CN110302175A - 一种含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊及其制备方法和应用 - Google Patents
一种含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备方法，属于生物材料技术领域。所述制备方法为向硫辛酸钠的水溶液中加入油相试剂，并混合成均相的乳液，最后通过聚合交联获得稳定的纳米胶囊结构。本发明还提供一种负载活性分子含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备方法，在含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备过程中加入活性分子，得到负载活性分子含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊。这种负载有活性分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊稳定性好，可以保证α‑硫辛酸与活性分子以预定的给药量以及比例入胞，发挥更好的效果。
Description
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，具体为一种含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊及其制备方法和应用。
背景技术
α-硫辛酸(α-Lipoic Acid，LA)是一类B族维生素，同时也是存在于线粒体的辅酶，其具有稳定血糖、强化肝功、缓解疲劳、美容养颜以及抗衰老等功效。此外，大剂量的α-硫辛酸还具有一定的抗肿瘤作用，而相同剂量下对正常细胞无毒。但由于小分子α-硫辛酸进入人体内易被快速清除，导致其用量大、疗效差。最近研究发现，以α-硫辛酸为基元构筑的交联硫辛酸纳米粒子具有显著延长的血液半衰期，较好地解决了α-硫辛酸在体内快速清除的问题。特别地，交联硫辛酸纳米粒子可响应细胞内环境降解为α-硫辛酸单体，发挥和α-硫辛酸类似的功能(譬如：抗肿瘤)；此外，交联硫辛酸纳米粒子还可负载化疗药物，起到协同抗肿瘤的效果。
截止目前，含亲水空腔的交联硫辛酸纳米粒子已被制备，但还没有含疏水空腔的交联硫辛酸纳米粒子被开发。考虑到大量的活性分子为疏水结构，因此开发含疏水空腔的交联硫辛酸纳米粒子应用前景十分广阔。
发明内容
针对如上问题，本发明提供一种含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊及其制备方法和应用。通过本发明方法可以将α-硫辛酸制备成不同尺寸的带有疏水空腔的α-硫辛酸纳米胶囊，在胶囊的制备过程中可以负载诸如药物分子等其他活性分子,之后通过一步交联将胶囊进行交联稳定，即可得到稳定负载活性分子的硫辛酸纳米胶囊。此外，由于本发明方法的简单易操作性，很容易实现硫辛酸纳米胶囊的放大制备，达到中试以及生产的条件。
本发明目的通过以下技术方案来实现：
一种含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备方法，所述制备方法为向硫辛酸钠的水溶液中加入油相试剂，并混合成均相的乳液，最后经交联形成稳定的胶囊结构。
作为可选方式，所述硫辛酸钠的制备方法为：向α-硫辛酸中加入溶解剂溶解，并向溶解液中加入氢氧化钠，反应停止后调节溶液pH为中性，经冻干后得到硫辛酸钠粉末。
更进一步，所述氢氧化钠为溶液，采用在搅拌条件下逐滴加入，加入与硫辛酸等摩尔量的氢氧化钠溶液后停止反应，向体系中滴加稀盐酸，调节溶液pH为中性。
作为可选方式，所述油相试剂为乙酸丁酯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯，乙酸丙酯，甲苯，二甲苯，十六烷，十四烷，十二烷中的一种或几种。
进一步，所述油相试剂与硫辛酸钠的水溶液的体积比为1：100～1：10。
作为可选方式，所述混合成均相的乳液采用超声混合。
进一步，所述交联包括二硫的开环和聚合，开环采用向反应体系中加入二硫苏糖醇或硼氢化钠，或者将反应体系光照或加热升温的方式；聚合采用在水中透析，或者向反应体系中通入空气或氧气的方式。
作为可选方式，所述光照波长为254nm～400nm，所述光照时间为4～10h。
作为可选方式，所述加热升温为50℃～90℃。
一种含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊，采用上述的制备方法制备得到。
一种含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的应用，所述硫辛酸纳米胶囊在抗肿瘤、稳定血糖、强化肝功、缓解疲劳、美容养颜以及抗衰老药物中的应用。
一种负载活性分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备方法，在硫辛酸纳米胶囊制备过程中加入活性分子。
进一步，所述制备方法为向硫辛酸钠的水溶液中加入活性分子与油相试剂的混合液，并混合成均相的乳液，最后经交联形成稳定的负载活性分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊结构。
作为可选方式，所述活性分子包括小分子化疗药物，如紫杉醇、喜树碱、苯丁酸氮芥、顺铂、羟基脲、匹杉琼、阿霉素、吉西他滨、阿糖胞苷；也包括天然活性分子，如姜黄素、花青素、番茄素、虾青素、胡萝卜素、辣椒素、茶多酚、维生素C、维生素E、白藜芦醇；还包括一些具有特定功能的小分子，如具有发光性质的四苯基乙烯。
一种负载活性分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊，采用上述的制备方法制备得到。
一种负载活性分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的应用，所述负载活性分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊作为纳米药物载体和药物活性分子，在协同抗肿瘤、协同稳定血糖、协同强化肝功、协同抗衰老以及肿瘤诊疗一体治疗药物中的应用。
本发明含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备，先向硫辛酸钠的水溶液中加入油相试剂，在超声条件下混合成均相的乳液，形成硫辛酸钠保护的水包油微乳；然后将微乳进行交联，交联包括二硫的开环和聚合，在交联的开环过程中硫辛酸钠的二硫五元环打开，转变为末端巯基的结构，最后将开环后的乳液进行聚合，在这个过程中硫辛酸开环的巯基结构进行相互交联，形成稳定的纳米胶囊结构。
本发明含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备方法，在硫辛酸钠的水溶液中加入油相试剂形成硫辛酸钠保护的水包油微乳，即在油相试剂的外面形成一层硫辛酸钠保护层，之后通过交联聚合稳定硫辛酸保护层结构，并且交联后的硫辛酸聚合物可以响应特定的生物刺激断裂后还原为硫辛酸同时释放出包载的生物活性分子。本发明的核心点在于加入了油相试剂，通过引入油相试剂，可以将疏水性的生物活性分子溶解在油相试剂中进而包载到硫辛酸胶囊内部，并且可以通过控制油相的量以及生物活性分子在油相中的浓度很方便的控制硫辛酸和包载在硫辛酸胶囊内的生物活性分子的比例，从而可以达到最优的协同治疗效果。此外，这种方式能够实现多种活性物质的同时包载，进一步达到更好的协同治疗效果，这些优势都是其他制备方式或材料难以实现的。通过将作为油相保护剂的硫辛酸分子交联制备成为硫辛酸多聚物，作为包载活性分子的保护层，稳定了胶囊的结构，更好的保护了包载的生物活性分子结构及性质的同时防止递送过程中活性分子的流失。并且这种交联方式可以响应生物特定刺激断开，硫辛酸多聚物还原为硫辛酸单体，同时释放出包载的生物活性分子，发挥协同治疗效果。
本发明要解决的主要问题是如何利用含疏水空腔硫辛酸纳米结构大量包载疏水性的生物活性分子来达到硫辛酸与活性分子最佳协同治疗效果。与此同时，解决了包载活性分子容易流失的问题。如果直接用活性分子和硫辛酸钠直接反应，或者直接混合不加入油相试剂，会存在以下问题：
1、用活性分子和硫辛酸钠直接化学反应结合，需要活性分子具有特定的官能团，但是大部分活性分子不具有可以跟硫辛酸直接反应的官能团；2、如果采用直接化学反应结合的策略，硫辛酸与活性分子的比例就只能是1：1，不一定发挥最佳的协同治疗效果，而且直接反应生成的结构不易打断；3、如果直接混合活性分子和硫辛酸钠分子不加入油相试剂，那么体系中在缺少油相的条件下，活性分子会优先沉淀出来，导致包载的失败，即这种条件下不能形成水包油的胶囊结构，从而也就不能形成硫辛酸钠保护层对胶囊内部的活性分子进行保护。
负载活性分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备，在含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备过程中加入活性分子，将活性分子和油相试剂混合加入硫辛酸钠中，并通过交联将胶囊进行交联稳定，从而形成内部为油相试剂和活性分子，外层为硫辛酸钠保护层的稳定负载活性分子的硫辛酸纳米胶囊。
本发明负载活性分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊因为有了硫辛酸保护层，稳定了胶囊的结构，更好的保护了包载的生物活性分子结构、性质的同时防止递送过程中活性分子的流失。硫辛酸纳米胶囊可以在给药时更好的富集在肿瘤等部位，从而可以更有效的将活性分子递送到需要的部位。之后硫辛酸纳米胶囊经过细胞内吞进入细胞内，促进了生物体对活性分子的吸收。并且这种硫辛酸保护层的交联方式可以响应生物特定刺激断开，硫辛酸多聚物还原为硫辛酸单体，同时释放出包载的生物活性分子，硫辛酸和生物活性分子发挥协同治疗效果。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备过程中，加入了油相试剂，形成硫辛酸钠保护的水包油微乳，即在油相试剂的外面形成一层硫辛酸钠保护层，从而将α-硫辛酸制备成不同尺寸的带有疏水空腔的α-硫辛酸聚合体纳米胶囊，这种带有疏水空腔的纳米胶囊具有很好的稳定性。这种新型硫辛酸胶囊的制备方法简单易操作、尺寸可控、可大量以及普适性负载疏水药物，并且容易实现放大制备可达到生产条件，有利于临床推广，具有很大的应用前景。
这种带有疏水空腔的纳米胶囊可以将活性分子负载在纳米胶囊的内部，对活性分子进行保护，防止活性分子的流失，加大活性分子的吸收，从而达到更好的治疗效果。在含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备过程中，加入活性分子，并通过一步交联将胶囊进行交联稳定，从而形成内部为油相试剂和活性分子，外层为硫辛酸钠保护层的稳定负载活性分子的硫辛酸纳米胶囊。这种负载有活性分子的纳米胶囊具有很好的稳定性，同时可以保证α-硫辛酸与其他活性小分子以预定的给药量以及不同分子间的比例入胞，达到更好的治疗效果。
附图说明
图1为本发明含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备过程示意图。
图2为不同交联条件下交联稳定的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊紫外吸收检测；
图3为交联稳定的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的DLS尺寸；
图4为交联稳定的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的Zeta电位；
图5为交联稳定的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的稀释稳定性测定；
图6为交联稳定负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的DLS尺寸；
图7为交联稳定负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的Zeta电位；
图8为交联稳定负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的稀释稳定性测定；
图9为负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的荧光尺寸；
图10为交联稳定负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的DLS尺寸；
图11为交联稳定负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的稀释稳定性测定。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备
1、硫辛酸纳制备：
取1g的α-硫辛酸加入到反应瓶中，之后向瓶中加入乙醇溶解，配制10M的氢氧化钠溶液在搅拌的条件下逐滴加入到反应瓶中，加入与硫辛酸等摩尔量的氢氧化钠之后停止反应，并用1M的盐酸调节溶液的pH为中性。将制备的样品冻干，得到硫辛酸钠粉末。
2、硫辛酸钠保护的水包油纳米微乳的制备
将硫辛酸钠加入到5mL水中制备成10mg/mL的硫辛酸钠溶液，之后分别取250μl的乙酸正丁酯和25μl的正十六烷加入上述硫辛酸钠溶液中，此时混合溶液会分为上下两层，将混合溶液放入到超声中进行超声分散10min，将混合液混合成均相的乳液，得到均匀的硫辛酸钠保护的水包油纳米微乳。
2.开环后再交联制备稳定的硫辛酸纳米胶囊
将上述制备的硫辛酸钠保护的水包油纳米微乳放入到365nm的光反应器中，光照反应4h，在光照的时间内，硫辛酸的二硫五元环结构先打开，转变为末端巯基的结构。
光反应结束后，取出反应液加入到1000Da的透析袋中于2L的水中进行透析，每隔8h换一次水，共进行三次，在这个过程中硫辛酸开环的巯基结构进行相互交联，形成稳定的胶囊结构，取出透析后的溶液即得到含疏水空腔硫辛酸胶囊溶液，将溶液冻干即可得到含疏水空腔硫辛酸胶囊粉末。
将上述制备过程中的交联条件光照替换为加入二硫苏糖醇或硼氢化钠：分别称取5mg二硫苏糖醇或者3mg硼氢化钠溶于水中，加入上述得到的均匀硫辛酸钠保护的水包油纳米微乳中搅拌8h，反应结束后，取出反应液加入到1000Da的透析袋中于2L的水中进行透析，每隔8h换一次水，共进行三次。将上述制备过程中的交联条件光照替换为将反应体系加热升温：上述得到的均匀硫辛酸钠保护的水包油纳米微乳加入到70℃的油浴锅中搅拌8h，反应结束后，取出反应液加入到1000Da的透析袋中于2L的水中进行透析，每隔8h换一次水，共进行三次。在不同交联条件下交联稳定的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊紫外吸收检测结果如图2所示。图2说明不同交联条件下均可以得到开环交联稳定的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊。
交联稳定的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的紫外吸收检测
分别取上述制备过程中的未交联硫辛酸钠保护的水包油纳米微乳，交联稳定的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊进行紫外吸收检测，发现相比于未交联硫辛酸钠保护的水包油纳米微乳，交联稳定的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊在330nm的二硫五元环的吸收峰消失，说明了开环交联的成功。
交联稳定的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的尺寸检测
取上述制备交联稳定的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊1mL溶液加入到3.5mL标准石英皿中，用DLS(动态光闪射仪)测定其尺寸以及表面电势。结果显示交联稳定的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊尺寸在70nm左右(图3)，表面电势在-30mv左右(图4)。
交联稳定的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的稳定性检测
稀释稳定性测定：取上述制备交联稳定的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊1mL溶液测其粒径为73nm，随后对其进行逐级梯度稀释，最后稀释到含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊原始浓度的1/128，为10μΜ，每次对稀释后的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊进行粒径测定，发现其大小基本都保持在原始尺寸，其结果如图5所示。并且实验结果发现，当含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊持续进行不断稀释时，其PDI(多分散指数)有持续增大的趋势，但在浓度最低时PDI数值仍然小于0.3，说明通过本发明方法制备的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊较为稳定。纳米胶囊良好的稳定性会带来多个好处。首先稳定性好的纳米胶囊更适宜于长期保存，可以大批量制备之后统一保存，节约时间成本；其次纳米胶囊的稳定性好说明在体内的运输过程中纳米胶囊可以很好的保护负载的分子到达靶向部位，实现更好的治疗效果。
实施例2
负载天然活性分子姜黄素交联稳定的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊制备
姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成分，医学研究表明，姜黄素具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等作用。科学家新发现姜黄素有助治疗耐药结核病。以下是姜黄素的化学结构：
1、硫辛酸钠的制备与实施例1相同。
2、硫辛酸钠保护姜黄素分子的水包油纳米微乳：
称取100mg的硫辛酸钠加入到水中制备10mg/mL的硫辛酸钠溶液，取20mg姜黄素溶于250μl的二氯甲烷和25μl的甲苯的混合溶液中，之后将混合溶液加入到5mL上述硫辛酸钠溶液中，此时混合溶液会分为上下两层，将混合溶液放入到超声中进行超声分散10min，得到均匀的硫辛酸钠保护姜黄素分子的纳米微乳。
3、制备交联稳定负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊
将硫辛酸钠保护姜黄素分子的水包油纳米微乳转移到反应瓶中，之后向反应瓶中加入5mg二硫苏糖醇，搅拌4h后，取出反应液加入到1000Da的透析袋中于2L的水中进行透析，每隔8h换一次水，共进行三次，在这个过程中硫辛酸开环的巯基结构进行相互交联，形成交联稳定负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊结构，取出透析液即得到交联稳定负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊溶液，将溶液冻干即可得到交联稳定负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊。
交联稳定负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的尺寸检测
取上述制备交联稳定负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊1mL溶液加入到3.5mL标准石英皿中，用DLS(动态光闪射仪)测定其尺寸以及表面电势。结果显示交联稳定负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊尺寸在91左右(图6)，表面电势在-30mv左右(图7)。
交联稳定负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的稳定性检测
稀释稳定性测定：取上述制备交联稳定负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊1mL溶液测其粒径为93nm，随后对其进行逐级梯度稀释，最后稀释到交联稳定负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊原始浓度的1/128，为10μΜ，每次对稀释后的交联稳定负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊进行粒径测定，发现其大小基本都保持在原始尺寸，其结果如图8所示。并且实验结果发现，当交联稳定负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊持续进行不断稀释时，其PDI(多分散指数)有持续增大的趋势，但在浓度最低时PDI数值仍然小于0.3，说明通过本发明方法制备的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊较为稳定。纳米胶囊良好的稳定性会带来多个好处。首先稳定性好的纳米胶囊更适宜于长期保存，可以大批量制备之后统一保存，节约时间成本；其次纳米胶囊的稳定性好说明在体内的运输过程中纳米胶囊可以很好的保护负载的分子到达靶向部位，实现更好的治疗效果。
交联稳定负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的包载量检测
取上述交联稳定负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊1mL溶液加入5mg二硫苏糖醇过夜搅拌破坏负载姜黄素分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的交联结构，完成后将混合液放入冻干机中冻干，称量冻干后的样品质量，之后加入5mL乙腈溶解冻干后的样品，用HPLC测定乙腈中的姜黄素含量，测得姜黄素分子的包载量为35％。通常聚合物纳米粒子的包载量小于5％，小分子胶束的包载量则更低，因此我们这种方式实现了对疏水分子的高包载。
实施例3
负载荧光分子TPE-CHO的交联稳定含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊制备
四苯乙烯(TPE)是经典的聚集诱导发光(AIE)现象的代表分子之一，这一类分子与常规荧光分子聚集诱导荧光淬灭(ACQ)性质截然不同的特性引起了科研工作者的广泛兴趣。以下是TPE-CHO的化学结构：
1、硫辛酸钠的制备与实施例1相同。
2、硫辛酸钠保护TPE-CHO分子的水包油纳米微乳：
称取100mg的硫辛酸钠加入到水中制备10mg/mL的硫辛酸钠溶液，取20mg TPE-CHO溶于250μl的乙酸正丁酯和25μl的正十六烷的混合溶液中，之后将混合溶液加入到5mL上述硫辛酸钠溶液中，此时混合溶液会分为上下两层，将混合溶液放入到超声中进行超声分散10min，得到均匀的硫辛酸钠保护TPE-CHO分子的纳米微乳。
3、制备交联稳定负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊
将硫辛酸钠保护TPE-CHO分子的水包油纳米微乳放入到70℃的加热反应器中反应4h，在加热反应的时间内，硫辛酸的二硫五元环结构先打开，然后再进行部分交联反应，从而获得交联稳定负载TPE-CHO分子的硫辛酸纳米胶囊。
加热结束后，取出反应液加入到1000Da的透析袋中于2L的水中进行透析，每隔8h换一次水，共进行三次，在这个过程中硫辛酸开环的巯基结构进行相互交联，形成交联稳定负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊结构，取出透析液即得到交联稳定负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊溶液，将溶液冻干即可得到交联稳定负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊。
交联稳定负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的荧光检测
取上述制备过程交联稳定负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊进行荧光检测，激发波长设置为375nm，进而得到负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的发光光谱如图9所示，结果显示负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊在最高峰为485nm处有明显的荧光发射，说明负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊制备成功。
交联稳定负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的尺寸检测
取上述制备交联稳定负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊1mL溶液加入到3.5mL标准石英皿中，用DLS(动态光闪射仪)测定其尺寸以及表面电势。图10表示了测定的结果，显示交联稳定负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊尺寸在95nm左右，PDI在0.1左右，具有很好的单分散性。
交联稳定负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的稳定性检测
稀释稳定性测定：取上述制备交联稳定负载TPE-CHO的含疏水空腔分子硫辛酸纳米胶囊1mL溶液测其粒径为97nm，随后对其进行逐级梯度稀释，最后稀释到交联稳定负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊原始浓度的1/128，为10μΜ，每次对稀释后的交联稳定负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊进行粒径测定，发现其大小基本都保持在原始尺寸，其结果如图11所示。并且实验结果发现，当交联稳定负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊持续进行不断稀释时，其PDI(多分散指数)有持续增大的趋势，但在浓度最低时PDI数值仍然小于0.3，说明通过本发明方法制备的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊较为稳定。纳米胶囊良好的稳定性会带来多个好处。首先稳定性好的纳米胶囊更适宜于长期保存，可以大批量制备之后统一保存，节约时间成本；其次纳米胶囊的稳定性好说明在体内的运输过程中纳米胶囊可以很好的保护负载的分子到达靶向部位，实现更好的治疗效果。
交联稳定负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的包载量检测
取上述交联稳定负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊1mL溶液加入5mg二硫苏糖醇过夜搅拌破坏负载TPE-CHO分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的交联结构，完成后将混合液放入冻干机中冻干，称量冻干后的样品质量，之后加入5mL乙腈溶解冻干后的样品，用HPLC测定乙腈中的TPE-CHO含量，即可得到TPE-CHO分子的包载量在34％。通常聚合物纳米粒子的包载量小于5％，小分子胶束的包载量则更低，因此我们这种方式实现了对疏水分子的高包载。
将实施例中的活性分子替换为别的活性分子，或油相试剂替换为前面提到的其它油相试剂(或其混合物)均能达到与上述实施例相当的技术效果。
对比例1
无油相加入条件下负载天然活性分子姜黄素的硫辛酸纳米粒子制备
1、硫辛酸钠的制备与实施例1相同。
2、硫辛酸钠保护姜黄素分子的纳米粒子制备：
称取100mg的硫辛酸钠加入到5mL水中制备10mg/mL的硫辛酸钠溶液，取20mg姜黄素加入到上述硫辛酸钠溶液中，之后将溶液放入到超声中进行超声分散10min，取出溶液发现大部分的姜黄素都沉淀在瓶子的底部，没有被硫辛酸钠形成的纳米粒子保护，之后用1μm的过滤头过滤除掉未包载的姜黄素。
3、制备交联稳定的负载姜黄素分子的硫辛酸纳米粒子
将上述过滤后的负载天然活性分子姜黄素的硫辛酸纳米粒子转移到反应瓶中，之后向反应瓶中加入5mg二硫苏糖醇，搅拌4h后，取出反应液加入到1000Da的透析袋中于2L的水中进行透析，每隔8h换一次水，共进行三次，取出透析液即得到交联稳定的负载姜黄素分子硫辛酸纳米粒子溶液，将溶液冻干即可得到交联稳定的负载姜黄素分子硫辛酸纳米粒子。
无油相加入条件下负载天然活性分子姜黄素的硫辛酸纳米粒子的包载量检测
取上述负载姜黄素分子硫辛酸纳米粒子1mL溶液加入5mg二硫苏糖醇过夜搅拌破坏负载姜黄素分子硫辛酸纳米粒子的交联结构，完成后将混合液放入冻干机中冻干，称量冻干后的样品质量，之后加入5mL乙腈溶解冻干后的样品，用HPLC测定乙腈中的姜黄素含量，即可得到姜黄素分子的包载量在2％。这个包载量远远小于我们采用的加入油相制备纳米微乳的方法时的包载量35％，因此制备硫辛酸纳米胶囊时加入油相对提高硫辛酸纳米胶囊的包载量有着必不可少的作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法为向硫辛酸钠的水溶液中加入油相试剂，并混合成均相的乳液，最后经交联形成稳定的纳米胶囊结构。
2.如权利要求1所述一种含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备方法，其特征在于，所述油相试剂为乙酸丁酯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯，乙酸丙酯，甲苯，二甲苯，十六烷，十四烷，十二烷中的一种或几种。
3.如权利要求1所述一种含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备方法，其特征在于，所述交联包括二硫的开环和聚合，开环采用向反应体系中加入二硫苏糖醇或硼氢化钠，或者将反应体系光照或加热升温的方式；聚合采用在水中透析，或者向反应体系中通入空气或氧气的方式。
4.一种含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊，其特征在于，采用权利要求1至3任一项所述的方法制备得到。
5.如权利要求4所述一种含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的应用，其特征在于，所述硫辛酸纳米胶囊在抗肿瘤、稳定血糖、强化肝功、缓解疲劳、美容养颜以及抗衰老药物中的应用。
6.一种负载活性分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备方法，其特征在于，在硫辛酸纳米胶囊制备过程中加入活性分子。
7.如权利要求6所述一种负载活性分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的制备方法，其特征在于，所述活性分子包括小分子化疗药物，天然活性分子，以及具有天然抗肿瘤作用的小分子。
8.一种负载活性分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊，其特征在于，采用权利要求6或7所述的方法制备得到。
9.如权利要求8所述一种负载活性分子的含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊的应用，其特征在于，所述硫辛酸纳米胶囊作为纳米药物载体和药物活性分子。
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