60(m,1H),7.45(d,J＝6.6Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),6.96-7.07(m,2H),6.56(s,1H),6.34(s,1H),4.57(d,J＝13.8Hz,1H),3.66(d,J＝13.8Hz,1H),3.39(d,J＝17.8Hz,1H),2.84,(d,J＝17.8Hz,1H),2.07(s,3H),1.73(s,3H),1.13(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ208.7,171.4,152.6,142.3,139.0,136.0,134.7,128.9,128.6,128.5,127.1,126.5,124.6,123.8,54.2,49.8,37.4,23.6,22.6,21.0.
实施例4
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-对叔丁基苯基乙酰胺1d(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.3mmol)、氯化铜(20mol％)、过氧化苯甲酰(BPO，0.6mmol)、水(1.6mmol)、乙腈(1.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历15小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3da，产率为83％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(t,J＝7.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,2H),6.61(d,J＝5.3Hz,2H),4.53(d,J＝13.8Hz,1H),3.67(d,J＝13.8Hz,1H),3.37(d,J＝17.8Hz,1H),2.82(d,J＝17.8Hz,1H),1.75(s,3H),1.23(s,9H),1.12(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ208.7,171.6,152.6,150.6,139.5,135.8,134.7,127.1,127.0,126.4,125.8,123.9,54.1,49.7,37.5,34.4,31.1,23.5,22.7.
实施例5
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-邻甲氧基苯基乙酰胺1e(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.4mmol)、氯化铜(10mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.5mmol)、水(0.6mmol)、乙腈(3.0mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到50℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ea，产率为67％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40-7.55(m,3H),7.20-7.30(m,1H),7.12-7.18(m,1.67H),6.84-6.95(m,1H),6.47-6.51(m,1H),6.19(d,J＝7.6Hz,0.37H),4.56(d,J＝13.8Hz,0.63H),4.45(d,J＝13.8Hz,0.37H),3.08(s 1H),3.55-3.64(m,1H),3.53(d,J＝13.8Hz,0.63H),3.43(d,J＝13.8Hz,0.37H),2.76-2.85(m,3H),1.70(s,1.84H),1.65(s,1.12H),1.09(s,1.12H),1.07(s,1.84H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ209.1,208.3,172.3,172.1,154.4,154.2,153.5,152.7,135.8,135.0,134.6,134.2,131.2,130.8,129.9,129.4,129.1,128.3,127.0,126.6,126.5,126.5,123.8,123.6,121.1,119.9,111.7,110.6,55.3,53.6,52.7,52.2,50.2,49.8,37.5,37.2,24.5,23.5,22.1,21.5.
实施例6
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-对乙氧基苯基乙酰胺1f(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.24mmol)、氯化铜(10mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.5mmol)、水(0.6mmol)、乙腈(1.0mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到70℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3fa，产率为79％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),6.61(s,4H),4.56(d,J＝13.8Hz,1H),3.91-3.97(m,2H),3.62(d,J＝13.8Hz,1H),3.39(d,J＝17.8Hz,1H),2.85(d,J＝17.8Hz,1H),1.73(s,3H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.14(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ208.9,171.9,158.0,152.6,135.9,135.1,134.8,128.7,127.2,126.5,124.0,114.7,63.5,54.4,49.8,37.5,23.6,22.6,14.6.
实施例7
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-对三氟甲氧基苯基乙酰胺1g(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.3mmol)、溴化铜(10mol％)、过氧化苯甲酰(BPO，0.6mmol)、水(1mmol)、乙腈(2.0mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到90℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ga，产率为70％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),6.61(s,4H),4.56(d,J＝13.8Hz,1H),3.91-3.97(m,2H),3.62(d,J＝13.8Hz,1H),3.39(d,J＝17.8Hz,1H),2.85(d,J＝17.8Hz,1H),1.73(s,3H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.14(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ208.9,171.9,158.0,152.6,135.9,135.1,134.8,128.7,127.2,126.5,124.0,114.7,63.5,54.4,49.8,37.5,23.6,22.6,14.6.
实施例8
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-对氟苯基乙酰胺1h(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.3mmol)、溴化铜(20mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.5mmol)、水(0.6mmol)、乙腈(2.0mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到70℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ha，产率为77％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(t,J＝7.4Hz,1H),7.42-7.47(s,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),6.49-6.57(m,4H),4.58(d,J＝13.8Hz,1H),3.60(d,J＝13.8Hz,1H),3.37(d,J＝17.8Hz,1H),2.85(d,J＝17.8Hz,1H),1.71(s,3H),1.12(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ208.8,171.4,161.4(d,JC-F＝249.5Hz),152.5,138.4,135.8,135.0,129.4(d,JC-F＝7.1Hz),127.3,126.5,124.0,116.0(d,JC-F＝22.2Hz),54.3,49.8,37.4,23.5,22.6.
实施例9
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-邻氯苯基乙酰胺1i(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.4mmol)、氟化铜(10mol％)、过二硫酸钾(0.6mmol)、水(1.6mmol)、乙腈(1.0mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ia，产率为65％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.51-7.63(m,2H),7.42-7.49(m,1.42H),7.40(s,0.29H),7.28-7.37(m,1.58H),7.24(s,0.29H),7.18-7.23(m,1H),6.92(t,J＝7.7Hz,0.71H),6.36(d,J＝7.8Hz,0.71H),4.55(d,J＝13.8Hz,0.71H),4.31(d,J＝13.8Hz,0.29H),3.86(d,J＝13.8Hz,0.29H),3.56(d,J＝13.8Hz,0.71H),3.44-3.51(m,1H),2.87-2.94(m,1H),1.79(s,0.88H),1.68(s,2.12H),1.66(s,0.88H),1.14(s,2.12H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ208.9,208.8,172.0,171.8,153.1,152.8,141.0,140.8,139.9,138.9,135.8,135.1,135.0,134.7,132.9,132.5,130.9,130.8,130.3,129.6,129.6,129.2,128.2,127.4,127.2,127.1,126.8,126.6,124.0,54.1,52.6,50.7,50.0,38.2,37.6,24.0,23.8,22.3,22.1.
实施例10
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-间氯苯基乙酰胺1j(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.4mmol)、乙酸铜(20mol％)、过二硫酸钾(0.6mmol)、水(1.6mmol)、乙腈(1.0mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ja，产率为61％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.55-7.61(m,1H),7.42-7.50(m,2H),7.28-7.33(m,1H),7.07-7.18(m,2H),7.31(d,J＝7.4Hz,1H),6.67(d,J＝6.1Hz,1H),6.57(s,1H),4.61(d,J＝13.8Hz,1H),3.61(d,J＝13.8Hz,1H),3.37(d,J＝17.8Hz,1H),2.85,(d,J＝17.8Hz,1H),1.73(s,3H),1.13(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ208.6,171.0,152.4,143.7,135.8,135.0,134.4,130.10,128.3,128.0,127.4,126.5,125.9,123.9,54.3,49.8,37.4,23.4,22.6.
实施例11
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-对氯苯基乙酰胺1k(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.4mmol)、乙酸铜(20mol％)、过二硫酸钾(0.6mmol)、水(1.6mmol)、乙腈(1.0mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ka，产率为72％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.55-7.61(m,1H),7.45(q,J＝7.6Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),6.73(d,J＝7.0Hz,2H),4.57(d,J＝13.8Hz,1H),3.62(d,J＝13.8Hz,1H),3.37(d,J＝17.8Hz,1H),2.84,(d,J＝17.8Hz,1H),1.72(s,3H),1.14(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ208.8,171.2,152.6,141.0,135.8,135.0,133.5,129.3,129.1,127.3,126.5,124.0,54.2,49.9,37.5,23.5,22.6.
实施例12
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-对溴苯基乙酰胺1l(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.4mmol)、乙酸铜(20mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.4mmol)、水(0.4mmol)、乙腈(1.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3la，产率为67％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56-7.60(m,1H),7.46(q,J＝7.6Hz,2H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,2H),6.57(s,2H),4.56(d,J＝13.8Hz,1H),3.63(d,J＝13.8Hz,1H),3.37(d,J＝17.8Hz,1H),2.86(d,J＝17.8Hz,1H),1.73(s,3H),1.14(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ208.8,171.1,152.6,141.6,135.8,135.0,132.3,129.4,127.3,126.5,124.0,121.5,54.2,49.9,37.5,23.5,22.7.
实施例13
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-对乙酰基苯基乙酰胺1m(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.4mmol)、氯化铜(20mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.4mmol)、水(0.4mmol)、乙腈(1.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ma，产率为70％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.56-7.62(m,1H),7.41-7.46(m,2H),7.27-7.33(m,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,2H),4.60(d,J＝13.8Hz,1H),3.73(d,J＝13.8Hz,1H),3.40(d,J＝17.8Hz,1H),2.87,(d,J＝17.8Hz,1H),2.56(s,3H),1.77(s,3H),1.15(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ208.8,196.7,170.9,152.6,146.8,136.0,135.7,135.1,129.3,128.0,127.4,126.6,124.0,54.2,50.1,37.6,26.6,23.5,22.7.
实施例14
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-对三氟甲基苯基乙酰胺1n(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.4mmol)、乙酸铜(20mol％)、过氧化二叔丁基(DTBP，0.5mmol)、水(1.2mmol)、乙腈(2.0mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3na，产率为69％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.38-7.44(m,4H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),6.85(d,J＝7.2Hz,2H),4.60(d,J＝13.8Hz,1H),3.70(d,J＝13.8Hz,1H),3.39(d,J＝17.8Hz,1H),2.86(d,J＝17.8Hz,1H),1.75(s,3H),1.14(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ208.7,170.9,152.3,145.6,135.7,135.1,129.7(d,JC-F＝36.4Hz),128.2,127.4,126.2(d,JC-F＝3.0Hz),125.2(d,JC-F＝258.6Hz),124.8,122.1,54.2,49.9,37.5,23.4,22.7.
实施例15
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-对硝基苯基乙酰胺1o(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.4mmol)、氯化铜(20mol％)、过氧化二叔丁基(DTBP，0.5mmol)、水(1.2mmol)、乙腈(2.0mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3oa，产率为73％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.01(d,J＝9.1Hz,2H),7.57-7.64(m,1H),7.40-7.47(m,2H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),4.61(d,J＝13.8Hz,1H),3.73(d,J＝13.8Hz,1H),3.38(d,J＝17.8Hz,1H),2.89(d,J＝17.8Hz,1H),1.79(s,3H),1.15(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ208.7,170.5,152.5,148.2,146.4,135.6,135.3,128.6,127.5,126.6,124.5,124.0,54.2,50.0,37.5,23.4,22.7.
实施例16
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-(1-萘)乙酰胺1p(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.4mmol)、乙酸铜(20mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.4mmol)、水(0.4mmol)、乙腈(1.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到60℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3pa，产率为63％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝7.8Hz,0.71H),7.57-7.77(m,3H),7.49-7.56(m,3H),7.32-7.41(m,2H),7.24(d,J＝7.8Hz,0.29H),7.16(d,J＝7.2Hz,0.29H),7.01-7.07(m,1H),6.64(d,J＝7.2Hz,0.71H),4.83(d,J＝13.8Hz,0.71H),4.35(d,J＝13.8Hz,0.29H),4.16(d,J＝13.8Hz,0.29H),3.61(d,J＝13.8Hz,0.71H),3.51-3.56(m,1H),2.90-2.98(m,1H),1.70(s,0.88H),1.68(s,2.12H),1.16(s,0.88H),1.14(s,2.12H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ208.6,208.5,172.8,172.5,152.7,152.5,140.2,138.5,135.8,135.3,134.9,134.7,134.6,134.2,129.9,129.3,129.0,128.8,128.5,128.3,127.4,127.4,127.1,126.9,126.7,126.5,126.4,126.3,126.1,125.6,125.5,124.6,124.0,123.9,122.0,122.0,55.5,53.5,50.5,50.1,38.5,37.6,23.9,23.8,22.4,22.2.
实施例17
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-苯基丙酰胺1q(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.3mmol)、乙酸铜(20mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.4mmol)、水(0.4mmol)、乙腈(1.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到70℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3qa，产率为66％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54-7.60(m,1H),7.45(t,J＝8.6Hz,2H),7.26-7.32(m,1H),7.14-7.22(m,3H),6.71(s,2H),4.59(d,J＝13.8Hz,1H),3.69(d,J＝13.8Hz,1H),3.41(d,J＝17.8Hz,1H),2.85(d,J＝17.8Hz,1H),1.87-2.04(m,2H),1.14(s,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ208.8,174.8,152.7,142.2,135.8,134.8,129.1,128.0,127.7,127.2,126.5,124.0,54.5,50.0,37.6,27.6,23.6,9.5.
实施例18
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-苯基苯甲酰胺1r(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.4mmol)、乙酸铜(20mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.5mmol)、水(0.4mmol)、乙腈(1.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到70℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ra，产率为67％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.50-7.26(m,1H),7.38-7.43(m,2H),7.19-7.25(m,1H),7.10-7.16(m,3H),7.03-7.08(m,2H),6.88-6.97(m,3H),6.62(d,J＝6.5Hz,2H),4.73(d,J＝13.8Hz,1H),4.07,(d,J＝13.8Hz,1H),3.57(d,J＝17.8Hz,1H),1.22(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ208.7,171.1,152.5,142.2,135.7,135.6,134.8,129.3,128.5,128.4,127.8,127.5,127.0,126.6,126.3,123.9,54.8,50.2,37.8,23.7.
实施例19
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-苯基乙酰胺1a(0.2mmol)、6-甲基-3-氨基吲唑2b(0.3mmol)、乙酸铜(20mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.4mmol)、水(0.5mmol)、乙腈(1.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ab，产率为70％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.10-7.24(m,5H),6.73(d,J＝4.8Hz,2H),4.57(d,J＝13.8Hz,1H),3.68(d,J＝13.8Hz,1H),3.37(d,J＝17.7Hz,1H),2.81(d,J＝17.7Hz,1H),2.44(s,3H),1.76(s,3H),1.14(s,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ208.2,171.5,153.1,146.0,142.7,133.6,129.2,128.5,127.9,127.8,126.9,123.9,54.2,50.2,37.4,23.7,22.7,22.1.
实施例20
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-苯基乙酰胺1a(0.2mmol)、6-甲氧基-3-氨基吲唑2c(0.3mmol)、乙酸铜(20mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.4mmol)、水(0.4mmol)、乙腈(1.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ac，产率为80％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.20(m,3H),6.84(s,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),6.71(s,2H),4.53(d,J＝13.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.64(d,J＝13.8Hz,1H),3.35(d,J＝17.7Hz,1H),2.78(d,J＝17.7Hz,1H),1.73(s,3H),1.11(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ206.8,171.4,165.4,155.6,142.6,129.0,127.7,125.6,115.3,109.3,55.5,54.1,50.1,37.5,23.6,22.7.
实施例21
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-苯基乙酰胺1a(0.2mmol)、5-氟-3-氨基吲唑2d(0.3mmol)、乙酸铜(20mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.4mmol)、水(0.5mmol)、乙腈(1.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ad，产率为74％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38-7.43(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.14-7.22(m,3H),7.07-7.11(m,1H),6.74(s,2H),4.57(d,J＝13.8Hz,1H),3.69(d,J＝13.8Hz,1H),3.53(d,J＝17.8Hz,1H),2.81(d,J＝17.8Hz,1H),1.76(s,3H),1.14(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ207.9(d,JC-F＝3.0Hz),171.6,163.8(d,JC-F＝246.8Hz),147.9(d,JC-F＝1.5Hz),142.5,137.5(d,JC-F＝6.8Hz),129.2,128.0,127.8(d,JC-F＝14.3Hz),122.5(d,JC-F＝23.3Hz),109.6(d,JC-F＝21.8Hz),54.3,51.0,37.0,23.6,22.6.
实施例22
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-苯基乙酰胺1a(0.2mmol)、5-氯-3-氨基吲唑2b(0.4mmol)、乙酸铜(20mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.4mmol)、水(0.5mmol)、乙腈(1.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ae，产率为69％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝7.4Hz,1H),7.5-7.22(m,4H),6.70(s,2H),4.56(d,J＝13.8Hz,1H),3.56(d,J＝13.8Hz,1H),3.37(d,J＝17.7Hz,1H),2.82(d,J＝17.7Hz,1H),1.74(s,3H),1.14(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ205.5,171.5,155.0,142.3,135.1,132.1,131.9,129.2,128.8,127.9,127.5,124.8,54.5,50.5,36.9,23.5,22.6.
实施例23
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-苯基乙酰胺1a(0.2mmol)、5-溴-3-氨基吲唑2f(0.3mmol)、乙酸铜(20mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.4mmol)、水(0.5mmol)、乙腈(1.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3af，产率为63％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.15-7.24(m,3H),6.72(s,2H),4.55(d,J＝13.8Hz,1H),3.67(d,J＝13.8Hz,1H),3.34(d,J＝17.7Hz,1H),2.79(d,J＝17.7Hz,1H),1.74(s,3H),1.12(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ207.3,171.5,151.0,142.4,137.6,137.5,129.2,128.1,127.9,127.6,126.8,121.3,54.3,50.6,37.2,23.5,22.6.
实施例24
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-苯基乙酰胺1a(0.2mmol)、6-溴-3-氨基吲唑2g(0.4mmol)、乙酸铜(20mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.4mmol)、水(0.5mmol)、乙腈(1.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ag，产率为67％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.13-7.21(m,3H),6.73(s,2H),4.54(d,J＝13.8Hz,1H),3.66(d,J＝13.8Hz,1H),3.37(d,J＝17.8Hz,1H),2.81(d,J＝17.8Hz,1H),1.74(s,3H),1.11(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ207.4,171.4,154.1,142.4,134.5,130.8,130.1,129.7,129.2,127.8,127.6,125.1,54.1,50.1,37.2,23.5,22.6.
对比实施例1
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-苯基乙酰胺1a(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.3mmol)、硫酸铜(20mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.4mmol)、水(0.4mmol)、乙腈(1.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历10小时，原料1a有剩余。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3aa，产率为24％。硫酸铜效果不好。
对比实施例2
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-苯基乙酰胺1a(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.3mmol)、高氯酸铜(20mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.4mmol)、水(0.4mmol)、乙腈(1.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历10小时。TLC检测，发现只有痕量产物3aa生成。高氯酸铜不适合作为本反应的催化剂。
对比实施例3
在氮气保护下，将N-(2-甲基丙烯基)-N-苯基乙酰胺1a(0.2mmol)、3-氨基吲唑2a(0.3mmol)、碘化亚铜(1mol％)、过氧化叔丁醇(TBHP，70％水溶液，0.4mmol)、水(0.4mmol)、乙腈(1.5mL)，加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历10小时。TLC结果显示，原料1a大量剩余，柱色谱分离后目标产物3aa的产率仅为34％。催化剂过少会降低反应效率。

Claims (10)

1.一种2,2-二取代茚满酮化合物的合成方法，其特征在于：所述合成方法按照以下步骤进行：在乙腈溶剂中，以3-氨基吲唑化合物、N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物为原料，铜盐作为催化剂，在氧化剂和水的参与下进行合成反应，得到2,2-二取代茚满酮化合物。
2.根据权利要求1所述的2,2-二取代茚满酮化合物的合成方法，其特征在于：所述合成反应条件为：在氮气保护，50-100℃的加热条件下，反应历时5-15小时，合成2,2-二取代茚满酮化合物。
3.根据权利要求1所述的2,2-二取代茚满酮化合物的合成方法，其特征在于：所述原料N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物与3-氨基吲唑化合物的摩尔量比为1：1.2-2.0。
4.根据权利要求1所述的2,2-二取代茚满酮化合物的合成方法，其特征在于：所述N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物的反应浓度为0.2mmol/1-3mL乙腈溶剂。
5.根据权利要求1所述的2,2-二取代茚满酮化合物的合成方法，其特征在于：所述N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物的结构式为：苯环上的取代基R1为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、乙酰基；酰基部分的取代基R2为甲基、乙基、苯基。
6.根据权利要求1所述的2,2-二取代茚满酮化合物的合成方法，其特征在于：所述3-氨基吲唑化合物的结构式为吲唑环上的取代基R3为甲基、甲氧基、氟、氯、溴。
7.根据权利要求1所述的2,2-二取代茚满酮化合物的合成方法，其特征在于：所述铜盐催化剂为碘化亚铜、乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氯化铜、溴化铜、氟化铜中的一种，催化剂的用量为N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物摩尔数的5-20mol％。
8.根据权利要求1所述的2,2-二取代茚满酮化合物的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为双氧水、过氧化苯甲酰、过氧化叔丁醇、过硫酸钾、过氧化二叔丁基中的一种，氧化剂的用量为N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物摩尔数的1-3倍。
9.根据权利要求1所述的2,2-二取代茚满酮化合物的合成方法，其特征在于：所述水的用量为N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物摩尔数的2-8倍。
10.一种根据权利要求1所述方法合成的2,2-二取代茚满酮化合物，其特征在于：所述2,2-二取代茚满酮化合物的结构如下：
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