CN110327300A - 一种负载药物的聚乙烯醇微球 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种负载药物的聚乙烯醇微球及其制备方法，所述聚乙烯醇微球由醋酸丁酸纤维素溶液、大分子单体溶液、2‑丙烯酰胺基‑2‑甲基丙磺酸钠盐溶液和过硫酸钾等制备而成。本发明制备的聚乙烯醇微球具有药物吸收量大，释放药物速度快，微球外观圆整度高、分散性好，粒径分布小且均匀的特点。

Description

一种负载药物的聚乙烯醇微球
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种负载药物的微球。
背景技术
经导管动脉栓塞术(transcatheter arterial embolization，TAE)是一种在影像设备引导下，将栓塞剂通过导管注入待栓塞血管以达到预期治疗目的的技术，也被称为栓塞疗法。经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是结合了化疗与栓塞的治疗方法，传统TACE是先将化疗药物局部灌注后再以空白栓塞剂栓塞介入治疗。TACE是中晚期肝癌的主要治疗方式，可有效延长患者生存期，改善患者生活质量，是目前公认的肝癌非手术治疗的首选方法。
载化疗药物的微球是近年来TACE研究的热点，微球栓塞剂由于不易发生聚集堵塞微导管以及容易实现末端血管栓塞等优点而被广泛研究和应用；载药栓塞微球在栓塞的同时局部给予化疗药物，与传统的化疗药物灌注相比，可明显提高栓塞局部的药物浓度，维持更长的治疗时间，降低全身药物浓度及产生的毒副作用，提高栓塞治疗的疗效。
国外TACE常用的化疗药物包括阿霉素、顺铂和丝裂霉素等，其中阿霉素具有很强的抗癌活性，在临床上广泛用于肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌以及急性白血病等的治疗。
目前同类微球存在药物最大吸收量小和药物吸收释放速度较慢的问题。另外，采用现有技术方案制备得到的微球一般难以兼顾良好的形态和均一的粒径，圆整度不佳，粒径分布不均匀。
发明内容
本发明旨在解决以往同类药品的药物最大吸收量小和药物释放速度较慢的问题，具体提供一种聚乙烯醇微球及其制备方法，该聚乙烯醇微球拥有良好的形态和均一的粒径。
本发明的上述目的是通过如下的技术手段来实现的。
本发明一方面提供一种制备负载药物的聚乙烯醇微球制备方法，其包括以下步骤：
(i)合成N-丙烯酰-氨基乙醛-二甲基缩醛
利用酰氯与氨基反应使氨基乙醛缩二甲醇与丙烯酰氯缩合，制备出N-丙烯酰-氨基乙醛-二甲基缩醛；
(ii)合成大分子单体
将聚乙烯醇颗粒在水中加热溶解后，在酸性条件下与N-丙烯酰-氨基乙醛-二甲基缩醛反应，反应结束后用碱调节至中性，再用透析袋透析纯化；
(iii)大分子单体与2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸钠盐的反相悬浮自由基共聚
氮气保护下，在乙酸正丁酯中加入醋酸丁酸纤维素溶液、大分子单体溶液、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠盐溶液和过硫酸钾，然后加入四乙基乙二胺，任选的加入表面活性剂，加热进行交联反应，将产物冷却后过滤，经洗涤、烘干，得聚乙烯醇微球；
(iv)聚乙烯醇微球负载药物
取聚乙烯醇微球，加入药物的去离子水溶液，充分搅拌后静置12小时，得到负载药物的聚乙烯醇微球。
优选的，上述步骤(i)反应的具体工艺为：在梨形烧瓶中将氨基乙醛缩二甲醇溶解于二氯甲烷中；搅拌，0℃下向液相中缓慢加入丙烯酰氯，反应放热；缓慢滴加三乙胺，滴加完毕后使体系升至室温再反应3小时；反应完毕后用水，二氯甲烷洗涤，悬干抽滤，常温密封保存。其中，三乙胺是缚酸剂，同时也是催化剂。
优选的，上述步骤(ii)反应的具体工艺为：准确称取一定量的聚乙烯醇颗粒，在去离子水中溶胀一段时间后，将其置于水浴锅中并随水浴升温至90℃，搅拌使其完全溶解，得到透明、有一定粘度的聚乙烯醇溶液，质量分数为10％。在磁力搅拌作用下，将N-丙烯酰-氨基乙醛-二甲基缩醛加入聚乙烯醇溶液中，再用盐酸调节体系pH值至1-2，40℃下反应24小时。反应结束后用NaOH调节体系pH值至中性。
优选的，上述步骤(ii)反应中，将反应结束后的透明带粘度的混合液加入处理好的透析袋中，将磁子放于大口径容器内，将透析袋两头折叠浮于大量水中，每5-8小时换水，除去未反应的N-丙烯酰-氨基乙醛-二甲基缩醛与调节pH产生的氯化钠，薄层色谱法监测反应进度。
优选的，上述步骤(ii)反应中，聚乙烯醇的溶解方法为：用冷水浸泡聚乙烯醇粉末，以450rpm的转速搅拌混合物，缓慢加热至50℃，液面出现部分泡沫，1小时后，再将温度升高至90±9℃，并将转速提高至700rpm，会出现微沸现象造成溶剂水的损失。将冷却至室温的聚乙烯醇溶液过滤，以除去其中未完全溶解或溶胀交联的不溶物。
优选的，上述步骤(ii)反应中，滴加6.0M的盐酸，将体系pH值调节到1-2时进行醇醛缩合反应。
优选的，上述步骤(ii)反应中，反应结束后，逐滴滴加NaOH溶液以中和盐酸，使pH值调节至7.4。
优选的，上述步骤(ii)反应中，透析使用16mm的透析袋，在1.5L容器中透析72h。
优选的，上述步骤(iii)反应中，所述交联反应的温度为25℃-80℃。更优选的，交联反应的温度为55℃。
优选的，上述步骤(iii)反应中，所述表面活性剂选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、司盘80或司盘85中的一种或几种。更优选的，表面活性剂选自司盘80或司盘85。最优选的，表面活性剂为司盘80。
优选的，上述步骤(iii)反应中，所述表面活性剂与聚乙烯醇的用量比为1:1-50。更优选的，表面活性剂与聚乙烯醇的用量比为1:5-20。进一步优选的，表面活性剂与聚乙烯醇的用量比为1:5。最优选的，表面活性剂司盘80与聚乙烯醇的用量比为1:5。
优选的，上述步骤(iii)反应的具体工艺为：25℃下，将2.7L乙酸丁酯加入反应器，加入20％w/w醋酸丁酸纤维素溶液46g和少量水。氮气吹扫15分钟，然后加入21％w/w聚乙烯醇大分子单体溶液400g、50％w/w2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠盐溶液140g以及过硫酸钾5.22g，水137g。然后加入四乙基乙二胺6.4ml，并在充分搅拌下加热至55℃并保持3小时，引发分散的聚乙烯醇溶液交联反应。冷却到25℃后，产物被转移到过滤反应器进行纯化，其中过滤除去乙酸丁酯，然后用有机溶剂进行洗涤，55℃下真空干燥3小时以除去溶剂，得到粉末状微球产物。
优选的，上述步骤(iv)反应中，所述药物为阿霉素盐酸盐或伊立替康。
本发明的另一方面还提供上述制备方法得到的负载药物的聚乙烯醇微球。
本发明产生的有益效果：
发明人在研究中发现，采用本发明制备方法得到的聚乙烯醇微球具有药物吸收量大，释放药物速度快的效果。另外，本发明通过加入优选的表面活性剂，调整表面活性剂的用量，得到了圆整度高、分散性好，粒径分布小且均匀的聚乙烯醇微球，使微球兼顾了药物释放速率和外观，产生了难以预期的优异效果。
附图说明
图1为实施例4制备的聚乙烯醇微球电镜图
图2为实施例5制备的聚乙烯醇微球电镜图
图3为实施例6制备的聚乙烯醇微球电镜图
图4为聚乙烯醇微球吸附阿霉素盐酸盐的吸收曲线
图5为负载阿霉素盐酸盐的聚乙烯醇微球洗脱曲线
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1
在梨形烧瓶中将氨基乙醛缩二甲醇溶解于二氯甲烷中；搅拌，0℃下向液相中缓慢加入丙烯酰氯，反应放热；缓慢滴加三乙胺，滴加完毕后使体系升至室温再反应3小时；反应完毕后用水，二氯甲烷洗涤，悬干抽滤，常温密封保存。
准确称取一定量的聚乙烯醇颗粒，在去离子水中溶胀一段时间后，将其置于水浴锅中并随水浴升温至90℃，搅拌使其完全溶解，得到透明、有一定粘度的聚乙烯醇溶液，质量分数为10％。在磁力搅拌作用下，将N-丙烯酰-氨基乙醛-二甲基缩醛加入聚乙烯醇溶液中，再用盐酸调节体系pH值至1-2，40℃下反应24小时。反应结束后用NaOH调节体系pH值至中性。
25℃下，将2.7L乙酸丁酯加入反应器，加入20％w/w醋酸丁酸纤维素溶液46g和少量水。氮气吹扫15分钟，然后加入21％w/w聚乙烯醇大分子单体溶液400g、50％w/w2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠盐溶液140g以及过硫酸钾5.22g，水137g。然后加入四乙基乙二胺6.4ml，并在充分搅拌下加热至55℃并保持3小时，引发分散的聚乙烯醇溶液交联反应。冷却到25℃后，产物被转移到过滤反应器进行纯化，其中过滤除去乙酸丁酯，然后进行洗涤步骤：(a)用2×300ml乙酸乙酯清洗以除去乙酸丁酯和醋酸丁酸纤维素；(b)在乙酸乙酯中平衡30分钟，然后过滤；(c)用2×300ml乙酸乙酯在真空下清洗；(d)在丙酮中平衡30分钟并过滤除去乙酸乙酯和水；(e)用2×300ml丙酮在真空下清洗；(f)在丙酮中平衡过夜；(g)用2×300ml丙酮在真空下清洗；(h)55℃下真空干燥3小时以除去溶剂，得到微球产物M1。
实施例2
将实施例1的聚乙烯醇溶液交联反应温度由55℃替换成25℃，其余反应条件同实施例1，使用该方法得到微球产物M2。试验结果表明，25℃下制备的微球M2分散性差，微球之间的粘连现象非常严重。
实施例3
将实施例1的聚乙烯醇溶液交联反应温度由55℃替换成80℃，其余反应条件同实施例1，使用该方法得到微球产物M3。试验结果表明，80℃下制备的微球M3的分散性较好，但球形不规则，颗粒尺寸较大且分布不均匀。
通过实施例1-3的对比可知，交联反应温度对于微球的形态、分散性和粒径分布存在显著影响。本发明通过上述试验证明，只有将交联反应温度控制在55℃附近，方可得到具有较好形态、较高分散性及均匀粒径分布的聚乙烯醇微球。
实施例4
在实施例1的反应溶液中进一步加入8.4g的表面活性剂司盘80，在充分搅拌下加热至55℃并保持3小时，引发分散的聚乙烯醇溶液交联反应，其他反应条件同实施例1，使用该方法得到微球产物M4。试验结果表明，该方法得到的微球M4球形不规则，球的粒径较大且分布不均匀(见图1)。
实施例5
在实施例1的反应溶液中进一步加入16.8g的表面活性剂司盘80，在充分搅拌下加热至55℃并保持3小时，引发分散的聚乙烯醇溶液交联反应，其他反应条件同实施例1，使用该方法得到微球产物M5。试验结果表明，该方法得到的微球M5形貌、分散性及粒径分布均达到最佳(见图2)。
实施例6
在实施例1的反应溶液中进一步加入16.8g的表面活性剂司盘85，在充分搅拌下加热至55℃并保持3小时，引发分散的聚乙烯醇溶液交联反应，其他反应条件同实施例1，使用该方法得到微球产物M6。试验结果表明，该方法得到的微球M6球形不规则，表面粗糙，且粒径较大(见图3)。
通过实施例4-6的对比可知，表面活性剂的种类和用量均会显著影响微球的圆整度和粒径大小。随着司盘80用量的增加，聚乙烯醇微球的形态趋于圆整，分散性提高，粒径变小且分布更集中。另外，司盘80对于改善本发明聚乙烯醇微球圆整度的效果明显优于司盘85。本发明通过上述试验证明，选择司盘80作为表面活性剂，且将其用量控制在聚乙烯醇用量的0.2倍附近，可获得最佳外观的聚乙烯醇微球。
试验例1聚乙烯醇微球负载阿霉素盐酸盐试验
1、标准曲线绘制
配制浓度依次为0.1mg/mL、0.05mg/mL、0.025mg/mL、0.0125mg/mL、0.00625mg/mL、0.003125mg/mL、0.0015625mg/mL和0.00078125mg/mL的阿霉素盐酸盐溶液，利用分光光度计测定上述溶液的紫外吸收值，绘制阿霉素盐酸盐溶液标准曲线。
2、阿霉素盐酸盐负载
取上述实施例5方法制备得到聚乙烯醇微球M51mL(1mL中含有100mg微球)放置于5mL的离心管中。在离心管中注射进1mL(50mg/mL)的阿霉素盐酸盐去离子水溶液。用锡箔纸遮光吸收，防止阿霉素被光降解。在阿霉素盐酸盐吸收至30min、60min、120min、240min、360min和720min时取上清液测定溶液中阿霉素的含量，绘制聚乙烯醇微球吸附阿霉素盐酸盐的吸收曲线(见图4)。从吸收曲线可以看出，本发明制备的聚乙烯醇微球吸收阿霉素盐酸盐的吸收量大，在较短时间内即可达到50mg/mL。
试验例2负载阿霉素盐酸盐的聚乙烯醇微球洗脱试验
将试验例1中吸收12h后的聚乙烯醇微球洗脱至250mL生理盐水溶液中。分别取洗脱30min、60min、120min、240min和480min的上清液，进行紫外吸收测定生理盐水中的阿霉素盐酸盐含量，绘制洗脱曲线(见图5)。从洗脱曲线可以看出，本发明制备的聚乙烯醇微球负载药物后能够在短时间内以较快的速度释药，满足制剂临床用药需求。

Claims (10)

1.一种用于负载药物的聚乙烯醇微球制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(i)利用酰氯与氨基反应使氨基乙醛缩二甲醇与丙烯酰氯缩合，制备出N-丙烯酰-氨基乙醛-二甲基缩醛；
(ii)将聚乙烯醇颗粒在水中加热溶解后，在酸性条件下与N-丙烯酰-氨基乙醛-二甲基缩醛反应，反应结束后用碱调节至中性，再用透析袋透析纯化，得到大分子单体；
(iii)氮气保护下，在乙酸正丁酯中加入醋酸丁酸纤维素溶液、大分子单体溶液、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠盐溶液和过硫酸钾，然后加入四乙基乙二胺，任选的加入表面活性剂，加热进行交联反应，将产物冷却后过滤，经洗涤、烘干，得聚乙烯醇微球；
(iv)取聚乙烯醇微球，加入药物的去离子水溶液，充分搅拌后静置12小时，得到负载药物的聚乙烯醇微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(ii)中滴加6.0M的盐酸，将体系pH值调节到1-2时进行醇醛缩合反应。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(ii)中透析使用16mm的透析袋，在1.5L容器中透析72h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(iii)中交联反应的温度为25℃-80℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(iii)中交联反应的温度为55℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(iii)中表面活性剂选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、司盘80或司盘85中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(iii)中表面活性剂与聚乙烯醇的用量比为1:1-50。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(iii)中表面活性剂为司盘80，司盘80与聚乙烯醇的用量比为1:5。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(iv)中的药物为阿霉素盐酸盐或伊立替康。
10.权利要求1-9任一项制备方法得到的负载药物的聚乙烯醇微球。
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