CN110272373B - 一种具有选择性的腺苷a1受体拮抗剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有选择性的腺苷A1受体拮抗剂及其应用，体外生物实验发现其具有腺苷A1受体拮抗活性并具有较好的A1/A2A选择性，且具有较高的腺苷A1受体拮抗活性。

Description

一种具有选择性的腺苷A1受体拮抗剂及其应用
技术领域
本发明属于小分子药物领域，尤其是涉及一种具有选择性的腺苷A1受体拮抗剂及其应用。
背景技术
腺苷是多种生理活动中普遍存在的调节剂，特别是在心血管和神经系统中，通过与特异性细胞表面受体的相互作用，调节多种生理功能。已知的腺苷受体有四种亚型，分别为A1、A2A、A2B、A3，属于G蛋白偶联受体家族。腺苷A1和A3受体通过与抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联来下调细胞cAMP水平，而腺苷A2A和A2B受体通过与活化腺苷酸环化酶的G蛋白偶联上调细胞内的cAMP水平。通过这些受体，腺苷调控广泛的生理功能。
腺苷A1受体是一个有吸引力的药理靶点，在整个大脑中都有表达，包括皮质、海马和纹状体。其拮抗剂可作为肾脏保护剂、认知促进剂以及平喘剂和中枢神经系统药物。腺苷A1受体拮抗剂在炎性疾病中起到潜在的治疗作用，在哮喘和炎症的啮齿动物模型中已经显示出其功效。有报告显示腺苷A1拮抗剂能够降低梗塞面积，在高血压、充血性心力衰竭等疾病中具有治疗潜能。另外，腺苷A1受体参与调节肠道运动，腺苷 A 1受体的激活会导致肠梗阻推进运动活性的抑制，拮抗剂能够阻断A1受体从而恢复肠道正常的运动功能，并不导致腹泻，腺苷A1受体拮抗剂是治疗各种结肠功能运动性综合征(包括便秘和术后肠梗阻)的潜在治疗策略。
因此选择性腺苷A1受体拮抗剂的发现对于因腺苷A1受体高表达或活性过高所导致的相关疾病的治疗具有重大意义。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种具有选择性的腺苷A1受体拮抗剂(1H-Indole-2-carboxamide,N-cyclopentyl-5-methyl-3-[(4-methylbenzoyl)amino])及其应用。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种通式(Ⅰ)表示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0003682929650000021
其分子式为C23H25N3O，分子量为375.470g/mol。
上述化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防A1腺苷受体高表达或活性过高导致的相关疾病或病症的药物的用途。
上述化合物及其药学上可接受的盐在制备肾脏保护剂、认知促进剂、以及平喘剂或中枢神经系统药物的用途。
上述化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗炎性疾病药物中的用途。
上述化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗高血压、充血性心力衰竭药物中的用途。
上述化合物及其药学上可接受的盐在制备结肠功能运动性综合征中的用途。
一种药物组合物，包括上述化合物及其药学上可接受的盐及其药学上可接受的赋形剂。
所述药物组合物还包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。具体如糖浆、阿拉伯胶和淀粉等。该药物组合物可以通过静脉、口服、舌下、经肌肉或皮下、皮肤黏膜途径给药。
所述药物组合物的制剂形式为液体制剂或固体制剂。具体如片剂、胶囊剂和注射剂等。各剂型均可以以药学常规方法制备而成。
一种复方药物，包含上述化合物及其药学上可接受的盐以及能够与其联用的药物。
相对于现有技术，本发明所述的一种具有选择性的腺苷A1受体拮抗剂及其应用具有以下优势：
本发明所述的化合物是一种效果优异的腺苷A1受体拮抗剂，体外生物实验发现其具有腺苷A1受体拮抗活性并具有较好的A1/A2A选择性。该化合物的腺苷A1受体结合实验(binding assay)的IC 50为1.13μM，K i为0.52μM；其腺苷A2A受体结合实验的IC 50大于100μM，K i大于100μM。该化合物对腺苷A1和A2A受体的K i比值小于0.005，表明该化合物对腺苷A1受体具有选择性。该化合物的腺苷A1受体功能实验(A1antagonist cAMP assay)的IC 50为3.116μM，证明该化合物具有较高的腺苷A1受体拮抗活性。
附图说明
图1为结合实验中本发明化合物对腺苷A1受体的抑制率曲线；
图2为结合实验中本发明化合物对腺苷A2A受体的抑制率曲线；
图3为功能实验中本发明化合物对腺苷A1受体的抑制率曲线。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面结合实施例及附图来详细说明本发明。
实施例中提到的化合物Ⅰ的结构式为：
其分子式为C23H25N3O2，分子量为375.470g/mol。该化合物购于上海陶素生物科技有限公司。
实施例1
化合物Ⅰ结合活性测试实验：
一、A1 Binding Assay：
1、试剂配制：
(1)反应缓冲液：组成见下表，配置500mL体积并用HCl将pH调到7.4。
Name Weight Final Conc Tris-base 3.03g 50mM MgCl2 0.476g 10mM EDTA1mL 1mM Adenosine Deaminase 500μg 1μg/mL
(2)洗液：组成见下表，体积是2L，配置成10X，洗液用HCl将pH调到7.4，用 ddH 2O按1：10比例稀释成1X洗液后再使用。
Name Weight(2L)Final Conc Tris-base 121.14g 500mM NaCl 180g 1.54M
(3)孵育UNIFILTER-96GF/B缓冲液：组成见下表：
Name Weight ddH2O Final Conc PEI 0.5mL 100mL 0.5％
2、化合物稀释
(1)化合物储存浓度为20mM溶于DMSO中，在-20℃中储存。
(2)阳性化合物：DPCPX。
(3)化合物在384圆底板子中稀释，化合物的起始浓度为10μM，3倍稀释，10个点，0.5％DMSO作为阴性对照，100uMDPCPX作为阳性对照。
阳性化合物稀释见下表：
[Required]μM[Stock](100X)mM Dilution 10 2 6μl 20mMcpd+54μL DMSO3.33333 0.6667 20μL of 2mMcpd+40μL DMSO 1.11111 0.2222 20μL of 0.6667mMcpd+40μL DMSO 0.37037 0.0741 20μL of 0.2222mMcpd+40μL DMSO 0.12346 0.0247 20μL of0.0741mMcpd+40μL DMSO 0.04115 0.0082 20μL of 0.0247mMcpd+40μL DMSO 0.013720.0027 20μL of 0.0082mMcpd+40μL DMSO 0.00457 0.0009 20μL of 0.0027mMcpd+40μLDMSO 0.00152 0.0003 20μL of 0.0009mMcpd+40μL DMSO 0.00051 0.0001 20μL of0.0003mMcpd+40μL DMSO negative control 40μL DMSO Positive control 10 20μL20mMDPCPX+20μL DMSO
利用Echo550将250nL稀释的化合物转移到Opti-plate中，两个复孔，最终0.5％DMSO。
3、实验过程：
(1)总反应体系是50μL，用Echo550加入250nL化合物(0.5％DMSO)到Opti- plate中，封口膜封口。
(2)配制膜、[3H]-DPCPX与反应缓冲液的混合液：每个孔中加入0.5μL A1膜 (1U/μL)和[3H]-DPCPX(终浓度2.5nM)和50μL反应缓冲液到96孔板中，600rpm震荡 5min混匀。
(3)在25℃孵育50min。
(4)用0.5％PEI处理UNIFILTER-96GF/B板，每孔加入150uL的0.5％PEI，在4℃预孵育1.5小时。
(5)用Universal Harvester洗UNIFILTER-96GF/B板2次，每次50mL洗液。
(6)将孵育后的反应液转移到UNIFILTER-96GF/B板上，每孔加入900μL洗液，用Universal Harvester冲洗4次，洗后的UNIFILTER-96GF/B板55℃烘干10分钟。
(7)每孔加入40μL ULTIMA GOLD闪烁液，使用Top Count读数，数据结果见下表：
4、数据分析
a)K d值通过GraphPad Prism 6软件作图获得。
b)IC 50通过使用Xlfit 5.3.1分析数据获得，X轴是化合物浓度，Y轴是CPM值。
化合物IC 50的拟合曲线：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))
X:Log of cpd concentration
Y:Percent inhibition(％inh)
Top and Bottom:Plateaus in same units as Y
logIC 50:same log units as X
HillSlope:Slope factor or Hill slope
c)K i＝IC 50/(1+(c)/K d)
二、A2ABinding Assay
1、试剂配制：
(1)反应缓冲液：组成见下表，配置500mL体积用HCl将pH调到7.4。
Name Weight Final Conc Tris-base 3.03g 50mM MgCl2 0.476g 10mM EDTA1mL 1mM Adenosine Deaminase 500μg 1μg/mL
(2)洗液：组成见下表，体积是2L，配置成10X洗液用HCl将pH调到7.4，用ddH 2O按1:10比例稀释成1X洗液后再使用。
Name Weight(2L)Final Conc Tris-base 121.14g 500mM NaCl 180g 1.54M
(3)孵育UNIFILTER-96GF/B缓冲液：组成见下表：
Name Weight ddH2O Final Conc PEI 0.5mL 100mL 0.5％
2、化合物稀释
(1)化合物储存浓度为20mM溶于DMSO中，在-20℃中储存。
(2)阳性化合物：ZM-241385。
(3)化合物在384圆底板子中稀释，化合物的起始浓度为1μM，3倍稀释，10个点，1％DMSO作为阴性对照，10uMZM-241385作为阳性对照。
阳性化合物稀释如下：
转移5μL稀释后的化合物到96深孔板中，2个复孔，1％DMSO。
3、实验过程：
(1)总反应体系为500μL，每个孔中加入100μL的反应缓冲液和5μL稀释后的化合物(1％DMSO)到96深孔板中。
(2)配制膜与反应缓冲液的混合液：每个孔中加入1μL A 2A膜(1U/μL)和 300μL反应缓冲液到96孔板中，600rpm震荡5min混匀。
(3)每个孔中加入100μL的反应缓冲液和[3H]-ZM 241385(终浓度为0.5nM)混合液到反应体系中，600rpm震荡5min混匀。
(4)在27℃孵育1.5h。
(5)用0.5％PEI处理UNIFILTER-96GF/B板,每孔加入150uL的0.5％PEI，在4℃预孵育1.5小时。
(6)用Universal Harvester洗UNIFILTER-96GF/B板2次，每次50mL洗液。
(7)将孵育后的反应液转移到UNIFILTER-96GF/B板上，每孔加入900μL洗液，用Universal Harvester冲洗4次，洗后的UNIFILTER-96GF/B板55℃烘干10分钟。
(8)每孔加入40μL ULTIMA GOLD闪烁液，使用Top Count读数，数据结果见下表：
4、数据分析：
a)K d值通过GraphPad Prism 6软件作图获得。
b)IC 50通过使用Xlfit 5.3.1分析数据获得，X轴是化合物浓度，Y轴是CPM值。
化合物IC 50的拟合曲线：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))
X:Log of cpd concentration
Y:Percent inhibition(％inh)
Top and Bottom:Plateaus in same units as Y
logIC 50:same log units as X
HillSlope:Slope factor or Hill slope
c)K i＝IC 50/(1+(c)/K d)
实施例2
化合物Ⅰ功能活性测试(A1antagonist cAMP assay)实验过程：
1、细胞培养和接种：
(1)、CHO-K1-AdenosineA1稳定细胞株培养于37℃，5％CO 2的细胞完全培养基中。
(2)、实验缓冲液：1X HBSS，0.1％BSA，20mM HEPES，100nM IBMX。
(3)、细胞接种：将细胞重悬于实验缓冲液中，每孔接种8000个细胞于384孔(6007680-50，PE)检测板中。
2、化合物拮抗剂活性检测：
(1)、用实验缓冲液制备8X待测化合物工作液(化合物编号：L881-0032)。
(2)、添加2.5μl 8X待测化合物工作液至上述384孔检测板中，于37℃孵育10 分钟。
(3)、用实验缓冲液制备forskolin(8μM)和NECA(40nM)混合物。
(4)、添加2.5μlforskolin和NECA的混合物至检测板中，于37℃孵育30min。
(5)、用裂解缓冲液制备20X cAMP-d2和20X Anti-cAMP-Eu 3+检测试剂。
(7)、向检测板中加入10μl cAMP-d2，随后加入10μl Anti-cAMP-Eu 3+。
(8)、将检测板于室温孵育1小时。
(9)、利用Envision 2104酶标仪收集波长为665nm和615nm的HTRF信号。其结果数据见下表：
3、数据分析：
Z’factor＝1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)；
CVMax＝(SDMax/MeanMax)*100％；
CVMin＝(SDMin/MeanMin)*100％；
S/B＝Singal/Background；
使用GraphPad的非线性拟合公式计算化合物EC 50/IC 50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC 50/IC 50-X)*HillSlope))
X:log of compound concentration；Y:％Activation or Inhibition％.
从上述数据结果和图1-3可以看出，化合物Ⅰ的腺苷A1受体结合实验(bindingassay)的IC 50为1.13μM，K i为0.52μM；其腺苷A2A受体结合实验的IC 50大于100μM，K i大于100μM。化合物L881-0032对腺苷A1和A2A受体的K i比值小于0.005，表明该化合物对腺苷A1受体具有选择性。化合物L881-0032腺苷A1受体功能实验(A1 antagonist cAMPassay)的IC 50为3.116μM，证明该化合物具有较高的腺苷A1受体拮抗活性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.通式(Ⅰ)表示的化合物及其药学上可接受的盐在制备腺苷A1受体拮抗剂中的应用：
Figure FDA0003682929640000011
所述化合物为其分子式为C23H25N3O2，分子量为375.470g/mol；
该化合物具有腺苷A1受体拮抗活性，具有腺苷A1/A2A选择性；
化合物的腺苷A1受体结合实验的IC50为1.13μM；
腺苷A2A受体结合实验的IC50大于100μM。
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