CN110325207A - 武装溶瘤病毒 - Google Patents

武装溶瘤病毒 Download PDF

Info

Publication number
CN110325207A
CN110325207A CN201780087054.8A CN201780087054A CN110325207A CN 110325207 A CN110325207 A CN 110325207A CN 201780087054 A CN201780087054 A CN 201780087054A CN 110325207 A CN110325207 A CN 110325207A
Authority
CN
China
Prior art keywords
virus
seq
gene
oncolytic
ligand
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780087054.8A
Other languages
English (en)
Inventor
M·J·康特威尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Manzhen Co Ltd
Original Assignee
Manzhen Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Manzhen Co Ltd filed Critical Manzhen Co Ltd
Publication of CN110325207A publication Critical patent/CN110325207A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
    • A61K35/768—Oncolytic viruses not provided for in groups A61K35/761 - A61K35/766
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/195—Chemokines, e.g. RANTES
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5256—Virus expressing foreign proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16032—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

公开了包含嵌合人/小鼠CD40配体的溶瘤病毒。嵌合人/小鼠CD40配体可以是MEM40。溶瘤病毒可以是复制型的。溶瘤病毒可以是溶瘤性单纯疱疹病毒。还公开了包括向患有癌症的患者给予武装有至少一种嵌合人/小鼠CD40配体(例如MEM40)的溶瘤病毒的方法。

Description

武装溶瘤病毒
发明背景
本申请要求2016年12月21日提交的美国临时申请62/437,474的优先权，该临时申请通过引用并入本文。
本发明一般涉及病毒学、免疫学和医学领域。更具体地，它涉及用于治疗癌症的溶瘤病毒载体的组合物。
相关技术描述
溶瘤病毒是一类具有双重作用机制的癌症治疗药物：1)通过肿瘤细胞中的选择性病毒复制的肿瘤细胞杀伤，导致直接肿瘤溶解和2)通过从破坏的肿瘤细胞释放抗原诱导全身抗肿瘤免疫。天然和基因修饰病毒都在开发中。美国食品和药品管理局(FDA)于2015年批准了第一种溶瘤病毒，即talimogene laherparepvec(Amgen Inc.,ThousandOaks,CA)，一种用于局部治疗黑素瘤的编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的基因修饰疱疹病毒(GM-CSF)，如Kohlhapp et.al.2016Clinical Cancer Research所述。然而，黑素瘤只是众多癌症中的一种。此外，疱疹病毒只是可用于治疗癌症的许多病毒中的一种。同样，GM-CSF只是研究中用于癌症治疗的许多化合物中的一种。
因此，仍然需要用于治疗癌症的溶瘤病毒载体。
发明内容
以下呈现了本公开的简化概述，以便提供对本公开的一些方面的基本理解。该概述不是本公开的详尽概况。其并不旨在标识本公开的关键或重要元素或描绘本公开的范围。其唯一目的是以简化形式呈现一些概念，作为稍后讨论的更详细描述的序言。
在一些实施例中，本公开涉及包含嵌合人/小鼠CD40配体的溶瘤病毒。
在一些实施例中，本公开涉及一种方法，其包括向患有肿瘤的哺乳动物给予包含溶瘤病毒的组合物，所述溶瘤病毒包含至少一种嵌合人/小鼠CD40配体。
在任一实施例中，嵌合人/小鼠CD40配体可选自ISF30-ISF41，例如ISF35(MEM40)。
编码ISF30-ISF35的转基因，包括ISF35(MEM40)，先前已被转染到非溶瘤性非复制型腺病毒中。然而，这种转基因从未被转染成溶瘤病毒，特别是包括溶瘤性单纯疱疹病毒。
附图说明
通过参考以下结合附图的描述可以理解本公开，其中：
图1示意性地表示根据本文的实施例的HSV-MEM40的构建，HSV-MEM40是表达MEM40的复制型单纯疱疹病毒。
图2示意性地表示根据本文的实施例的HSV-MEM40-GMCSF的构建体，HSV-MEM40-GMCSF是表达MEM40和人GM-CSF的复制型单纯疱疹病毒。
图3示意性地表示根据本文的实施例的HSV-MEM40-GMCSF的构建体，HSV-MEM40-GMCSF是表达MEM40和人GM-CSF的复制型单纯疱疹病毒。
图4示意性地表示根据本文的实施例的HSV-MEM40-IRES-GMCSF的构建体，其是表达MEM40和人GM-CSF的复制型单纯疱疹病毒，其中所述基因通过内部核糖体进入位点(IRES)序列分开。
具体实施方式
以下描述本公开的各种说明性实施例。为了清楚起见，在本说明书中并未描述实际实施方式的所有特征。当然可以理解的是，在开发任何这样的实际实施例时，必须做出许多特定于实施方式的决定以实现开发者的特定目标，例如遵守与系统相关的和与业务相关的约束，这些约束将因实施方式而异。此外，应当理解，这种开发努力可能是复杂且耗时的，但是对于受益于本公开的本领域普通技术人员来说仍然是常规任务。
现在将参考附图描述本主题。仅为了解释的目的，在附图中示意性地描绘了各种结构，并且为了不使本领域技术人员公知的细节模糊本公开。然而，包括附图以描述和解释本公开的说明性示例。这里使用的词语和短语应该被理解和解释为具有与相关领域的技术人员对那些词语和短语的理解一致的含义。并不旨在通过本文中术语或短语的一致使用来表明对术语或短语的特殊定义，即与本领域技术人员所理解的普通和惯用含义不同的定义。如果术语或短语旨在具有特殊含义，即除技术人员所理解的含义之外的含义，则将在说明书中以一种定义方式明确阐述这种特殊定义，该定义方式直接且明确地提供术语或短语的特殊定义。
虽然本文公开的主题易于进行各种修改和替换形式，但是其具体实施例已经通过附图中的示例示出并且在本文中详细描述。然而，应该理解的是，本文对特定实施例的描述并非旨在将本公开限制于所公开的具体形式，而是相反，其意图是涵盖落入如所附权利要求所定义的本公开精神和范围内的所有修改、等同和替代。
溶瘤病毒概述
在选择或设计用于所需治疗活性的治疗性溶瘤病毒时可考虑多种生物学特性，包括：通过细胞表面蛋白的天然趋向性或通过工程化病毒直接靶向癌细胞来选择性靶向癌细胞用于感染；癌细胞中的选择性复制；病毒发病机制减弱；增强裂解活性；改变可导致病毒快速清除的抗病毒免疫应答；通过病毒的遗传修饰掺入细胞因子、免疫激动剂或免疫检查点阻断剂来修饰全身抗肿瘤免疫。
有多种溶瘤病毒类型被视为抗癌药物，包括但不限于：单纯疱疹病毒(HSV)、腺病毒、痘苗病毒、痘病毒、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、细小病毒、呼肠孤病毒、塞内卡谷病毒、新城疫病毒、逆转录病毒、水疱性口炎病毒、副粘病毒、辛德毕斯病毒、粘液瘤病毒、马拉巴病毒、流感病毒、腮腺炎病毒、沙粒病毒和塞姆利基森林病毒。Russell etal.,2014Nature Biotechnology and Lawler et al.,2017JAMA Oncology讨论了示例性溶瘤病毒。
复制型溶瘤性单纯疱疹病毒具有多种特性，使其成为治疗应用的理想选择，包括：1)它们感染多种肿瘤的能力；2)其天生的细胞溶解性质；3)它们的良好表征的大基因组(152Kb)，为遗传操作提供了充足的机会，其中许多非必需基因(高达30kb)可被治疗基因替换；4)它们作为附加体保留的能力，以避免受感染细胞中的插入诱变；5)抗病毒药物(例如伐昔洛韦)的可用性，以控制可能的不希望的复制。
CD40激动剂概述
尽管不受理论束缚，但癌症免疫疗法的成功可能取决于增强肿瘤特异性CD8+T细胞免疫，因为CD8+T细胞与直接肿瘤杀伤和患者存活密切相关。因此，促进CD8+T细胞应答的治疗方式是癌症免疫治疗药物开发的目标。
CD40受体是肿瘤坏死因子受体家族的成员，并且由B细胞，专职抗原呈递细胞和非免疫细胞和肿瘤表达(van Kooten et.al.2000Journal of Leukocyte Biology)。肿瘤特异性T细胞应答的激活需要激活抗原呈递细胞上的CD40受体。CD4+T细胞通过CD40-CD154相互作用准许树突状细胞(DC)来增强CD8+T细胞引发。此外，CD40-CD154相互作用可防止CD8+T细胞应答过早减少。因此，通过CD154激活CD40是诱导针对病原体和肿瘤的有效抗原特异性CD8T细胞免疫的必要步骤(Singh et.al.2017Nature Communications)。在这方面，CD40-激动剂疗法，例如抗体或同源CD40配体(CD40L)蛋白，似乎是癌症免疫疗法的有希望的策略。
ISF35概述
ISF35(其在本文中也可称为“MEM40”)是嵌合人/小鼠CD40配体，其与人CD40L具有92％的氨基酸序列同源性。参见美国专利号7,495,090，其通过引用并入本文)。(“CD40配体”和“CD40L”在本文中可互换使用，也可称为“CD154”)。具体而言，结构域I、II和III-分别包含该分子的细胞内、膜内和近端细胞外结构域的区域-已经完全人源化。在含有该分子的CD40结合部分的结构域IV中，仅保留了细胞中最佳CD40配体表达所必需的那些鼠结构域。ISF35(MEM40)在分子的3'末端完全人源化，其中抗体结合当给予人时中和小鼠CD154(CD40配体)的活性。
除了ISF35之外，本受让人的工作人员发明了一组嵌合CD40配体构建体(ISF30至ISF41)。ISF35是该组中的特异性嵌合CD40配体，迄今为止进行了大多数非临床和临床研究。
说明性实施例
在一些实施例中，本公开涉及包含至少一种嵌合人/小鼠CD40配体的溶瘤病毒。
在其他实施例中，本公开涉及包含嵌合人/小鼠CD40配体的复制型溶瘤病毒。
在一个实施例中，本公开涉及包含嵌合人/小鼠CD40配体的复制型溶瘤性单纯疱疹病毒。
在其他实施例中，本公开涉及复制型溶瘤性单纯疱疹病毒，其包含嵌合人/小鼠CD40配体和一种或多种另外的免疫调节或治疗基因，例如细胞因子(例如GM-CSF、TNF)、白细胞介素(例如IL-2、IL-12)、趋化因子(例如RANTES)、巨噬细胞炎性蛋白(例如MIP-3)、检查点抑制剂(例如抗PD-1、抗CDTA4和抗PD-L1)或另一种免疫调节蛋白(例如OX40配体)。
本公开提供溶瘤病毒，包括单纯疱疹病毒(HSV)、腺病毒、痘苗病毒、痘病毒、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、细小病毒、呼肠孤病毒、塞内卡谷病毒、新城疫病毒、逆转录病毒、水疱性口炎病毒、呼肠孤病毒、副粘病毒、辛德毕斯病毒、粘液瘤病毒、马拉巴病毒、流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、沙粒病毒和编码CD40激动剂的塞姆利基森林病毒。
可以为了多种目的改变病毒区域以赋予所需的治疗性质。治疗性质的非限制性实例可包括增强的病毒复制和扩散、增强的溶瘤作用、肿瘤细胞相对于正常细胞的优先靶向，增强的免疫激活和保护病毒免受宿主免疫系统影响。用于上述目的的病毒区域可以被消除(完全或部分缺失)、使得失去功能、被修饰以减弱功能、或被其他序列取代。还可以改变溶瘤病毒以包括编码治疗性蛋白和/或免疫调节蛋白的一种或多种异源基因。在一个具体实施例中，溶瘤病毒包含编码CD40激动剂的异源基因。
在一些实施例中，本公开内容提供了单纯疱疹病毒，其具有针对肿瘤细胞的免疫介导和病毒性破坏的改进的能力。这里，单纯疱疹病毒株可以由HSV1或HSV2构建，其中编码ICP34.5和ICP45的基因已经失去功能。此外，单纯疱疹病毒株可携带编码嵌合人/小鼠CD40配体免疫激动剂蛋白的基因，其单独或与一种或多种另外的治疗基因组合。
在其他实施例中，本公开涉及一种方法，包括向患有肿瘤的患者给予包含溶瘤病毒的组合物，所述溶瘤病毒包含至少一种嵌合人/小鼠CD40配体。
在一个实施例中，嵌合人/小鼠CD40配体可以选自ISF30-ISF41，其中MEM40(ISF35)是其成员。
在一些实施例中，本公开内容提供溶瘤病毒，包括单纯疱疹病毒(HSV)、腺病毒、痘苗病毒、痘病毒、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、细小病毒、呼肠孤病毒、塞内卡谷病毒、新城疫病毒、逆转录病毒、水疱性口炎病毒、呼肠孤病毒、副粘病毒、辛德毕斯病毒、粘液瘤病毒、马拉巴病毒、流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、沙粒病毒和编码CD40激动剂的塞姆利基森林病毒。
在一个具体实施例中，本公开涉及溶瘤性单纯疱疹病毒，其包含与转录控制元件可操作地连接的编码CD40激动剂的序列。
在一个具体实施例中，可以对溶瘤性单纯疱疹病毒进行遗传修饰以掺入嵌合人/小鼠CD40配体转基因。
可以使用本领域普通技术人员已知的技术进行溶瘤病毒的遗传修饰以掺入CD40配体转基因，包括嵌合人/小鼠CD40配体转基因。溶瘤病毒将含有具有必需的调节元件(例如，巨细胞病毒(CMV)启动子或替代启动子；多聚腺苷酸化结构域)的嵌合人/小鼠CD40配体转基因，以允许在感染细胞中的嵌合人/小鼠CD40配体基因转录和嵌合人/小鼠CD40配体多肽表达。
在一个实施例中，嵌合的人/小鼠CD40配体可以选自由ISF30(SEQ ID NO：1)、ISF31(SEQ ID NO：2)、ISF32(SEQ ID NO：3)、ISF33(SEQ ID NO：4)、ISF34(SEQ ID NO：5)、ISF35(MEM40)(SEQ ID NO：6)、ISF36(SEQ ID NO：7)、ISF37(SEQ ID NO：8)、ISF38(SEQ IDNO：9)、ISF39(SEQ ID NO：10)、ISF40(SEQ ID NO：11)和ISF41(SEQ ID NO：12)组成的组。
编码ISF30、ISF32、ISF34、ISF36、ISF38和ISF40的多肽序列的多肽序列和示例性核酸序列公开在美国专利号7,928,213中，其通过引用整体并入本文。编码ISF31、ISF33、ISF35、ISF37、ISF39和ISF41的多肽序列的多肽序列和示例性核酸序列公开在美国专利号7,495,090中，其通过引用整体并入本文。
在进一步的实施例中，嵌合人/小鼠CD40配体可以是ISF35(MEM40)(SEQ ID NO：6)。
异源嵌合人/小鼠CD40配体可以插入溶瘤病毒的任何非必需位置。在一个实施例中，溶瘤病毒保持复制能力。
在一个实施例中，包含至少一种嵌合人/小鼠CD40配体的溶瘤病毒可以是ISF35-HSV溶瘤病毒。如上所述，鉴于FDA先前对该病毒类型的批准，以及使HSV对药物开发具有吸引力的HSV的其他性质，可能需要使用HSV。
HSV可以是非实验室病毒株。在一个实施例中，溶瘤性单纯疱疹病毒衍生自HSVJS1株。
在一个具体实施例中，将异源嵌合人/小鼠CD40配体核酸插入溶瘤性单纯疱疹病毒的ICP34.5基因编码区，使ICP34.5基因无功能。ICP34.5区域对于病毒复制是非必需的(美国专利号7,223,593，在此并入作为参考)。此外，ICP34.5基因的缺失或失活降低了HSV神经毒力并提供了肿瘤选择性复制。(Roizman 1996Proceedings of the NationalAcademy of Sciences)
在一个具体实施例中，ICP47基因也从编码嵌合人/小鼠CD40配体的溶瘤性单纯疱疹病毒中删除。ICP47的缺失阻止HSV阻断抗原呈递并导致更早和增加的US11表达(Roizman1996 Proceedings of the National Academy of Sciences)。
为了上述目的而改变的病毒区域可以完全或部分消除，或通过替换或插入其他基因序列特别是MEM40而使得无功能。
可以进一步对溶瘤病毒进行遗传修饰以改善用于治疗癌症的一种或多种性质，包括在癌细胞中的选择性复制；病毒发病机制减弱；增强溶解活性；改变可导致病毒快速清除的抗病毒免疫应答；和病毒诱导的全身抗肿瘤免疫的修饰。
在其中溶瘤病毒具有RNA基因组的实施例中，可以使编码嵌合人/小鼠CD40配体的基因适合于在将基因插入基因组之前从RNA病毒基因组中表达。例如，编码嵌合人/小鼠CD40配体的基因可以用尿嘧啶替换胸腺嘧啶，以促进从RNA病毒基因组的表达。可能适合于这些实施例的其他修改对于本领域普通技术人员来说是已知的。
在一个实施例中，本公开涉及一种方法，其包括向患有肿瘤的哺乳动物给予包含溶瘤病毒的组合物，所述溶瘤病毒包含至少一种嵌合人/小鼠CD40配体。溶瘤病毒可以是复制型的。在特定的实施例中，溶瘤病毒和至少一种嵌合人/小鼠CD40配体可以如上所述。在一个实施例中，包含至少一种嵌合人/小鼠CD40配体的溶瘤病毒可以是HSV-MEM40复制型单纯疱疹病毒。
在另一个实施例中，包含至少一种嵌合人/小鼠CD40配体的溶瘤病毒也可以编码一种或多种另外的治疗性蛋白。多种异源基因可以掺入到溶瘤病毒基因组中。在一个具体实施例中，第二免疫调节蛋白是人GM-CSF。
无论选择的溶瘤病毒种类和嵌合人/小鼠CD40配体如何，包含至少一种嵌合人/小鼠CD40配体的溶瘤病毒可用于治疗癌症，由此通过肿瘤内注射给予病毒。然而，也可以考虑静脉内递送。
尽管不受理论束缚，但包含至少一种嵌合人/小鼠CD40配体的溶瘤病毒可具有双重作用机制：1)通过癌细胞中溶瘤病毒的选择性病毒复制的肿瘤细胞杀伤和2)由病毒免疫诱导和CD40配体免疫激活产生全身性抗肿瘤免疫的诱导。
调节元件
包含在本公开中有用的载体中的表达盒含有(以5'至3'方向)与蛋白质编码序列可操作地连接的转录启动子、包含插入序列的剪接信号、和转录终止/多腺苷酸化序列。控制真核细胞中蛋白编码基因转录的启动子和增强子由多种遗传元件组成。细胞机制(cellular machinery)收集并整合由每个元件传递的调节信息，允许不同的基因进化出不同的，通常是复杂的转录调节模式。在本公开的上下文中使用的启动子包括组成型、诱导型和组织特异性启动子。
启动子/增强子
嵌合人/小鼠CD40配体核酸表达可以在哺乳动物细胞(例如人肿瘤细胞)中起作用的启动子的控制下进行。在一个实施例中，指导嵌合人/小鼠CD40配体表达的启动子是巨细胞病毒(CMV)启动子。
本文提供的表达构建体包含驱动编程基因表达的启动子。启动子通常包含用于定位RNA合成的起始位点的序列。最好的例子是TATA盒，但在一些缺乏TATA盒的启动子中，例如哺乳动物末端脱氧核苷酸转移酶基因的启动子和SV40晚期基因的启动子中，覆盖起始位点的离散元件本身有助于修复起始的地方。另外的启动子元件调节转录起始的频率。这些通常位于起始位点上游30至110bp的区域，尽管已经显示启动子也包含起始位点下游的功能元件。为了使编码序列“在启动子的控制下”，将转录阅读框的转录起始位点的5’端定位于所选启动子的“下游”(即3’)。“上游”启动子刺激DNA的转录并促进编码的RNA的表达。
启动子元件之间的间隔通常是柔性的，因此当元件相对于彼此反转或移动时保持启动子功能。取决于启动子，似乎单个元件可以协同或独立地起作用以激活转录。启动子可以或可以不与“增强子”结合使用，“增强子”是指参与核酸序列转录激活的顺式作用调节序列。
启动子可以与核酸序列天然相关，并通过分离位于编码片段和/或外显子上游的5’非编码序列而获得。这种启动子可称为“内源性”。类似地，增强子可以与位于该序列的下游或上游的核酸序列天然相关。或者，通过将编码核酸片段定位在重组或异源启动子的控制下，将获得某些优点，所述重组或异源启动子是指在其天然环境中通常不与核酸序列相关的启动子。重组或异源增强子还指在其天然环境中通常不与核酸序列相关的增强子。此类启动子或增强子可包括其他基因的启动子或增强子，以及从任何其他病毒或原核或真核细胞分离的启动子或增强子，以及不“天然存在”的启动子或增强子，即含有不同转录调节区的不同元件，和/或改变表达的突变。
可以使用启动子和/或增强子，其有效地指导DNA片段在选择用于表达的细胞器、细胞类型、组织、器官或生物体中的表达。分子生物学领域的技术人员通常知道用于蛋白表达的启动子、增强子和细胞类型组合的用途。所用的启动子可以是组成型的、组织特异性的、诱导型的和/或在适当条件下有用的，以指导引入的DNA片段的高水平表达，例如有利于大规模生产重组蛋白和/或肽。启动子可以是异源的或内源的。
启动子的非限制性示例包括早期或晚期病毒启动子，例如SV40早期或晚期启动子、巨细胞病毒(CMV)立即早期启动子、劳斯肉瘤病毒(RSV)早期启动子和真核细胞启动子。
起始信号和链接表达
特定的起始信号也可以用于本公开中提供的表达构建体中，用于编码序列的有效翻译。这些信号包括ATG起始密码子或相邻序列。可能需要提供外源翻译控制信号，包括ATG起始密码子。本领域普通技术人员将能够容易地提供必要的信号。众所周知，起始密码子必须在所需编码序列的阅读框“框内”，以确保整个插入的翻译。外源翻译控制信号和起始密码子可以是天然的或合成的。通过包含合适的转录增强子元件可以提高表达效率。
在某些实施例中，使用内部核糖体进入位点(IRES)元件来产生多基因或多顺反子信息。IRES元件可以绕过5’甲基化帽依赖性翻译的核糖体扫描模型并在内部位点开始翻译(Pelletier et.al.1988Molecular and Cellular Biology)。已经描述了来自小核糖核酸病毒家族的两个成员(脊髓灰质炎和脑心肌炎)的IRES元件(Pelletieret.al.1988Molecular and Cellular Biology)，以及来自哺乳动物信息的IRES(Macejaket.al.1991Nature)。IRES元件可以与异源开放阅读框连接。多个开放阅读框可以一起转录，每个都由IRES分隔，创建多顺反子信息。IRES元件可以使每个开放阅读框可接近核糖体以进行有效翻译。使用单个启动子/增强子可以有效表达多个基因以转录单个信息(美国专利号5,925,565和5,935,819，各自通过引用并入本文)。
病毒修饰方法
所提及的各种基因可通过本领域熟知的几种技术在功能上失活，包括基因缺失、取代或插入。类似地，免疫调节基因，包括MEM40和GM-CSF，可以通过本领域技术人员熟知的方法插入病毒基因组中。单纯疱疹病毒中的这些类型的修饰可以通过同源重组方法进行。例如，HSV基因组DNA可以与包含侧翼为同源HSV序列的突变序列的质粒载体一起转染，导致DNA重组和用新的突变序列区域取代亲本HSV基因组DNA区域。
包含嵌合人/小鼠CD40配体的复制型溶瘤病毒的示例性构建体示于图1-4中。
转到图1，HSV-MEM40，一种表达MEM40的复制型单纯疱疹病毒，可以如示意性表示的那样构建。将包含上游侧翼为CMV启动子并且下游侧翼为牛生长激素多腺苷酸化信号(PolyA)的MEM40cDNA的MEM40表达盒插入ICP34.5基因编码区。此外，ICP47基因被删除。
图2示意性地表示HSV-MEM40-GMCSF的构建体，HSV-MEM40-GMCSF是表达MEM40和人GM-CSF的复制型单纯疱疹病毒。构建体类似于HSV-MEM40(图1)，但添加了插入于一个ICP34.5编码区的人GM-CSF表达盒和另一个插入于ICP34.5基因编码区中的MEM40表达盒。
图3示意性地表示HSV-MEM40-GMCSF的构建体，HSV-MEM40-GMCSF是表达MEM40和人GM-CSF的复制型单纯疱疹病毒。构建体类似于HSV-MEM40(图1)，但添加了与MEM40表达盒串联插入两个ICP34.5基因编码区的人GM-CSF表达盒。
图4示意性地表示HSV-MEM40-IRES-GMCSF的构建体，其是表达MEM40和人GM-CSF的复制型单纯疱疹病毒。构建体类似于HSV-MEM40-GMCSF(图2)，不同之处在于人GM-CSF和MEM40基因是使用单个CMV启动子共表达每种蛋白的相同表达盒的一部分。GM-CSF和MEM40基因用内部核糖体进入位点(IRES)序列分开，用于共表达多种转基因。
用于治疗效用的病毒筛选方法
本发明的溶瘤病毒或其变体或衍生物可通过检查其在肿瘤细胞中的溶解潜力来评估其治疗效用。肿瘤细胞可包括源自患者活组织检查或手术切除的原发性肿瘤细胞。或者，肿瘤细胞可包括肿瘤细胞系。通过用连续稀释的病毒感染细胞并测定细胞溶解效力(即IC 50)，可以在体外肿瘤细胞系中测定本公开病毒的细胞溶解活性。用于确定细胞溶解活性的具体方法可包括但不限于MTS、MTT和本领域熟知的ATP比色测定。
通过比较肿瘤细胞系中病毒的细胞溶解效力与匹配的正常细胞中的细胞溶解效力，可以计算本公开的溶瘤病毒的治疗指数(产生治疗效果的治疗剂的量与引起毒性的量的比较)。
对本公开的溶瘤病毒可以通过评估它们感染肿瘤细胞和/或正常细胞以及表达由溶瘤病毒编码的功能性嵌合人/小鼠CD40配体多肽的能力来进一步评估治疗效用。可以使用特异性识别人或小鼠CD40抗体结合区的抗体通过流式细胞术评估在感染细胞的细胞表面上表达的嵌合人/小鼠CD40配体。还可以使用体外生物测定法检测嵌合人/小鼠CD40配体功能活性，其中用编码嵌合人/小鼠CD40配体的溶瘤病毒感染的肿瘤或正常细胞与效应细胞混合(所述效应细胞稳定表达与下游荧光素酶应答元件融合的CD40受体)，测量诱导的荧光素酶表达。
对本公开的溶瘤病毒可进一步评估其靶向肿瘤细胞生长的能力和在小鼠的同种或异种肿瘤模型中具有天然衍生或移植肿瘤的小鼠中减少肿瘤发生或肿瘤细胞负荷的能力。通过肿瘤大小、肿瘤再激发的免疫保护和动物存活来测量的肿瘤负荷都是治疗效用和动物肿瘤模型的可能测量。
治疗和给药方法
无论选择的溶瘤病毒和嵌合人/小鼠CD40配体如何，包含至少一种嵌合人/小鼠CD40配体的溶瘤病毒可用于治疗癌症，由此通过肿瘤内注射给予病毒。然而，也可以考虑其他递送途径，包括静脉内、腹膜内、气管内、肌肉内、颅内、经内窥镜、病灶内、经皮、皮下、局部地、或通过直接注射或灌注。
在一些实施例中，可以通过培养来自患者的细胞，用病毒感染培养的细胞，并将感染的细胞重新引入患者体内来递送表达至少一种嵌合人/小鼠CD40配体的溶瘤病毒。
使用包含编码至少一种嵌合人/小鼠CD40配体的基因的溶瘤病毒进行治疗的方案可以包括单次给药或多次给药。可以对经常性的时间表和/或响应于一个或多个先前给药的一个或多个功效指标、或一个或多个先前给药的副作用、以及对于本领域普通技术人员显而易见的其他受益于本公开的内容，来执行多次给药。
在编码至少一种嵌合人/小鼠CD40配体的转基因处于诱导型启动子控制下的实施例中，在一次或多次给予包含转基因的溶瘤病毒后，可以向患者一次或多次给予诱导剂分子。诱导剂分子可以通过任何递送途径给予，例如上述用于溶瘤病毒的递送途径。
尽管不受理论束缚，但包含至少一种嵌合人/小鼠CD40配体的溶瘤病毒可具有双重作用机制：1)通过癌细胞中溶瘤病毒的选择性病毒复制的肿瘤细胞杀伤和2)由病毒免疫诱导和CD40配体免疫激活产生的全身性抗肿瘤免疫的诱导。
在一些实施例中，组合物还包含药学上可接受的载体。“药学上可接受的”是指载体适用于在旨在给予患者的药物中的用途。药学上可接受的载体可以根据特定溶瘤病毒所需的给药途径、储存条件以及对于受益于本公开的本领域普通技术人员显而易见的其他考虑因素而变化。在一个实施例中，药学上可接受的载体可以是盐水。
在其他实施例中，所述组合物可进一步包含佐剂，例如肿瘤细胞的病毒侵入增强剂，诱导编码构建体中的所述至少一种嵌合人/小鼠CD40配体的基因转录的诱导剂分子，其中所述基因在由诱导剂分子等激活的启动子的控制下。
其他疗法
在一些实施例中，所述方法可以进一步包括用编码嵌合人/小鼠CD40的溶瘤病毒联合一种或多种另外的疗法进行治疗。另外的疗法可以是放射疗法、手术(例如，乳房肿瘤切除术或乳房切除术)、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、RNA疗法、免疫疗法、生物疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法或前述的组合。另外的疗法可以是佐剂或新辅助疗法的形式。
可以在给予溶瘤病毒之前、同时或之后给予一种或多种另外的疗法中的任何一种或全部。
在一些实施例中，另外的疗法是给予第二病毒，例如表达一种或多种异源蛋白的病毒。异源蛋白可包括至少一种嵌合人/小鼠CD40配体。在一个实施例中，第二病毒是编码MEM40的非复制型腺病毒。
试剂盒的制品
本文还提供了制品或试剂盒，还提供了包含编码嵌合人/小鼠CD40配体的溶瘤病毒。所述制品或试剂盒可进一步包含包装插页，所述包装插页包含使用编码嵌合人/小鼠CD40配体的溶瘤病毒来治疗或延迟个体癌症进展或增强患有癌症的个体的免疫功能的说明。编码本文所述的嵌合人/小鼠CD40配体的任何溶瘤病毒可包括在制品或试剂盒中。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、袋子和注射器。容器可以由多种材料形成，例如玻璃、塑料(例如聚氯乙烯或聚烯烃)、或金属合金(例如不锈钢)。在一些实施例中，容器容纳制剂，并且容器上或与容器相关联的标签可指示使用说明。制品或试剂盒可以进一步包括从商业和用户角度所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器和具有使用说明的包装插页。在一些实施例中，制品还包括一种或多种另一种药剂(例如化学治疗剂和抗肿瘤剂)。用于一种或多种药剂的合适容器包括例如瓶子、小瓶、袋子和注射器。
以上公开的特定实施例仅是说明性的，因为本公开可以以受益于本文教导的本领域技术人员显而易见的不同但等同的方式进行修改和实践。例如，可以以不同的顺序执行上述方法步骤。此外，除了在下面的权利要求中描述的之外，对于本文所示的结构或设计的细节没有限制。因此显而易见的是，可以改变或修改上面公开的特定实施例，并且所有这些变化都被认为在本公开的范围和精神内。因此，本文寻求的保护如下面的权利要求中所述。
参考
以下参考文献通过引用特别地并入本文，到了它们提供补充本文所述的那些的示例性程序或其他细节的程度。
Kohlhapp et.al.2016Clinical Cancer Research 22(5):1048-1054
Lawler et.al.2017JAMA Oncology 3(6):841-849
Macejak et.al.1991Nature 353:90-93
Pelletier et.al.1988Molecular and Cellular Biology 8(3):1103-1112
Roizman 1996PNAS 93:11307-11312
Russell et.al 2014Nature Biotechnology 30(7):658-670
Singh et.al.2017Nature Communications 8(1447):1-10
US Patent No.5,925,565
US Patent No.7,223,593
US Patent No.7,495,090
US Patent No.7,928,213
US Patent No.5,935,819
van Kooten et.al.2000Journal of Leukocyte Biology 67:2-17
序列表
<110> 曼珍有限责任公司
<120> 武装溶瘤病毒
<130> 2176.000500
<150> US 64/437,474
<151> 2016-12-21
<160> 12
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 783
<212> DNA
<213> 人工系列
<220>
<223> 嵌合人/小鼠CD40 配体
<400> 1
atgatagaaa catacagcca accttccccc agatccgtgg caactggact tccagcgagc 60
atgaagattt ttatgtattt acttactgtt ttccttatca cccaaatgat tggatctgtg 120
ctttttgctg tgtatcttca tagaagattg gataaggtcg aagaggaagt aaaccttcat 180
gaagattttg tattcataaa aaagctaaag agatgcaaca aaggagaagg atctttatcc 240
ttgctgaact gtgaggagat gagaaggcaa tttgaagacc ttgtcaagga tataacgtta 300
aacaaagaag agaaaaaaga aaacagcttt gaaatgcaaa gaggtgatga ggatcctcaa 360
attgcagcac acgttgtaag cgaagccaac agtaatgcag catccgttct acagtgggcc 420
aagaaaggat attataccat gaaaagcaac ttggtaaccc tggaaaatgg gaaacagctg 480
acggttaaaa gacaaggact ctattatatc tatgctcaag tcaccttctg ctctaatcgg 540
gagccttcga gtcaacgccc attcatcgtc ggcctctggc tgaagcccag cagtggatct 600
gagagaatct tactcaaggc ggcaaatacc cacagttcct cccagctttg cgagcagcag 660
tctgttcact tgggcggagt gtttgaatta caaccaggtg cttcggtgtt tgtcaatgtg 720
actgatccaa gccaagtgag ccatggcact ggcttcacgt cctttggctt actcaaactc 780
tga 783
<210> 2
<211> 759
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 嵌合人/小鼠CD40配体
<400> 2
atgatcgaaa catacaacca aacttctccc cgatctgcgg ccactggact gcccatcagc 60
atgaaaattt ttatgtattt acttactgtt tttcttatca cccagatgat tgggtcagca 120
ctttttgctg tgtatcttca tagaaggctg gacaagatag aagatgaaag gaatcttcat 180
gaagattttg tattcatgaa aacgatacag agatgcaaca caggagaaag atccttatcc 240
ttactgaact gtgaggagat taaaagccag tttgaaggct ttgtgaagga tataatgtta 300
aacaaagagg agacgaagaa agatgaggat cctcaaattg cagcacacgt tgtaagcgaa 360
gccaacagta atgcagcatc cgttctacag tgggccaaga aaggatatta taccatgaaa 420
agcaacttgg taaccctgga aaatgggaaa cagctgacgg ttaaaagaca aggactctat 480
tatatctatg ctcaagtcac cttctgctct aatcgggagc cttcgagtca acgcccattc 540
atcgtcggcc tctggctgaa gcccagcagt ggatctgaga gaatcttact caaggcggca 600
aatacccaca gttcctccca gctttgcgag cagcagtctg ttcacttggg cggagtgttt 660
gaattacaac caggtgcttc ggtgtttgtc aatgtgactg atccaagcca agtgagccat 720
ggcactggct tcacgtcctt tggcttactc aaactctga 759
<210> 3
<211> 783
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 嵌合人/小鼠CD40配体
<400> 3
atgatagaaa catacagcca accttccccc agatccgtgg caactggact tccagcgagc 60
atgaagattt ttatgtattt acttactgtt ttccttatca cccaaatgat tggatctgtg 120
ctttttgctg tgtatcttca tagaagattg gataaggtcg aagaggaagt aaaccttcat 180
gaagattttg tattcataaa aaagctaaag agatgcaaca aaggagaagg atctttatcc 240
ttgctgaact gtgaggagat gagaaggcaa tttgaagacc ttgtcaagga tataacgtta 300
aacaaagaag agaaaaaaga aaacagcttt gaaatgcaaa gaggtgatga ggatcctcaa 360
attgcagcac acgttgtaag cgaagccaac agtaatgcag catccgttct acagtgggcc 420
aagaaaggat attataccat gaaaagcaac ttggtaaccc tggaaaatgg gaaacagctg 480
acggttaaaa gacaaggact ctattatatc tatgctcaag tcaccttctg ctctaatcgg 540
gaggcttcga gtcaagcccc attcatcgtc ggcctctggc tgaagcccag cagtggatct 600
gagagaatct tactcaaggc ggcaaatacc cacagttcct cccagctttg cgagcagcag 660
tctgttcact tgggcggagt gtttgaatta caaccaggtg cttcggtgtt tgtcaatgtg 720
actgatccaa gccaagtgag ccatggcact ggcttcacgt cctttggctt actcaaactc 780
tga 783
<210> 4
<211> 759
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 嵌合人/小鼠CD40配体
<400> 4
atgatcgaaa catacaacca aacttctccc cgatctgcgg ccactggact gcccatcagc 60
atgaaaattt ttatgtattt acttactgtt tttcttatca cccagatgat tgggtcagca 120
ctttttgctg tgtatcttca tagaaggctg gacaagatag aagatgaaag gaatcttcat 180
gaagattttg tattcatgaa aacgatacag agatgcaaca caggagaaag atccttatcc 240
ttactgaact gtgaggagat taaaagccag tttgaaggct ttgtgaagga tataatgtta 300
aacaaagagg agacgaagaa agatgaggat cctcaaattg cagcacacgt tgtaagcgaa 360
gccaacagta atgcagcatc cgttctacag tgggccaaga aaggatatta taccatgaaa 420
agcaacttgg taaccctgga aaatgggaaa cagctgacgg ttaaaagaca aggactctat 480
tatatctatg ctcaagtcac cttctgctct aatcgggagg cttcgagtca agccccattc 540
atcgtcggcc tctggctgaa gcccagcagt ggatctgaga gaatcttact caaggcggca 600
aatacccaca gttcctccca gctttgcgag cagcagtctg ttcacttggg cggagtgttt 660
gaattacaac caggtgcttc ggtgtttgtc aatgtgactg atccaagcca agtgagccat 720
ggcactggct tcacgtcctt tggcttactc aaactctga 759
<210> 5
<211> 783
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 嵌合人/小鼠CD40配体
<400> 5
atgatagaaa catacagcca accttccccc agatccgtgg caactggact tccagcgagc 60
atgaagattt ttatgtattt acttactgtt ttccttatca cccaaatgat tggatctgtg 120
ctttttgctg tgtatcttca tagaagattg gataaggtcg aagaggaagt aaaccttcat 180
gaagattttg tattcataaa aaagctaaag agatgcaaca aaggagaagg atctttatcc 240
ttgctgaact gtgaggagat gagaaggcaa tttgaagacc ttgtcaagga tataacgtta 300
aacaaagaag agaaaaaaga aaacagcttt gaaatgcaaa gaggtgatga ggatcctcaa 360
attgcagcac acgttgtaag cgaagccaac agtaatgcag catccgttct acagtgggcc 420
aagaaaggat attataccat gaaaagcaac ttggtaaccc tggaaaatgg gaaacagctg 480
acggttaaaa gacaaggact ctattatatc tatgctcaag tcaccttctg ctctaatcgg 540
gaggcttcga gtcaagcccc attcatcgtc ggcctctggc tgaagcccag cagtggatct 600
gagagaatct tactcaaggc ggcaaatacc cacagttcct cccagctttg cgagcagcag 660
tctattcact tgggcggagt gtttgaatta caaccaggtg cttcggtgtt tgtcaatgtg 720
actgatccaa gccaagtgag ccatggcact ggcttcacgt cctttggctt actcaaactc 780
tga 783
<210> 6
<211> 759
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 嵌合人/小鼠CD40配体
<400> 6
atgatcgaaa catacaacca aacttctccc cgatctgcgg ccactggact gcccatcagc 60
atgaaaattt ttatgtattt acttactgtt tttcttatca cccagatgat tgggtcagca 120
ctttttgctg tgtatcttca tagaaggctg gacaagatag aagatgaaag gaatcttcat 180
gaagattttg tattcatgaa aacgatacag agatgcaaca caggagaaag atccttatcc 240
ttactgaact gtgaggagat taaaagccag tttgaaggct ttgtgaagga tataatgtta 300
aacaaagagg agacgaagaa agatgaggat cctcaaattg cagcacacgt tgtaagcgaa 360
gccaacagta atgcagcatc cgttctacag tgggccaaga aaggatatta taccatgaaa 420
agcaacttgg taaccctgga aaatgggaaa cagctgacgg ttaaaagaca aggactctat 480
tatatctatg ctcaagtcac cttctgctct aatcgggagg cttcgagtca agccccattc 540
atcgtcggcc tctggctgaa gcccagcagt ggatctgaga gaatcttact caaggcggca 600
aatacccaca gttcctccca gctttgcgag cagcagtcta ttcacttggg cggagtgttt 660
gaattacaac caggtgcttc ggtgtttgtc aatgtgactg atccaagcca agtgagccat 720
ggcactggct tcacgtcctt tggcttactc aaactctga 759
<210> 7
<211> 783
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 嵌合人/小鼠CD40配体
<400> 7
atgatagaaa catacagcca accttccccc agatccgtgg caactggact tccagcgagc 60
atgaagattt ttatgtattt acttactgtt ttccttatca cccaaatgat tggatctgtg 120
ctttttgctg tgtatcttca tagaagattg gataaggtcg aagaggaagt aaaccttcat 180
gaagattttg tattcataaa aaagctaaag agatgcaaca aaggagaagg atctttatcc 240
ttgctgaact gtgaggagat gagaaggcaa tttgaagacc ttgtcaagga tataacgtta 300
aacaaagaag agaaaaaaga aaacagcttt gaaatgcaaa gaggtgatga ggatcctcaa 360
attgcagcac acgttgtaag cgaagccaac agtaatgcag catccgttct acagtgggcc 420
aagaaaggat attataccat gaaaagcaac ttggtaaccc tggaaaatgg gaaacagctg 480
acggttaaaa gacaaggact ctattatatc tatgctcaag tcaccttctg ctctaatcgg 540
gaggcttcga gtcaagcccc attcatcgtc ggcctctggc tgaagcccag cagtggatct 600
gagagaatct tactcaaggc ggcaaatacc cacagttccg ccaagccttg cgggcagcag 660
tctattcact tgggcggagt gtttgaatta caaccaggtg cttcgtgttt tgtcaatgtg 720
actgatccaa gccaagtgag ccatggcact ggcttcacgt cctttggctt actcaaactc 780
tga 783
<210> 8
<211> 759
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 嵌合人/小鼠CD40配体
<400> 8
atgatcgaaa catacaacca aacttctccc cgatctgcgg ccactggact gcccatcagc 60
atgaaaattt ttatgtattt acttactgtt tttcttatca cccagatgat tgggtcagca 120
ctttttgctg tgtatcttca tagaaggctg gacaagatag aagatgaaag gaatcttcat 180
gaagattttg tattcatgaa aacgatacag agatgcaaca caggagaaag atccttatcc 240
ttactgaact gtgaggagat taaaagccag tttgaaggct ttgtgaagga tataatgtta 300
aacaaagagg agacgaagaa agatgaggat cctcaaattg cagcacacgt tgtaagcgaa 360
gccaacagta atgcagcatc cgttctacag tgggccaaga aaggatatta taccatgaaa 420
agcaacttgg taaccctgga aaatgggaaa cagctgacgg ttaaaagaca aggactctat 480
tatatctatg ctcaagtcac cttctgctct aatcgggagg cttcgagtca agccccattc 540
atcgtcggcc tctggctgaa gcccagcagt ggatctgaga gaatcttact caaggcggca 600
aatacccaca gttccgccaa gccttgcggg cagcagtcta ttcacttggg cggagtgttt 660
gaattacaac caggtgcttc ggtgtttgtc aatgtgactg atccaagcca agtgagccat 720
ggcactggct tcacgtcctt tggcttactc aaactctga 759
<210> 9
<211> 783
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 嵌合人/小鼠CD40配体
<400> 9
atgatagaaa catacagcca accttccccc agatccgtgg caactggact tccagcgagc 60
atgaagattt ttatgtattt acttactgtt ttccttatca cccaaatgat tggatctgtg 120
ctttttgctg tgtatcttca tagaagattg gataaggtcg aagaggaagt aaaccttcat 180
gaagattttg tattcataaa aaagctaaag agatgcaaca aaggagaagg atctttatcc 240
ttgctgaact gtgaggagat gagaaggcaa tttgaagacc ttgtcaagga tataacgtta 300
aacaaagaag agaaaaaaga aaacagcttt gaaatgcaaa gaggtgatga ggatcctcaa 360
attgcagcac acgttgtaag cgaagccaac agtaatgcag catccgttct acagtgggcc 420
aagaaaggat attataccat gaaaagcaac ttggtaaccc tggaaaatgg gaaacagctg 480
acggttaaaa gacaaggact ctattatatc tatgctcaag tcaccttctg ctctaatcgg 540
gagccttcga gtcaacgccc attcatcgtc ggcctctggc tgaagcccag cagtggatct 600
gagagaatct tactcaaggc ggcaaatacc cacagttcct cccagctttg cgagcagcag 660
tctattcact tgggcggagt gtttgaatta caaccaggtg cttcggtgtt tgtcaatgtg 720
actgatccaa gccaagtgag ccatggcact ggcttcacgt cctttggctt actcaaactc 780
tga 783
<210> 10
<211> 759
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 嵌合人/小鼠CD40配体
<400> 10
atgatcgaaa catacaacca aacttctccc cgatctgcgg ccactggact gcccatcagc 60
atgaaaattt ttatgtattt acttactgtt tttcttatca cccagatgat tgggtcagca 120
ctttttgctg tgtatcttca tagaaggctg gacaagatag aagatgaaag gaatcttcat 180
gaagattttg tattcatgaa aacgatacag agatgcaaca caggagaaag atccttatcc 240
ttactgaact gtgaggagat taaaagccag tttgaaggct ttgtgaagga tataatgtta 300
aacaaagagg agacgaagaa agatgaggat cctcaaattg cagcacacgt tgtaagcgaa 360
gccaacagta atgcagcatc cgttctacag tgggccaaga aaggatatta taccatgaaa 420
agcaacttgg taaccctgga aaatgggaaa cagctgacgg ttaaaagaca aggactctat 480
tatatctatg ctcaagtcac cttctgctct aatcgggagc cttcgagtca acgcccattc 540
atcgtcggcc tctggctgaa gcccagcagt ggatctgaga gaatcttact caaggcggca 600
aatacccaca gttcctccca gctttgcgag cagcagtcta ttcacttggg cggagtgttt 660
gaattacaac caggtgcttc ggtgtttgtc aatgtgactg atccaagcca agtgagccat 720
ggcactggct tcacgtcctt tggcttactc aaactctga 759
<210> 11
<211> 783
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 嵌合人/小鼠CD40配体
<400> 11
atgatagaaa catacagcca accttccccc agatccgtgg caactggact tccagcgagc 60
atgaagattt ttatgtattt acttactgtt ttccttatca cccaaatgat tggatctgtg 120
ctttttgctg tgtatcttca tagaagattg gataaggtcg aagaggaagt aaaccttcat 180
gaagattttg tattcataaa aaagctaaag agatgcaaca aaggagaagg atctttatcc 240
ttgctgaact gtgaggagat gagaaggcaa tttgaagacc ttgtcaagga tataacgtta 300
aacaaagaag agaaaaaaga aaacagcttt gaaatgcaaa gaggtgatga ggatcctcaa 360
attgcagcac acgttgtaag cgaagccaac agtaatgcag catccgttct acagtgggcc 420
aagaaaggat attataccat gaaaagcaac ttggtaaccc tggaaaatgg gaaacagctg 480
acggttaaaa gacaaggact ctattatatc tatgctcaag tcaccttctg ctctaatcgg 540
gagccttcga gtcaacgccc attcatcgtc ggcctctggc tgaagcccag cagtggatct 600
gagagaatct tactcaaggc ggcaaatacc cacagttccg ccaagccttg cgggcagcag 660
tctattcact tgggcggagt gtttgaatta caaccaggtg cttcggtgtt tgtcaatgtg 720
actgatccaa gccaagtgag ccatggcact ggcttcacgt cctttggctt actcaaactc 780
tga 783
<210> 12
<211> 759
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 嵌合人/小鼠CD40配体
<400> 12
atgatcgaaa catacaacca aacttctccc cgatctgcgg ccactggact gcccatcagc 60
atgaaaattt ttatgtattt acttactgtt tttcttatca cccagatgat tgggtcagca 120
ctttttgctg tgtatcttca tagaaggctg gacaagatag aagatgaaag gaatcttcat 180
gaagattttg tattcatgaa aacgatacag agatgcaaca caggagaaag atccttatcc 240
ttactgaact gtgaggagat taaaagccag tttgaaggct ttgtgaagga tataatgtta 300
aacaaagagg agacgaagaa agatgaggat cctcaaattg cagcacacgt tgtaagcgaa 360
gccaacagta atgcagcatc cgttctacag tgggccaaga aaggatatta taccatgaaa 420
agcaacttgg taaccctgga aaatgggaaa cagctgacgg ttaaaagaca aggactctat 480
tatatctatg ctcaagtcac cttctgctct aatcgggagc cttcgagtca acgcccattc 540
atcgtcggcc tctggctgaa gcccagcagt ggatctgaga gaatcttact caaggcggca 600
aatacccaca gttccgccaa gccttgcggg cagcagtcta ttcacttggg cggagtgttt 660
gaattacaac caggtgcttc ggtgtttgtc aatgtgactg atccaagcca agtgagccat 720
ggcactggct tcacgtcctt tggcttactc aaactctga 759

Claims (53)

1.一种组合物，包括：
包含插入在溶瘤病毒基因组中的异源核酸的溶瘤病毒，所述核酸包含编码与转录控制元件可操作地连接的CD40激动剂的序列。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述溶瘤病毒是复制型的。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述复制型溶瘤病毒选自单纯疱疹病毒(HSV)、腺病毒、痘苗病毒、痘病毒、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、细小病毒、呼肠孤病毒、塞内卡谷病毒、新城疫病毒、逆转录病毒、水泡性口炎病毒、呼肠孤病毒、副粘病毒、辛德毕斯病毒、粘液瘤病毒、马拉巴病毒、流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、沙粒病毒和塞姆利基森林病毒。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述复制型溶瘤病毒是单纯疱疹病毒。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述复制型溶瘤性单纯疱疹病毒选自由单纯疱疹病毒1和单纯疱疹病毒2组成的组。
6.根据权利要求4所述的组合物，其中所述复制型溶瘤性单纯疱疹病毒缺乏功能性ICP34.5编码基因。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中将包含编码与转录控制元件可操作地连接的CD40激动剂的序列的核酸插入ICP34.5编码基因区域。
8.根据权利要求4所述的组合物，其中复制型溶瘤性单纯疱疹病毒缺乏功能性ICP47编码基因。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中CD40激动剂是至少一种CD40配体(CD40L)。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中至少一种CD40L是嵌合人/小鼠CD40配体。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中至少一种嵌合人/小鼠CD40配体选自由ISF30(SEQ ID NO：1)、ISF31(SEQ ID NO：2)、ISF32(SEQ ID NO：3)、ISF33(SEQ ID NO：4)、ISF34(SEQ ID NO：5)、ISF35(MEM40)(SEQ ID NO：6)、ISF36(SEQ ID NO：7)、ISF37(SEQ ID NO：8)、ISF38(SEQ ID NO：9)、ISF39(SEQ ID NO：10)、ISF40(SEQ ID NO：11)和ISF41(SEQ IDNO：12)组成的组。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述至少一种嵌合的人/小鼠CD40配体是MEM40(SEQ ID NO：6)。
13.根据权利要求10所述的组合物，其中至少一种嵌合人/小鼠CD40配体与选自由ISF30(SEQ ID NO：1)、ISF31(SEQ ID NO：2)、ISF32(SEQ ID NO：3)、ISF33(SEQ ID NO：4)、ISF34(SEQ ID NO：5)、ISF35(MEM40)(SEQ ID NO：6)、ISF36(SEQ ID NO：7)、ISF37(SEQ IDNO：8)、ISF38(SEQ ID NO：9)、ISF39(SEQ ID NO：10)、ISF40(SEQ ID NO：11)和ISF41(SEQID NO：12)组成的组的配体具有至少90％的同一性。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中与编码CD40激动剂的序列可操作地连接的转录控制元件是转录启动子。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中转录启动子是巨细胞病毒(CMV)启动子。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述溶瘤病毒还包含一种或多种编码治疗性蛋白的异源基因。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中编码治疗性蛋白的一种或多种异源基因选自由编码细胞因子的基因、编码趋化因子的基因、编码抗体的基因、编码前药转化酶的基因和编码免疫调节蛋白的基因组成的组。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中编码免疫调节蛋白的基因包含编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的基因。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中编码GM-CSF的异源基因编码人GM-CSF。
20.根据权利要求4所述的组合物，其中所述复制型溶瘤性单纯疱疹病毒是非实验室病毒株。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述复制型溶瘤性单纯疱疹病毒衍生自HSVJS1株。
22.根据权利要求1所述的组合物，还包含药学上可接受的载体。
23.一种方法，包括：
向患有肿瘤的患者给予包含插入在溶瘤病毒基因组中的异源核酸的溶瘤病毒，所述核酸包含编码与转录控制元件可操作地连接的CD40激动剂的序列。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶瘤病毒是复制型的。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述复制型溶瘤病毒选自单纯疱疹病毒(HSV)、腺病毒、痘苗病毒、痘病毒、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、细小病毒、呼肠孤病毒、塞内卡谷病毒、新城疫病毒、逆转录病毒、水泡性口炎病毒、呼肠孤病毒、副粘病毒、辛德毕斯病毒、粘液瘤病毒、马拉巴病毒、流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、沙粒病毒和塞姆利基森林病毒。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述复制型溶瘤病毒是单纯疱疹病毒。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述复制型溶瘤性单纯疱疹病毒选自由单纯疱疹病毒1和单纯疱疹病毒2组成的组。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述复制型溶瘤性单纯疱疹病毒缺乏功能性ICP34.5编码基因。
29.根据权利要求28所述的方法，其中将包含编码与转录控制元件可操作地连接的CD40激动剂的序列的核酸插入ICP34.5编码基因区域。
30.根据权利要求26所述的方法，其中所述复制型溶瘤性单纯疱疹病毒缺乏功能性ICP47编码基因。
31.根据权利要求23所述的方法，其中所述CD40激动剂是至少一种CD40配体(CD40L)。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述至少一种CD40L是嵌合人/小鼠CD40配体。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述至少一种嵌合人/小鼠CD40配体选自由ISF30(SEQ ID NO：1)、ISF31(SEQ ID NO：2)、ISF32(SEQ ID NO：3)、ISF33(SEQ ID NO：4)、ISF34(SEQ ID NO：5)、ISF35(MEM40)(SEQ ID NO：6)、ISF36(SEQ ID NO：7)、ISF37(SEQ IDNO：8)、ISF38(SEQ ID NO：9)、ISF39(SEQ ID NO：10)、ISF40(SEQ ID NO：11)和ISF41(SEQID NO：12)组成的组。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述至少一种嵌合人/小鼠CD40配体是MEM40(SEQ ID NO：6)。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述至少一种嵌合人/小鼠CD40配体与选自由ISF30(SEQ ID NO：1)、ISF31(SEQ ID NO：2)、ISF32(SEQ ID NO：3)、ISF33(SEQ ID NO：4)、ISF34(SEQ ID NO：5)、ISF35(MEM40)(SEQ ID NO：6)、ISF36(SEQ ID NO：7)、ISF37(SEQ IDNO：8)、ISF38(SEQ ID NO：9)、ISF39(SEQ ID NO：10)、ISF40(SEQ ID NO：11)和ISF41(SEQID NO：12)组成的组的配体具有至少90％的同一性。
36.根据权利要求23所述的方法，其中与编码CD40激动剂的序列可操作地连接的转录控制元件是转录启动子。
37.根据权利要求36所述的方法，其中转录启动子是巨细胞病毒(CMV)启动子。
38.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶瘤病毒还包含一种或多种编码治疗性蛋白的异源基因。
39.根据权利要求38所述的方法，其中编码治疗性蛋白的一种或多种异源基因选自编码细胞因子的基因、编码趋化因子的基因、编码抗体的基因、编码前药转化酶的基因和编码免疫调节蛋白的基因组成的组。
40.根据权利要求39所述的方法，其中编码免疫调节蛋白的基因包含编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的基因。
41.根据权利要求40所述的方法，其中编码GM-CSF的异源基因编码人GM-CSF。
42.根据权利要求26所述的方法，其中所述复制型溶瘤性单纯疱疹病毒是非实验室病毒株。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述复制型溶瘤性单纯疱疹病毒衍生自HSV JS1株。
44.根据权利要求23所述的方法，其中所述患者患有选自原发性或转移性癌症的癌症。
45.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶瘤病毒通过肿瘤内、静脉内、腹膜内、气管内、肌肉内、颅内、经内窥镜、病灶内、经皮、皮下、局部或通过直接注射或灌注给药。
46.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶瘤病毒一次或多次给予。
47.根据权利要求23所述的方法，还包括：
给予至少一种另外的治疗剂。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗剂是化学疗法、免疫疗法、手术、放射疗法、病毒疗法或生物疗法。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗剂是编码MEM40的非复制型腺病毒。
50.根据权利要求47所述的方法，其中在给予溶瘤病毒之前将至少一种另外的治疗剂给予患者。
51.根据权利要求47所述的方法，其中在给予所述溶瘤病毒的同时将所述至少一种另外的治疗剂给予患者。
52.根据权利要求47所述的方法，其中在给予溶瘤病毒后向患者给予所述至少一种另外的治疗剂。
53.根据权利要求23所述的方法，其中所述患者是人。
CN201780087054.8A 2016-12-21 2017-12-18 武装溶瘤病毒 Pending CN110325207A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662437474P 2016-12-21 2016-12-21
US62/437,474 2016-12-21
US15/843,603 2017-12-15
US15/843,603 US11298420B2 (en) 2016-12-21 2017-12-15 Armed oncolytic viruses
PCT/US2017/067137 WO2018118819A2 (en) 2016-12-21 2017-12-18 Armed oncolytic viruses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110325207A true CN110325207A (zh) 2019-10-11

Family

ID=62556354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780087054.8A Pending CN110325207A (zh) 2016-12-21 2017-12-18 武装溶瘤病毒

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11298420B2 (zh)
EP (1) EP3585416A2 (zh)
JP (1) JP2020512392A (zh)
KR (2) KR20210049189A (zh)
CN (1) CN110325207A (zh)
AU (1) AU2017378886A1 (zh)
CA (1) CA3048148A1 (zh)
WO (1) WO2018118819A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022033467A1 (zh) * 2020-08-14 2022-02-17 上海行深生物科技有限公司 构建溶瘤病毒的方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2749050C2 (ru) 2016-01-27 2021-06-03 Онкорус, Инк. Онколитические вирусные векторы и их применение
RU2758007C2 (ru) 2016-06-30 2021-10-25 Онкорус, Инк. Доставка терапевтических полипептидов посредством псевдотипированных онколитических вирусов
US11612625B2 (en) 2017-07-26 2023-03-28 Oncorus, Inc. Oncolytic viral vectors and uses thereof
EP3731850A4 (en) 2017-12-29 2021-12-01 Oncorus, Inc. ONCOLYTIC VIRUS DELIVERY OF THERAPEUTIC POLYPEPTIDES
TW202038947A (zh) 2018-11-28 2020-11-01 德商創新分子有限責任公司 在與溶瘤病毒之組合療法中治療癌症的解旋酶引子酶抑制劑
JP2022553870A (ja) * 2019-11-06 2022-12-26 メムゲン，インコーポレイテッド 複製促進腫瘍溶解性アデノウイルス
JP2024509084A (ja) * 2021-02-23 2024-02-29 インターギャラクティック セラピューティクス インコーポレイテッド 核酸ベクター及び使用方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008070743A2 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Memgen Llc Methods of increasing cancer sensitivity to chemotherapeutic agents using chimeric isf35
US20150110822A1 (en) * 2011-09-08 2015-04-23 Benevir Biopharm, Inc. Oncolytic herpes simplex virus and therapeutic uses thereof
CN105307671A (zh) * 2013-04-18 2016-02-03 蒂尔坦生物制药有限公司 增强过继细胞疗法
CN106029889A (zh) * 2013-11-22 2016-10-12 德那翠丝有限公司 表达免疫细胞刺激受体激动剂的腺病毒

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4228457A1 (de) 1992-08-27 1994-04-28 Beiersdorf Ag Herstellung von heterodimerem PDGF-AB mit Hilfe eines bicistronischen Vektorsystems in Säugerzellen
FR2722208B1 (fr) 1994-07-05 1996-10-04 Inst Nat Sante Rech Med Nouveau site interne d'entree des ribosomes, vecteur le contenant et utilisation therapeutique
US7070771B1 (en) 1996-12-09 2006-07-04 Regents Of The University Of California Methods of expressing chimeric mouse and human CD40 ligand in human CD40+ cells
US7223593B2 (en) 2000-01-21 2007-05-29 Biovex Limited Herpes virus strains for gene therapy
US7786282B2 (en) 2001-12-06 2010-08-31 The Regents Of The University Of California Nucleic acid molecules encoding TNF-α ligand polypeptides having a CD154 domain
US7495090B2 (en) * 2002-05-23 2009-02-24 The Regents Of The University Of California Nucleic acids encoding chimeric CD154 polypeptides
US10555981B2 (en) * 2014-07-16 2020-02-11 Transgene S.A. Oncolytic virus for expression of immune checkpoint modulators
US11594135B2 (en) 2015-11-02 2023-02-28 Memgen, Inc. Methods of CD40 activation and immune checkpoint blockade
US20180244750A1 (en) 2015-11-02 2018-08-30 Memgen, Llc Methods for treatment of cancer
WO2017197231A1 (en) * 2016-05-13 2017-11-16 Medimmune, Llc Cd40l-fc fusion polypeptides and methods of use thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008070743A2 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Memgen Llc Methods of increasing cancer sensitivity to chemotherapeutic agents using chimeric isf35
US20080318886A1 (en) * 2006-12-05 2008-12-25 Prussak Charles E Methods of Increasing Cancer Sensitivity to Chemotherapeutic Agents Using Chimeric ISF35
US20150110822A1 (en) * 2011-09-08 2015-04-23 Benevir Biopharm, Inc. Oncolytic herpes simplex virus and therapeutic uses thereof
CN105307671A (zh) * 2013-04-18 2016-02-03 蒂尔坦生物制药有限公司 增强过继细胞疗法
CN106029889A (zh) * 2013-11-22 2016-10-12 德那翠丝有限公司 表达免疫细胞刺激受体激动剂的腺病毒

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARGRET S. FERNANDES等: "Growth Inhibition of Human Multiple Myeloma Cells by an Oncolytic Adenovirus Carrying the CD40 Ligand Transgene", 《CLINICAL CANCER RESEARCH》 *
MARGRET S. FERNANDES等: "Growth Inhibition of Human Multiple Myeloma Cells by an Oncolytic Adenovirus Carrying the CD40 Ligand Transgene", 《CLINICAL CANCER RESEARCH》, vol. 15, no. 15, 1 August 2009 (2009-08-01), pages 4847 - 4856, XP055013021, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0451 *
MAURICIO URQUIZA等: "Intratumoral Injection of Ad-ISF35 (Chimeric CD154) Breaks Tolerance and Induces Lymphoma Tumor Regression", 《HUMAN GENE THERAPY》 *
MAURICIO URQUIZA等: "Intratumoral Injection of Ad-ISF35 (Chimeric CD154) Breaks Tolerance and Induces Lymphoma Tumor Regression", 《HUMAN GENE THERAPY》, vol. 26, 31 January 2015 (2015-01-31), pages 14 - 25, XP055461028, DOI: 10.1089/hum.2014.015 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022033467A1 (zh) * 2020-08-14 2022-02-17 上海行深生物科技有限公司 构建溶瘤病毒的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3585416A2 (en) 2020-01-01
US20180169241A1 (en) 2018-06-21
WO2018118819A2 (en) 2018-06-28
CA3048148A1 (en) 2018-06-28
KR20210049189A (ko) 2021-05-04
JP2020512392A (ja) 2020-04-23
US11298420B2 (en) 2022-04-12
KR20190102013A (ko) 2019-09-02
WO2018118819A3 (en) 2018-08-02
AU2017378886A1 (en) 2019-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110325207A (zh) 武装溶瘤病毒
ES2759785T3 (es) Adenovirus que expresan antígenos oncógenos heterólogos
CN109576231B (zh) 分离的重组溶瘤腺病毒、药物组合物及其在治疗肿瘤和/或癌症的药物中的用途
CN111286493B (zh) 一种溶瘤病毒疫苗及其与免疫细胞联合治疗肿瘤的药物
US10925946B2 (en) Vaccination methods
CN111467489B (zh) 一种治疗肿瘤的药物
CN108728488A (zh) 溶瘤病毒构建体、溶瘤病毒及其应用
CN109554353A (zh) 分离的重组溶瘤痘病毒、药物组合物及其在治疗肿瘤和/或癌症的药物中的用途
CA3048185A1 (en) Armed replication-competent oncolytic adenoviruses
EP1435387A1 (en) The oncolytic microorganisms expressing hsp and uses thereof
CN112912389A (zh) 使用i型干扰素和cd40配体的溶瘤病毒或抗原呈递细胞介导的癌症治疗
CN113832115A (zh) 融合基因ril-7联合ccl19重组溶瘤牛痘病毒及其在制备抗肿瘤药物中的应用
JP4423507B2 (ja) 癌遺伝子治療薬
CN114144196B (zh) 工程痘苗病毒
Banda et al. Gene therapy for urologic cancer
US20230059344A1 (en) Medical Uses of 4-1BBL Adjuvanted Recombinant Modified Vaccinia Virus Ankara (MVA)
WO2021197506A1 (zh) 重组新城疫病毒及制备方法、重组质粒、及其应用
Asada et al. 262. Dendritic Cell (DC) Vaccine Loaded with Apoptotic Tumor Fragments Effectively Suppress Preestablished Malignant Melanoma in Mice
Stripecke et al. 221. Development of Baculovirus as a New Avian In. uenza Vaccine Platform
Mehta et al. A Therapeutic Approach To Cancer Gene Therapy
Si et al. 470. Foamy Viral Mediated Transduction of Recombinant FANCC in the Absence of Prestimulation Is Sufficient To Restore the Long Term Repopulating Activity of Fancc-/-Stem Cells and Prevent the Acquisition of Myeloid Malignancies

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination