CN110279886A - 一种具有抗氧化和促进成骨能力的多功能聚膦腈骨修复材料及其制备方法 - Google Patents

一种具有抗氧化和促进成骨能力的多功能聚膦腈骨修复材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种具有抗氧化和促进成骨能力的多功能聚膦腈骨修复材料及其制备方法涉及骨再生修复材料领域，该材料是以交替磷氮无机结构为主链，同时带有具抗氧化活性有机侧基和具生物可降解性有机侧基的有机‑无机杂化高分子，制备成粒径范围为100‑300μm的微球，能以微细胞载体形式注射到缺损部位促进骨再生修复。本发明还提供了该材料的制备方法。

Description

一种具有抗氧化和促进成骨能力的多功能聚膦腈骨修复材料 及其制备方法
技术领域
本发明涉及骨再生修复材料领域，具体涉及到一种同时具有抗氧化和促成骨特性的生物可降解聚膦腈微球材料及其制备方法。
背景技术
在组织缺损或手术部位，由于细胞处于应激状态，局部通常会产生大量的活性氧(ROS)，尽管适量的ROS被证明有利于细胞的增殖，但当过量ROS集中在缺损位置时，容易造成周围正常细胞的凋亡和刺激炎症反应。在骨组织缺损部位，ROS还会激活破骨细胞的过度表达，非常不利于新骨生成和缺损部位的再生修复。基于骨组织工程的原理，骨再生修复的策略一般是在缺损部位填充或植入一种具有促成骨能力的可降解支架材料，作为体内细胞迁移、增殖和分化的载体，并随着支架材料的逐步降解，引导新骨生成。由此，设计一种既具有抗氧化能力，又具有促骨再生能力的支架材料，是能有效消除骨缺损区域ROS富集并显著加速骨再生修复过程的可行策略。
在众多的可降解生物材料中，聚膦腈材料的独特性在于其主链结构和化学反应特性。不同于传统的聚酯、聚酸酐等支架材料，生物可降解聚膦腈是一类以无机的氮、磷元素为主链，以可水解的有机官能团为侧基的有机-无机杂化高分子材料。有很多侧基可供选择，例如氨基酸酯、羟基酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯等，这些分子可以通过氨基、羟基等官能团对聚二氯磷腈的磷氮主链亲核取代反应引入，并通过改变接枝侧基的种类、比例等，使材料具有不同的降解速率和对细胞的亲和力。而在骨组织工程领域，氨基酸酯取代聚膦腈富含磷、氮元素以及氨基酸酯等生物活性侧基的特点，相比于其他有机高分子，表现出显著的促成骨细胞或骨髓间充质干细胞向成骨分化的能力。由此，通过亲核取代反应在生物可降解聚膦腈中引入具有抗氧化能力侧基的分子设计，显然具有可行性，而这是传统生物可降解高分子难以实现的。
具有抗氧化能力的物质有很多，例如天然的茶多酚、生育酚等，又如人工合成的谷胱甘肽，N-乙酰半胱氨酸，二丁基羟基甲苯等，一些具有导电性的物质如聚苯胺、聚吡咯等，因其具有一级、二级氨基的结构，可实现氧化还原状态的转变，所以也表现出显著的抗氧化特性。其中苯胺或者吡咯的低聚物因其具有聚苯胺、聚吡咯高分子相似的化学结构和化学特性，因此也具备一定的抗氧化性能。苯胺和吡咯分子中的氮氢键能与聚二氯磷腈发生亲核取代反应，具备接枝到聚膦腈侧链的可行性，这就为发展具有抗氧化活性的聚膦腈提供了前提条件，再通过引入生物可降解的共取代侧基，即能发展一类具有抗氧化活性的骨再生修复材料。从临床对微创治疗的需求以及非规整缺损部位对填充材料的要求出发，相比于膜、多孔实壁支架、水凝胶等几种应用形式，一定粒径范围的可注射微球型细胞载体，其组成调控和表面形貌等特性的设计性强，是一类极具优势的组织再生修复微支架。
发明内容
针对实际临床上使用的骨再生填充修复材料形式和功能相对单一，不能很好地满足各种骨缺损对修复材料的需求，实现理想的骨再生修复还面临着挑战这一现状，发展多功能修复材料是有效的解决途径之一，而本发明的目的正是针对缺损部位容易发生ROS富集，对组织再生造成不利影响这一具体问题，合成一类同时具备抗氧化性能及促进成骨分化能力的生物可降解聚膦腈材料，并制备成可注射微球，用于骨缺损再生填充修复。相对于传统生物可降解高分子，生物可降解聚膦腈在合成化学方面的优势，及其富含磷氮特点所表现出来的独有的促成骨分化特性，使得生物可降解聚膦腈成为发展新型骨修复材料的优异选择。将具有抗氧化活性的物质或官能团以一定比例接枝到聚膦腈侧链上，不仅可赋予材料抗氧化活性，同时不会显著影响材料的生物可降解性能和生物相容性，通过微球成型技术获得的功能化聚膦腈微球，可用以直接注射填充骨缺损部位，或作为细胞载体植入体内，实现缺损骨组织的良好再生修复。
(1)线性聚二氯磷腈的制备和纯化：将纯化的六氯环三磷腈装入聚合管，抽真空除氧除水并于真空状态下封管后，将聚合管置于250℃下聚合24-60小时，然后打破聚合管将聚合物取出，加入干燥石油醚洗涤三次以除去未反应单体，得到线性聚二氯磷腈。
(2)氨基酸酯溶液的预备：将氨基酸酯盐酸盐与缚酸剂按照物质的量1：2溶于干燥四氢呋喃(200mL)，回流反应6-48小时，过滤去除生成的缚酸剂盐酸盐，得到氨基酸酯四氢呋喃溶液。
(3)线性聚二氯磷腈的亲核取代：将聚二氯磷腈溶于干燥四氢呋喃(100mL)，按照抗氧化活性物质与-PNCl2-结构单元的摩尔比0.05：1-0.5：1的比例，加入具抗氧化活性侧基取代物质X和抗氧化活性物质等摩尔的缚酸剂，在50℃下反应24-48小时后，再向体系中加入与氨基酸酯，其中氨基酸酯与-PNCl2-结构单元的摩尔比0.5：1-1：1，在35-50℃下继续反应24-48小时后，过滤除去生成的缚酸剂盐酸盐，经去离子水沉淀纯化得到共取代聚膦腈高分子。
(4)聚膦腈微球的制备：将步骤(3)制备的聚膦腈高分子溶于二氯甲烷，得到浓度为5-10wt％的溶液，向其中加入0.1-1wt％的表面活性剂Span 80和一定量的去离子水，均匀分散得到溶液A。配置浓度为1-10wt％的稳定剂水溶液，向其中加入0.1-1wt％的表面活性剂Tween 60，均匀分散得到溶液B。于100-1000rpm搅拌下，将溶液A滴加到溶液B中，室温下继续搅拌1-12小时使溶剂挥发完全后，在1000-4000rpm下离心收集硬化成型的微球，去离子水洗涤3次后，冷冻干燥24-72小时，得到所述的抗氧化促成骨的生物可降解聚膦腈微球。
制备步骤(2)中所述的氨基酸酯可以是甘氨酸乙酯、丙氨酸乙酯、苯丙氨酸乙酯等中的一种或两种，其中氨基酸酯与-PNCl2-结构单元的摩尔比为0.5-1：1：1，优选的比例为0.7：1-1：1。
制备步骤(3)中所述的具抗氧化活性侧基取代物质X可以是苯胺低聚物和吡咯低聚物中的一种，低聚物可以是三聚体、四聚体、五聚体和六聚体中的一种，其中具抗氧化活性物质与-PNCl2-结构单元的摩尔比为0.05：1-0.5：1，优选的比例为0.1：1-0.3：1。
制备步骤(2)和(3)中所述的缚酸剂，为三乙胺和吡啶中的一种。
制备步骤(4)中所述的稳定剂，为明胶、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮中的一种。
由上述方法制备的抗氧化促成骨的聚膦腈微球，具有规则的球形，其粒径控制在100-300μm，符合作为细胞载体的尺寸要求，同时具有良好的可注射性。
发明效果
本发明所合成的共取代聚膦腈材料，是以交替磷氮无机结构为主链，有机分子为侧链的一种有机-无机杂化高分子，具有分子结构可设计性强、性能易于调控的优势，控制具抗氧化活性侧基取代物质X的种类与比例，可以调控聚膦腈材料的抗氧化活性，控制氨基酸酯共取代基的种类和比例，可以调控聚膦腈材料的降解性。
天然骨组织所具有的电生理特性，使得导电性材料已被证实可有效促进成骨分化和骨组织再生。低聚苯胺或低聚吡咯的引入，不仅可赋予聚膦腈材料显著的抗氧化活性，在其低聚物聚合度足够大、取代度足够高的条件下，还可以赋予聚膦腈材料一定的导电性，提高促成骨能力。
氨基酸酯取代的聚膦腈作为骨修复材料具有独特的优势，不仅是因为磷腈主链降解所生成的磷酸根等产物可以促进矿化沉积，同时由于其结构中的氨基酸成分，具有优异的生物相容性和细胞亲和性，降解产生的氨基酸碎片能被细胞所利用，促进细胞增殖和分化。
基于本发明合成的共取代聚膦腈材料所制备的微球，除具备上述的多功能性，还是一类可注射的骨缺损修复材料，其可作为微支架，单独注射填充缺损部位，也可作为细胞载体，在体外与成骨相关类细胞共培养，无需进行细胞消化，将微球/细胞复合物注射到骨缺损部位。根据骨缺损所在部位或形状对微球或微球/细胞复合物局部填充的需要，用于注射的液体载体可以是平衡盐溶液、细胞培养基，或者是可注射水凝胶材料，不仅可避免开放性手术，还能更好地满足缺损部位对修复材料的要求。
以下结合具体实施方式对本发明的内容进行详细说明，但本发明并不限于以下这些实例，在不脱离上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
附图说明：
图1：聚(苯胺四聚体/甘氨酸乙酯)膦腈(PATGP)微球
图2：聚(苯胺四聚体/甘氨酸乙酯)膦腈(PATGP)和聚(乳酸-羟基乙酸)(PLGA)清除自由基能力对比
图3：聚(苯胺四聚体/甘氨酸乙酯)膦腈(PATGP)微球和聚(乳酸-羟基乙酸)(PLGA)微球促骨髓间充质干细胞成骨分化能力对比
具体实施方式：
本发明的一种新型抗氧化聚膦腈微球骨再生修复材料的制备方法，具体如下：
(1)线性聚二氯磷腈的制备和纯化：将纯化的六氯环三磷腈装入聚合管，抽真空除氧除水并于真空状态下封管后，将聚合管置于250℃下聚合24-60小时，然后打破聚合管将聚合物取出，加入干燥石油醚洗涤三次以除去未反应单体，得到线性聚二氯磷腈。
(2)氨基酸酯溶液的预备：将氨基酸酯盐酸盐与缚酸剂按物质的量1：2溶于干燥四氢呋喃(200mL)，回流反应6-48小时，过滤去除生成的缚酸剂盐酸盐，得到氨基酸酯四氢呋喃溶液。
(3)线性聚二氯磷腈的亲核取代：将聚二氯磷腈溶于干燥四氢呋喃(100mL)，按照抗氧化活性物质与-PNCl2-结构单元的摩尔比0.05：1-0.5：1的比例，加入具抗氧化活性侧基取代物质X和抗氧化活性物质等摩尔的缚酸剂，在50℃下反应24-48小时后，再向体系中加入与氨基酸酯，其中氨基酸酯与-PNCl2-结构单元的摩尔比0.5：1-1：1，在35-50℃下继续反应24-48小时后，过滤除去生成的缚酸剂盐酸盐，经去离子水沉淀纯化得到共取代聚膦腈高分子。
(4)聚膦腈微球的制备：将步骤(3)制备的聚膦腈高分子溶于二氯甲烷，得到浓度为5-10wt％的溶液，向其中加入0.1-1wt％的表面活性剂Span 80和一定量的去离子水，均匀分散得到溶液A。配置浓度为1-10wt％的稳定剂水溶液，向其中加入0.1-1wt％的表面活性剂Tween 60，均匀分散得到溶液B。于100-1000rpm搅拌下，将溶液A滴加到溶液B中，室温下继续搅拌1-12小时使溶剂挥发完全后，在1000-4000rpm下离心收集硬化成型的微球，去离子水洗涤3次后，冷冻干燥24-72小时。
下面结合具体实例，进一步阐述本发明。
实施例1：
将纯化的六氯环三磷腈(30g)装入聚合管，抽真空(10mbar)、充干燥氮气，重复三次使体系除氧除水后，于真空状态下进行封管，然后置于250℃下聚合48小时。聚合反应结束后，打破聚合管将聚合物取出，加入干燥石油醚洗涤三次以除去未反应单体，得到线性聚二氯磷腈。
实施例2：
将聚二氯磷腈(含8.62mmol-PNCl2-结构单元)溶于100mL干燥四氢呋喃，加入1.73mmol苯胺四聚体和1.73mmol三乙胺，在无水无氧的条件下，于50℃反应24小时后，再加入由18.64mmol甘氨酸乙酯盐酸盐和37.28mmol三乙胺回流反应6小时的四氢呋喃溶液(200mL)，在35℃继续反应24小时，得到聚(苯胺四聚体/甘氨酸乙酯)膦腈，其中，苯胺四聚体的取代比例为～10mol％，甘氨酸乙酯的取代比例为～90mol％。
实施例3：
将聚二氯磷腈(含8.62mmol-PNCl2-结构单元)溶于100mL干燥四氢呋喃，加入3.44mmol苯胺五聚体和3.44mmol三乙胺，在无水无氧的条件下，于50℃反应48小时后，再加入由18.96mmol丙氨酸乙酯盐酸盐和37.92mmol三乙胺回流反应6小时的四氢呋喃溶液(200mL)，于35℃继续反应48小时，得到聚(苯胺五聚体/丙氨酸乙酯)膦腈，其中，苯胺五聚体的取代比例为～20mol％，丙氨酸乙酯的取代比例为～80mol％。
实施例4：
将聚二氯磷腈(含8.62mmol-PNCl2-结构单元)溶于100mL干燥四氢呋喃，加入5.17mmol吡咯四聚体和5.17mmol吡啶，在无水无氧的条件下，于50℃反应24小时后，再加入由18.96mmol苯丙氨酸乙酯盐酸盐与37.92mmol吡啶回流反应6小时的四氢呋喃溶液(200mL)，于50℃反应48小时，得到聚(吡咯四聚体/苯丙氨酸乙酯)膦腈，其中，吡咯四聚体的取代比例为～30mol％，苯丙氨酸乙酯的取代比例为～70mol％。
实施例5：
将聚二氯磷腈(含8.62mmol-PNCl2-结构单元)溶于100mL干燥四氢呋喃，加入1.73mmol苯胺四聚体和1.73mmol三乙胺，在无水无氧的条件下，于50℃反应24小时后，再加入由8.62mmol丙氨酸乙酯盐酸盐与17.24mmol三乙胺回流反应6小时的四氢呋喃溶液(100mL)，于35℃反应24小时，然后再加入由13.79mmol甘氨酸乙酯盐酸盐与27.58mmol三乙胺回流反应6小时的四氢呋喃溶液(100mL)，于35℃继续反应24小时，得到聚(苯胺四聚体/丙氨酸乙酯/甘氨酸乙酯)膦腈，其中，苯胺四聚体的取代比例为～10mol％，丙氨酸乙酯的取代比例为～50mol％，甘氨酸乙酯的取代比例为～40mol％。
实施例6：
将1g实施例2中制备的聚(苯胺四聚体/甘氨酸乙酯)膦腈溶于20mL二氯甲烷，得到浓度为5wt％的溶液，向该溶液中加入0.02mL Span 80和2mL的去离子水，均匀分散后得到溶液A；将2g聚乙烯醇(PVA 1788)和0.2gTween 60溶于200mL去离子水，得到溶液B；在300rpm搅拌速度下，向溶液B中滴加溶液A，滴加完毕后，体系在室温下继续搅拌4小时，进行二氯甲烷溶剂的挥发，然后在3000rpm下离心10分钟收集硬化成型的微球，经去离子水洗涤、冷冻干燥24小时，得到聚(苯胺四聚体/甘氨酸乙酯)膦腈微球，平均粒径约为160μm。
实施例7：
将1g聚(乳酸-羟基乙酸)(乳酸/羟基乙酸摩尔比为75/25，特性粘数为0.9dL/g)溶于20mL二氯甲烷，得到浓度为5wt％的溶液，向该溶液中加入0.02mL Span 80和2mL的去离子水，均匀分散后得到溶液A；将2g聚乙烯醇(PVA1788)和0.2g Tween 60，溶于200mL去离子水，得到溶液B；在300rpm搅拌速度下，向此溶液B中滴加溶液A，滴加完毕后，体系在室温下继续搅拌4小时，进行二氯甲烷溶剂的挥发，然后在3000rpm下离心10分钟收集硬化成型的微球，经去离子水洗涤、冷冻干燥24小时，得到聚(乳酸-羟基乙酸)微球，平均粒径约为150μm。
实施例8：
取1mg实施例2制备的聚(苯胺四聚体/甘氨酸乙酯)膦腈，和1mg聚(乳酸-羟基乙酸)，分别溶于10mL二甲基亚砜，将1mg 1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)试剂溶于24mL乙醇，然后吸取0.5mL聚合物溶液加入到4mL的DPPH溶液中，测试519nm的吸光度值，之后在暗处保持30分钟后，再测试519nm的吸光度，根据公式：DPPH自由基清除率(％)＝[1-(Aa-As)/Ac]×100％，其中Aa为材料与DPPH溶液初始吸光度值，As为材料与DPPH溶液在暗处保持30分钟后的吸光度值，Ac为DPPH溶液自身的吸光度值，评价材料的抗氧化性能。
实施例9：
取5mg实施例6制备的聚(苯胺四聚体/甘氨酸乙酯)膦腈微球和实施例7制备的聚(乳酸-羟基乙酸)微球，分别放入24孔细胞培养板的孔板中，经紫外光照4小时和磷酸盐缓冲液(PBS)反复洗涤后，每孔种上6万个骨髓间充质干细胞，在增殖培养基中培养24小时后，换成成骨诱导分化培养基继续培养21天，在培养的第3、7、14和21天，用碱性磷酸酶(ALP)试剂盒测量骨髓间充质干细胞成骨分化指标ALP的表达。

Claims (7)

1.一种具有抗氧化和促进成骨能力的多功能聚膦腈骨修复材料，其特征在于，材料是以交替磷氮无机结构为主链，同时带有具抗氧化活性有机侧基和具生物可降解性有机侧基的有机-无机杂化高分子，制备成粒径范围为100-300μm的微球，能以微细胞载体形式注射到缺损部位促进骨再生修复。
2.制备如权利要求1所述的一种具有抗氧化和促进成骨能力的多功能聚膦腈骨修复材料的方法，其特征是通过以下步骤完成：
(1)将纯化的六氯环三磷腈装入聚合管，抽真空除氧除水并于真空状态下封管后，置于220-270℃下聚合24-60小时，聚合完成后打破聚合管取出聚合物，用干燥石油醚洗涤以除去未反应单体，得到线性聚二氯磷腈；
(2)将氨基酸酯盐酸盐和缚酸剂按物质的量比1：2的比例溶于干燥四氢呋喃，在80℃下回流反应6-48小时，过滤去除生成的缚酸剂盐酸盐，得到氨基酸酯四氢呋喃溶液；
(3)按照抗氧化活性物质与-PNCl2-结构单元的摩尔比0.05：1-0.5：1的比例加入抗氧化活性的物质和抗氧化活性物质等摩尔的缚酸剂于35-50℃下反应24-48小时后，再向体系中加入步骤(2)中的氨基酸酯，其中氨基酸酯与-PNCl2-结构单元的摩尔比为0.5：1-1：1，在35-50℃下继续反应24-48小时后，过滤除去生成的缚酸剂盐酸盐，经去离子水沉淀得到共取代聚膦腈高分子；
(4)将步骤(3)制备的聚膦腈高分子溶于20mL二氯甲烷，配成5-20wt％的浓度，向20mL聚膦腈的二氯甲烷溶液中加入2mL0.1-10wt％表面活性剂Span80，还加入去离子水，均匀分散得到溶液A；配置含0.1-10wt％的稳定剂水溶液200mL，向稳定剂水溶液中加入2mL0.1-10wt％表面活性剂Tween60，均匀分散得到溶液B；于搅拌下，将溶液A滴加到溶液B中，室温下继续搅拌使溶剂挥发完全后，离心收集硬化成型的微球，去离子水洗涤、冷冻干燥。
3.根据权利要求2所述的方法，其中具抗氧化活性的物质是苯胺低聚物和吡咯低聚物中的一种，低聚物为三聚体、四聚体、五聚体和六聚体中的一种。
4.根据权利要求2所述的方法，氨基酸酯盐酸盐是苯丙氨酸乙酯盐酸盐，丙氨酸乙酯盐酸盐和甘氨酸乙酯盐酸盐中的一种。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述的缚酸剂，为三乙胺和吡啶中的一种。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述的稳定剂，为明胶、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮中的一种。
7.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(4)中所述的稳定剂的浓度范围为0.1-10％。
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