CN110267947B - 一种三芳基二甲基哌嗪二盐酸盐的多晶型物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种三芳基二甲基哌嗪二盐酸盐的多晶型物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开了4‑((R)‑((2S,5R)‑4‑(3‑氟苄基)‑(2,5‑二甲基哌嗪‑1‑基)(3‑羟基苯基)甲基)苯基)(4‑甲基哌啶‑1‑基)甲酮二盐酸盐的五种多晶型物B、P、F、J、O及其制备方法和在制备用于预防或治疗心境障碍、或与δ阿片受体有关的疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本申请涉及但不限于医药技术领域，具体涉及但不限于一种三芳基二甲基哌嗪二盐酸盐的多晶型物及其制备方法和应用。
背景
抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。美国精神病协会出版的“Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders”《精神病诊断和统计手册》第四版中，抑郁症被归类到心境障碍下，分为三种类型：重度抑郁症、心境恶劣障碍和其它未指明的抑郁症。
引起抑郁症的因素包括：遗传因素、体质因素、中枢神经介质的功能及代谢异常、精神因素等。在治疗抑郁症的努力中，已发展了多种抗抑郁组合物，例如，色曲林、弗洛西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、丁氨苯丙酮。这些药物虽然有效，却经常产生有问题的副作用，如嗜睡症、思维混乱、不能集中注意力和性功能障碍。并且，这些药物存在起效时间长的问题，需要约6至8周才能显示出任何期望的治疗效果。
发明概述
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本申请发明人经大量实验研究发现，三芳基二甲基哌嗪化合物可从不同途径来增强阿片类受体在抗抑郁症中的作用，并因此基于阿片样受体δ-受体理论，根据抗抑郁活性δ-受体的特定位置，针对抑郁症的作用靶点δ-受体，开发出具有以下式I结构的δ-受体激动剂三芳基二甲基哌嗪化合物4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐(分子式：C33H42FCl2N3O2，分子量：602.69)及其多晶型物，并拟将其开发为具有抗抑郁功效以及其他潜在功效的新药成分。
本发明实施方案提供了4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的五种多晶型物，即多晶型物B、多晶型物F、多晶型物P、多晶型物J以及多晶型物O。
本发明实施方案还提供了4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B、多晶型物F、多晶型物P、多晶型物J以及多晶型物O的制备方法。
本发明实施方案还提供了由本发明任一实施方案所述的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B、多晶型物F、多晶型物P、多晶型物J以及多晶型物O的制备方法制得的多晶型物。
本发明实施方案还提供了包含本发明任一实施方案所述的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B、多晶型物F、多晶型物P、多晶型物J以及多晶型物O中的至少一种的药物组合物。
本发明实施方案还提供了本发明任一实施方案所述的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B、多晶型物F、多晶型物P、多晶型物J或多晶型物O的用途。
本发明实施方案提供了4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B，所述多晶型物B的X-射线粉末衍射图包括以下在2θ值处的衍射峰：17.6±0.2°、8.0±0.2°、23.6±0.2°、13.0±0.2°和9.2±0.2°。
在一个实施方案中，所述多晶型物B的X-射线粉末衍射图还包括在选自以下的任意一个或更多个2θ值处的衍射峰：19.8±0.2°、15.6±0.2°、14.6±0.2°、25.4±0.2°、11.7±0.2°、26.7±0.2°、19.4±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°和18.4±0.2°。
在一个实施方案中，所述多晶型物B利用差示扫描量热法测定的熔点在154.4℃至171.6℃范围内，可选地，约为171.6℃。
在一些实施方案中，所述多晶型物B具有附图1所示的XRPD图，以及附图2所示的TGA和DSC图。
本发明实施方案提供了4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B的制备方法，包括：
向4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮中加入溶剂，随后加入浓盐酸溶液，搅拌直至不再析出固体，过滤，干燥，得到所述多晶型物B，
所述溶剂选自由以下组成的组：丙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙酮、环己烷、甲基环己烷、正己烷、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基吡咯烷酮中的任意一种或更多种，或乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯中的任意一种或更多种。
在一个实施方案中，相对于10g的所述4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮，所加入的有机溶剂的量为50mL至1000mL，可选地为50mL至300mL，所加入的浓盐酸的量为1.5mL至7.0mL，可选地为1.75mL至5.25mL；所述搅拌是在10℃至40℃的范围进行的；所述搅拌的时间为0.5h至12h，可选地为2h至4h。
本发明实施方案提供了4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物F，所述多晶型物F的X-射线粉末衍射图包括以下2θ值处的衍射峰：23.7±0.2°、14.6±0.2°、11.8±0.2°、13.0±0.2°和17.2±0.2°。
在一个实施方案中，所述多晶型物F的X-射线粉末衍射图还包括在选自以下的任意一个或更多个2θ值处的衍射峰：27.8±0.2°、13.4±0.2°、19.7±0.2°、8.7±0.2°、7.8±0.2°、26.2±0.2°、15.7±0.2°、21.5±0.2°和9.4±0.2°。
在一个实施方案中，所述多晶型物F利用差示扫描量热法测定的熔点在179.1℃至185.9℃范围内，可选地，约为185.9℃。
在一些实施方案中，所述多晶型物F具有附图3所示的XRPD图，以及附图4所示的TGA和DSC图。
本发明实施方案提供了4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物F的制备方法，包括：
(1)向本发明任一实施方案所述的多晶型物B中加入溶剂，使得所述多晶型物B完全溶解，搅拌直至固体析出，分离所述固体，得到所述多晶型物F；或者
(2)向本发明任一实施方案所述的多晶型物B中加入溶剂，使得所述多晶型物B完全溶解，将所得到的溶液缓慢挥发直至固体析出，收集固体得到所述多晶型物F；或者
(3)将本发明任一实施方案所述的多晶型物B密闭置于含有溶剂的气氛中，通过液-固气相渗透，得到所述多晶型物F，
其中，在方法(1)至(3)中，所述溶剂选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、丙醇、乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、丙二醇中的任意一种或更多种，或其任意一种或更多种与水的混合溶剂。
在一个实施方案中，在方法(1)中，相对于1.5g多晶型物B，所加入的所述溶剂的量为100mL至1000mL，可选为100mL至300mL；所述搅拌直至析出固体是在40℃至60℃的范围进行的，搅拌时间为0.5h至12h，可选地为2h至4h。
在一个实施方案中，在方法(2)中，相对于1.5g多晶型物B，加入的所述溶剂的量为100mL至1000mL，可选为100mL至300mL；且将所得到的溶液在室温条件下缓慢挥发直至固体析出。
在一个实施方案中，在方法(3)中，将所述多晶型B在室温条件下密闭置于含有所述溶剂的气氛中1天至7天，可选地为5天。
本发明实施方案提供了4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物P，所述多晶型物P的X-射线粉末衍射图包括在以下2θ值处的衍射峰：10.0±0.2°、9.1±0.2°、21.3±0.2°、22.6±0.2°和14.5±0.2°。
在一个实施方案中，所述多晶型物P的X-射线粉末衍射图还包括在选自以下的任意一个或更多个2θ值处的衍射峰：17.7±0.2°、20.8±0.2°、13.8±0.2°、23.1±0.2°、24.9±0.2°、27.0±0.2°、27.8±0.2°、18.4±0.2°、12.7±0.2°、16.6±0.2°、31.1±0.2°、11.5±0.2°和28.2±0.2°。
在一个实施方案中，所述多晶型物P利用差示扫描量热法测定的熔点在180.7℃至188.5℃范围内，可选地，约为188.5℃。
在一些实施方案中，所述多晶型物P具有附图5所示的XRPD图，以及附图6所示的TGA和DSC图。
本发明实施方案提供了4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物P的制备方法，包括：
(1)向4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮中加入溶剂，随后加入浓盐酸溶液，搅拌直至不再析出固体，过滤并干燥，得到所述多晶型物P；或者
(2)向本发明任一实施方案所述的多晶型物B中加入溶剂，搅拌直至达到溶解平衡，分离固体得到所述多晶型物P；或者
(3)向本发明任一实施方案所述的多晶型物F中加入溶剂，得到悬浮液，搅拌直至达到溶解平衡，分离固体得到所述多晶型物P，
其中，在方法(1)至(3)中，所述溶剂选自由以下组成的组：乙腈、二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺、甲酰胺、二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃中的任意一种或更多种、二甲亚砜与水的混合溶剂或者二甲基甲酰胺与水的混合溶剂。
在一个实施方案中，所述方法(1)还包括在加入浓盐酸溶液之后，将多晶型物P作为晶种加入反应中的步骤。
在一个实施方案中，作为晶种的所述多晶型物P的质量为4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮质量的1％至20％。
在一个实施方案中，在方法(1)中，相对于10g所述4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮，所加入的溶剂的量为50mL至1000mL，可选为50mL至300mL，所加入的浓盐酸的量为1.5mL至7.0mL，可选地为1.75mL至5.25mL；所述搅拌在40℃至60℃的范围进行的；所述搅拌的时间为0.5h至12h，可选地为可选地为2h至4h。
在一个实施方案中，在方法(2)中，相对于1.5g多晶型物B，加入的溶剂的量为20mL至500mL，可选为20mL至200mL；所述搅拌反应是在40℃至60℃范围内，可选50℃进行的，所述搅拌反应的时间为1h至12h，可选地为2h至4h。
在一个实施方案中，在方法(3)中，相对于1.5g多晶型物F，加入的溶剂的量为50mL至1000mL，可选为20mL至500mL；所述搅拌反应在10℃至40℃范围内，可选地在15℃至30℃范围内进行，所述搅拌反应的时间为1h至5天，可选地为3h至4天。
本发明实施方案提供了4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物J，所述多晶型物J的X-射线粉末衍射图包括在以下2θ值处的衍射峰：16.8±0.2°、23.3±0.2°、12.8±0.2°、11.4±0.2°和17.1±0.2°。
在一个实施方案中，所述多晶型物J的X-射线粉末衍射图还包括在选自以下的任意一个或更多个2θ值处的衍射峰：27.2±0.2°、11.6±0.2°、25.4±0.2°、22.3±0.2°、13.2±0.2°、19.1±0.2°、8.6±0.2°、13.9±0.2°、19.4±0.2°、9.2±0.2°、27.8±0.2°、21.3±0.2°、23.8±0.2°和28.8±0.2°。
在一个实施方案中，所述多晶型物J利用差示扫描量热法测定的熔点在175.7℃至182.5℃范围内，可选地，约为182.5℃。
在一些实施方案中，所述多晶型物J具有附图7所示的XRPD图，以及附图8所示的TGA和DSC图。
本发明实施方案提供了4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物J的制备方法，包括：
(1)将本发明任一实施方案所述的多晶型物B密闭置于含有水汽的气氛中，并通过液-固气相渗透，得到所述多晶型物J；或者
(2)将本发明任一实施方案所述的多晶型物B直接研磨或在微量水的存在下进行研磨，并放置1天至10天，得到所述多晶型物J。
在一个实施方案中，在方法(1)中，将所述多晶型物B密闭置于含有水汽的气氛中并在室温条件下放置1天至7天，可选地为5天。
在一个实施方案中，在方法(2)中，所述研磨进行5min至60min，可选地为10min；所得到的固体在室温条件下以及80％至97.3％的相对湿度下放置1天至10天，可选地8天。
本发明实施方案提供了4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物O，所述多晶型物O的X-射线粉末衍射图包括在以下2θ值处的衍射峰：23.1±0.2°、17.0±0.2°、12.8±0.2°、11.4±0.2°和22.0±0.2°。
在一个实施方案中，所述多晶型物O的X-射线粉末衍射图还包括在选自以下的任意一个或更多个2θ值处的衍射峰：27.0±0.2°、25.8±0.2°、14.0±0.2°、18.6±0.2°、21.0±0.2°、8.7±0.2°和28.4±0.2°。
在一个实施方案中，所述多晶型物O利用差示扫描量热法测定的熔点在175.0℃至183.6℃范围内，可选地，约为183.6℃。
在一些实施方案中，所述多晶型物O具有附图9所示的XRPD图，以及附图10所示的TGA和DSC图。
4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物O的制备方法，包括：
将本发明任一实施方案所述的多晶型物J加热至80℃至120℃范围内，可选90℃至110℃的范围内，在惰性气体，可选地，氮气的保护下，自然冷却，得到多晶型物O。
本发明实施方案提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明任一实施方案所述的多晶型物B或由本发明任一实施方案所述的多晶型物B的制备方法得到的多晶型物B、本发明任一实施方案所述的多晶型物F或由本发明任一实施方案所述的多晶型物F的制备方法得到的多晶型物F、本发明任一实施方案所述的多晶型物P或由本发明任一实施方案所述的多晶型物P的制备方法得到的多晶型物P、本发明任一实施方案所述的多晶型物J或由本发明任一实施方案所述的多晶型物J的制备方法得到的多晶型物J、以及本发明任一实施方案所述的多晶型物O或由本发明任一实施方案所述的多晶型物O的制备方法得到的多晶型物O中的至少一种。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物还可包括药学上可接受的载体或赋形剂，所述赋形剂可以为常规的功能性赋型剂，如填充剂(例如，淀粉或糖类等)、粘合剂(例如，微晶纤维素等)、分散剂(例如，无水磷酸钙、沉淀碳酸钙或硅酸钙等)。可选地，所述填充剂为甘露醇。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物可制成固体口服制剂，如片剂、丸剂、胶囊或粉末剂。
本发明实施方案提供了本发明任一实施方案所述的多晶型物B、由本发明任一实施方案所述的多晶型物B的制备方法得到的多晶型物B、本发明任一实施方案所述的多晶型物F、由本发明任一实施方案所述的多晶型物F的制备方法得到的多晶型物F、如本发明任一实施方案所述的多晶型物P、由本发明任一实施方案所述的多晶型物P的制备方法得到的多晶型物P、本发明任一实施方案所述的多晶型物J、由本发明任一实施方案所述的多晶型物J的制备方法得到的多晶型物J、本发明任一实施方案所述的多晶型物O、或由本发明任一实施方案所述的多晶型物O的制备方法得到的多晶型物O在制备用于预防或治疗心境障碍、或与δ阿片受体有关的疾病的药物中的用途。
本发明实施方案同时提供了4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮及其药学上可接受的盐(例如，二盐酸盐)在制备用于预防或治疗心境障碍、或与δ阿片受体有关的疾病的药物中的用途。
在本发明的一些实施方案中，心境障碍疾病可以为抑郁症；与δ阿片受体有关的疾病可以为：焦虑症、疼痛、缺血缺氧/再灌注损伤或结肠炎，可选地溃疡性结肠炎等。
本发明实施方案通过室温缓慢挥发结晶、悬浮搅拌、缓慢降温、液-固气相渗透或湿法研磨等方法制备得到4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的五种多晶型物B、P、F、J、O。该五种多晶型物溶解度高、吸收好、生物利用度高、毒性小、稳定性好，能够有效地预防和治疗抑郁症以及其他潜在疾病，适合新药的开发和工业化生产。
在阅读并理解了附图和详细描述后，可以明白其他方面。
附图说明
附图是用来提供对本发明实施例的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明实施例，但并不构成对本发明实施例的限制。在附图中：
图1为4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B的XRPD图；
图2为4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B的TGA和DSC图；
图3为4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物F的XRPD图；
图4为4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物F的TGA和DSC图；
图5为4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物P的XRPD图；
图6为4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物P的TGA和DSC图；
图7为4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物J的XRPD图；
图8为4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物J的TGA和DSC图；
图9为4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物O的XRPD图；
图10为4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物O的TGA和DSC图；
图11至13分别为多晶型物P、F和J在40℃、75％RH条件下放置一周前后的晶型物的XRPD对比图；
图14至16分别为多晶型物P、F和J在60℃干燥条件下放置过夜前后的晶型物的XRPD对比图；
图17至19分别为多晶型物P、F和J在60℃条件下氮气吹扫2h前后的晶型物的XRPD对比图；
图20至22分别为多晶型物P、F和J在室温下氮气吹扫过夜前后的晶型物的XRPD对比图；
图23为游离碱组和多晶型物P组的目标药物在大鼠血浆中随时间变化的血药浓度曲线图；并且
图24为强迫游泳实验中，每组大鼠静止、游泳和爬壁行为的次数的统计图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
下面结合本发明实施例进一步说明本发明，除非特别说明，本发明实施例所用到的试剂、原料均为市售商品。在不同的实施例中，相同的试剂来源相同。
X射线粉末衍射
本发明实施方案的X射线粉末衍射(XRPD)图在PANalytical(帕纳科)Empyrean X射线粉末衍射分析仪上采集，XRPD参数如下：
热重分析法和差示扫描量热法
本发明实施方案的热重分析法(TGA)图谱和差示扫描量热法(DSC)图谱分别在TAQ500热重分析仪和TA Q200差示扫描量热仪上采集，实验参数如下：
实施例1 4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B的制备
取10g的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮至玻璃瓶内，向玻璃瓶内加入200mL丙酮，搅拌均匀，随后加入体积百分比为37.5％的3.5mL浓盐酸，室温搅拌，反应3h，过滤，真空干燥，即得4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B。
按照上述方法制备得到的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B的XRPD图如图1所示，其图谱峰值信息见表1。多晶型物B的TGA及DSC图如图2所示，由图2可知，多晶型物B的熔点为171.6℃(从DSC判读其熔程为154.4℃至171.6℃)。
表1多晶型物B的XRPD图谱峰值信息
实施例2 4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B的制备
本实施例参照实施例1，与实施例1不同在于：将实施例1中添加的200mL丙酮替换为200mL乙酸乙酯，其他操作同实施例1，进行4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B的制备。
按照上述方法制备得到的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B的XRPD图、TGA及DSC图分别与图1和图2相同。
实施例3 4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物F的制备
取1.5g的实施例1的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B作起始样品，加入100mL的甲醇，以使多晶型物B样品完全溶解于甲醇中，得到澄清溶液，在50℃条件下搅拌3h，分离固体得到多晶型物F。
按照上述方法制备得到的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物F的XRPD图如图3所示，其图谱峰值信息见表2。多晶型物F的TGA及DSC图如图4所示，由图4可知，多晶型物F的熔点为185.9℃(从DSC判读其熔程为179.1℃至185.9℃)。
表2多晶型物F的XRPD图谱峰值信息
实施例4 4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物F的制备
取1.5g的实施例1的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B作起始样品，加入200mL的甲醇，以使多晶型物B样品完全溶解于甲醇中，得到澄清溶液，将所得的溶液置于室温条件下缓慢挥发，收集得到的固体即为多晶型物F。
按照上述方法制备得到的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物F的XRPD图、TGA及DSC图分别与图3和图4相同。
实施例5 4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物F的制备
取实施例1的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B作起始样品，放置于敞口玻璃瓶中；将玻璃瓶放置于装有甲醇的大玻璃瓶中，密闭在室温条件下放置5天后，即得多晶型物F。
按照上述方法制备得到的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物F的XRPD图、TGA及DSC图分别与图3和图4相同。
实施例6 4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物P的制备
取10g 4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮至300mL玻璃瓶内，向玻璃瓶内加入100mL乙腈，搅拌均匀，随后加入体积百分比为37.5％的3.5mL浓盐酸，室温搅拌，反应3h，过滤，真空干燥，即得多晶型物P，经HPLC测定含量不低于96％。按照上述方法制备得到的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物P的XRPD图如图5所示，其图谱峰值信息见表3。多晶型物P的TGA及DSC图如图6所示，由图6可知，多晶型物P的熔点为188.5℃(从DSC判读其熔程为180.7℃-188.5℃)。
表3多晶型物P的XRPD图谱峰值信息
实施例7 4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物P的制备
取10g 4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮至300mL玻璃瓶内，向玻璃瓶内加入100mL乙腈，搅拌均匀，随后加入体积百分比为37.5％的3.5mL浓盐酸，并根据实验需要，添加相对于4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮质量的约1％至20％的实施例6的多晶型物P，室温搅拌反应3h，真空干燥，即得多晶型物P。
按照上述方法制备得到的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物P的XRPD图、TGA及DSC图分别与图5和图6相同。
实施例8 4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物P的制备
称取1.5g实施例1的多晶型物B作起始样品至150mL玻璃瓶中，加入35mL乙腈，得到悬浮液，在50℃条件下搅拌3h，分离固体得到多晶型物P。
按照上述方法制备得到的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物P的XRPD图、TGA及DSC图分别与图5和图6相同。
实施例9 4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物P的制备
称取1.5g实施例3的多晶型物F作起始样品至150mL玻璃瓶中，加入50mL乙腈，得到悬浮液，在室温条件下搅拌4h，分离固体得到多晶型物P。
按照上述方法制备得到的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物P的XRPD图、TGA及DSC图分别与图5和图6相同。
实施例10 4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物J的制备
称取实施例1的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B作起始样品，放置于玻璃瓶，将此玻璃瓶敞口放置于装有水的大玻璃瓶中，大玻璃瓶密闭在室温条件下放置5天，取出固体，即为多晶型物J。
按照上述方法制备得到的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物J的XRPD图如图7所示，其图谱峰值信息见表4。多晶型物J的TGA及DSC图如图8所示，由图8可知，多晶型物B的熔点为182.5℃(从DSC判读其熔程为175.7℃至182.5℃)。
表4多晶型物J的XRPD图谱峰值信息
实施例11 4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物J的制备
取实施例1的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B作起始样品，放置于玛瑙研钵中，添加极微量水或直接研磨10min，所得固体在97.3％的相对湿度(RH)下，室温条件下放置8天后，即得到多晶型物J。
按照上述方法制备得到的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物J的XRPD图、TGA及DSC图分别与图7和图8相同。
实施例12 4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物O的制备
取实施例10的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物J作起始样品，加热至100℃，在氮气保护下自然冷却至室温获得多晶型物O。
按照上述方法制备得到的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二.甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物O的XRPD图如图9所示，其图谱峰值信息见表5。多晶型物O的TGA及DSC图如图10所示，由图10可知，多晶型物B的熔点为183.6℃(从DSC判读其熔程为175.0℃至183.6℃)。
表5多晶型物O的XRPD图谱峰值信息
对于4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)二盐酸盐的多晶型物B、P和F，应理解，对于本领域技术人员来说，在制备过程中所使用的溶剂可以根据实验的实际需求进行替换。
例如，制备多晶型物B使用的溶剂可使用选自以下的组的溶剂进行替换：丙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙酮、环己烷、甲基环己烷、正己烷、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基吡咯烷酮中的任意一种或更多种，或乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯中的任意一种或更多种。
制备多晶型物F使用的溶剂可使用选自以下的组的溶剂进行替换：甲醇、乙醇、丙醇、乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、丙二醇中的任意一种或更多种，或其任意一种或更多种与水的混合溶剂；以及
制备多晶型物P使用的溶剂可使用选自以下的组的溶剂进行替换：乙腈、二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺、甲酰胺、二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃中的任意一种或更多种、二甲亚砜与水的混合溶剂或者二甲基甲酰胺与水的混合溶剂。
所使用的溶剂量可根据实验需要进行调整，均可实现本申请的目的，其宗旨未脱离本发明实施方案的设计思想，在此不再赘述，但应属于本申请的保护范围内。
测试例
分别测定4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮的游离碱(以下简称游离碱，并作为对照物使用，可使用已有常规方法制备)、以及其二盐酸盐的多晶型物B、P、F、J和O(以下简称多晶型物B、F、P、J和O，分别取自实施例1、3、6、10和12的样品)的粗略溶解度、动态溶解度、稳定性、相对生物利用度。
粗略溶解度试验
分别取游离碱、以及多晶型物B、F、P、J和O各2.0mg，分别放置于3.0mL的玻璃瓶中。然后分别逐步加入溶剂甲醇，超声并观察样品是否完全溶解。若加入2.0mL溶剂后，样品仍不完全溶解，则停止试验，以分别测定游离碱、多晶型物B、F、P、J和O在甲醇中的粗略溶解度。
采用同样的方法，分别测定游离碱、多晶型物B、P、F、J和O在表6中所列出的其他有机溶剂或水中的粗略溶解度。游离碱、多晶型物B、F、P、J和O的粗略溶解度在表6中显示。
表6游离碱、多晶型物B、P、F、J和O的粗略溶解度
动态溶解度试验
测定游离碱、多晶型物B、P、F、J和O在水或生物介质(模拟胃液(SGF)、模拟喂食状态肠液(FeSSIF)或模拟禁食状态肠液(FaSSIF))中的动态溶解度。
模拟胃液(SGF)的配制
称取0.2g的氯化钠和0.1g的曲拉通X-100至100mL容量瓶中，加纯化水溶解，搅拌至固体完全溶解后加约135μL浓盐酸(37％，12mmoL/L)，然后用1mmoL/L的盐酸或1mmoL/L的氢氧化钠调节pH至1.8。最后用纯化水定容，获得模拟胃液(SGF)，备用。
模拟喂食状态肠液(FeSSIF)的配制
分别取0.41mL的冰醋酸、0.20g的氢氧化钠、0.59g的氯化钠至50mL容量瓶中，加约48mL的纯化水溶解，用1mmoL/L盐酸或1mmoL/L氢氧化钠调节pH至5.0，用纯化水定容。然后加入0.56g的模拟肠液的粉末(simulated intestinal fluids，简称SIF粉末，其由摩尔比为4：1的大豆卵磷脂和牛磺胆酸钠组成)，搅拌并超声使SIF粉末完全溶解，获得模拟喂食状态肠液(FeSSIF)，备用。
模拟禁食状态肠液(FaSSIF)的配制
分别称取0.17g的无水磷酸二氢钠(NaH2PO4)、0.021g的氢氧化钠、0.31g的氯化钠至50mL容量瓶中，加约48mL的纯化水溶解，用1mmoL/L的盐酸或1mmoL/L的氢氧化钠调节pH至6.5，用纯化水定容。然后加入0.11g的SIF粉末，搅拌并超声使粉末完全溶解，获得模拟禁食状态肠液(FaSSIF)，备用。
分别称取游离碱、多晶型物B、P、F、J和O各30mg，加入3mL的纯化水、模拟胃液(SGF)、模拟喂食状态肠液(FeSSIF)或模拟禁食状态肠液(FaSSIF))，室温振荡，在设定的时间点上，每次取出0.6mL的悬浊液，用0.45μm的尼龙滤膜过滤分离后，固体样品进行XRPD表征，清液中的浓度用HPLC进行测定。表7显示游离碱、多晶型物B、P、F、J和O的动态溶解度、清液中的pH以及通过XRPD表征的未溶的固体样品的晶型。
经测试，从表7中可以得出，与游离碱相比，成盐后的盐酸盐多晶型物P、F、O、B和J在水、模拟喂食状态肠液(FeSSIF)及模拟禁食状态肠液(FaSSIF)中的溶解度得到显著提高，在模拟胃液(SGF)中与游离碱的溶解度接近或略有提高。
稳定性试验
多晶型物B和O在动态水分吸附下均会转变为无定形。因此，以下仅考察多晶型物P、F和J在不同环境下的物理稳定性。
将多晶型物P、F和J分别置于以下四种不同环境的条件下，进行物理稳定性研究。
条件1：40℃/75％RH/一周
分别称取10mg至15mg的多晶型物P、F和J置于1.5mL的玻璃瓶内，在40℃、75％RH条件下的恒温恒湿箱中敞口放置一周，随后将多晶型物P、F和J进行XRPD测试，测定样品晶型是否变化。图11至13分别为多晶型物P、F和J在40℃、75％RH条件下放置一周前后的晶型物的XRPD对比图。
条件2：60℃干燥过夜
分别称取10mg至15mg的多晶型物P、F和J置于1.5mL的玻璃瓶内，在60℃条件下的恒温干燥箱中敞口放置过夜，随后将多晶型物P、F和J进行XRPD测试，测定样品晶型是否变化。图14至16分别为多晶型物P、F和J在60℃干燥条件下放置过夜前后的晶型物的XRPD对比图。
条件3：60℃氮气吹扫2h
分别称取10mg至15mg的多晶型物P、F和J置于1.5mL的玻璃瓶内，在氮吹仪中60℃条件下氮气吹扫2h，随后将多晶型物P、F和J进行XRPD测试，测定样品晶型是否变化。图17至19分别为多晶型物P、F和J在60℃条件下氮气吹扫2h前后的晶型物的XRPD对比图。
条件4：室温氮气吹扫过夜
分别称取10mg至15mg的多晶型物P、F和J置于3mL的玻璃瓶内，在氮吹仪中室温下氮气吹扫过夜，随后将多晶型物P、F和J进行XRPD测试，测定样品晶型是否变化。图20至22分别为多晶型物P、F和J在室温下氮气吹扫过夜前后的晶型物的XRPD对比图。
经各多晶型物的XRPD对比图判断，得到多晶型物P、F和J的物理稳定性质，结果见表8。
表8多晶型物P、F和J的物理稳定性质
对于多晶型物P和F，在四种条件下放置后，晶型均保持不变，多晶型物P和F稳定性好。对于多晶型物F，在条件1下放置后的特征峰与放置前的特征峰相比稍有偏移，但放置后的晶型仍属于多晶型物F。
对于多晶型物J，在40℃/75％RH条件下放置一周后，晶型不变，在其他三种条件下，转化为多晶型物O。
相对生物利用度试验
采用HPLC-MS/MS的方法检测SPF级SD大鼠血浆中目标药物的血药浓度，并对大鼠分别灌胃给予游离碱-0.5％CMC-Na的混悬液和多晶型物P的0.5％CMC-Na溶液的相对生物利用度进行计算比较。
游离碱组的目标药物的0.5％CMC-Na混悬液的配制：精密称取游离碱60.46mg置于15mL离心管中，用量筒量取0.5％CMC-Na溶液12mL至离心管中，涡旋5min，超声15min使分散均匀，即得浓度为5.04mg/ml的游离碱的0.5％CMC-Na混悬液，现配现用且在给药过程中随时振摇。
多晶型物P组的目标药物的0.5％CMC-Na溶液的配制：精密称取60.05mg的多晶型物P置于15mL离心管中，用量筒量取0.5％CMC-Na溶液12mL至离心管中，涡旋5min，超声15min使分散均匀，即得5.00mg/mL的多晶型物P的0.5％CMC-Na溶液，现配现用。
选用SPF级SD大鼠12只，随机分为游离碱组、多晶型物P组，每组6只(雌雄兼用)。动物禁食不禁水约12h，称重，据动物体重计算每只大鼠的给药体积，使给药剂量均为20mg/kg.bw。给药时，分别灌胃给药，用2mL注射器分别抽取上述两种目标药物的0.5％CMC-Na混悬液/溶液，将灌胃针从大鼠口角处插入胃中推入溶液。
分别于给药前(0h)和给药后0.5、1、2、4、6、8、12和24h，于大鼠眼底静脉丛取血0.2mL，以300IU/mL肝素(1：20)抗凝，离心(3000r/min)15min。分离血浆后用HPLC-MS/MS测定目标药物血药浓度，获得的血药浓度-时间曲线见图23。用DAS2.0软件计算得两组的主要药代参数见表9。
表9游离碱组和多晶型物P组的平均药代参数(
n＝6)
游离碱组的平均AUC(0-24h)A为288.6ng/mL*h，多晶型物P组的平均AUC(0-24h)P为583.5ng/mL*h，按下式计算相对生物利用度(F)：
即在本实验条件下，多晶型物P相对于游离碱的生物利用度为202％。根据药代参数显示，多晶型物P水溶液达峰更快，且平均达峰浓度更高。
参照上述多晶型物P的生物利用度试验，分别进行多晶型物F、O、B和J的生物利用度试验。与多晶型物P的生物利用度试验不同在于：对大鼠分别灌胃给予多晶型物F、O、B或J的0.5％CMC-Na溶液，其他操作与上述生物利用度试验相同。所得到的结果与多晶型物P的0.5％CMC-Na溶液结果一致，多晶型物F、O、B和J相对于游离碱，生物利用度更好。
多晶型物P、F、O、B和J较游离碱的动态溶解度提高，进入动物体内更易透过细胞膜，更易被吸收，从而生物利用度更高。
应用实施例强迫游泳试验
采用强迫游泳试验，试验多晶型物P、F、O、B和J的在抗抑郁作用方面的效果。
(1)具体试验环境：游泳试验设备为46cm高、内直径为20cm的透明玻璃圆缸，试验水温为23℃～25℃，试验水深为30cm，且每缸水仅用一次。
(2)具体试剂的配制
溶媒对照液：0.9％的生理盐水。
实验一组的实验试剂的配制：用电子天平称取300mg的多晶型物P，并使用0.9％的生理盐水对多晶型物P进行溶解，最后用0.9％的生理盐水定容至100mL，此时实验试剂中二盐酸盐的浓度即为3mg/mL，备用。
实验二组的实验试剂的配制：用电子天平称取600mg的多晶型物P，并使用0.9％的生理盐水对多晶型物P进行溶解，最后用0.9％的生理盐水定容至100mL，此时实验试剂中二盐酸盐的浓度即为6mg/mL，备用。
阳性对照液的配制：用电子天平称取400mg的地昔帕明(DMI)，用0.9％的生理盐水对DMI进行溶解，随后用0.9％的生理盐水定容至100mL，备用。
(3)试验方法
准备SPF级SD大鼠40只，随机分为4组，即溶媒对照组、阳性对照组、实验一组、实验二组，每组10只。试验前一天，将大鼠放入水中15min以预游15min，以适应游泳试验的环境，随后取出擦干，放于笼中置红外灯下15min再放入原鼠笼中。24h后进行正式游泳试验，即24h后大鼠重新放入水中，连续观察5min，游泳过程需进行摄像。在两次游泳期间进行给药。
(4)给药容量和剂量、途径以及周期
按照表10示出的给药容量和途径进行给药。
表10各组别给药的容量(剂量)和途径
含有DMI的阳性对照组给药三次，分别于正式游泳试验前23.5h、5h以及1h腹腔注射给药；溶媒对照组、实验一组和实验二组分别仅给药一次，于1h皮下注射给药。
(5)行为评分
试验过程的录像每间隔5秒，评分者对大鼠行为进行评分。
对下述三种行为记录：
1)静止-当大鼠漂浮于水面，不挣扎，运动仅是为了保持其头部露出水面，则评价大鼠为静止；
2)游泳-有明显的游泳行为而不仅仅是为了保持头部露出水面，或是在圆缸中环游，则评价大鼠为游泳；
3)爬壁-大鼠前爪有明显进出水面的行为，通常在圆缸壁前，则评价大鼠为爬壁。
所有行为评分均由单人进行，为避免观察的偏向性，评分者仅在不了解给药情况的条件下进行观察，评分。再随机抽取数个试验片断，由评分者进行第二轮评分以确定观察的准确性。试验录像由第二个评分者再次进行评分以确定评分者间的准确性，第二位评分者也要求在不了解给药情况下进行观察，最后为了确定方法的有效性，由第一个评分者再次评分，并用秒表记录各种行为的持续时间。
(6)统计方法
采用SPSSwin11.0软件进行方差分析，方差齐采用单因素方差分析，方差不齐采用Dunnett检验。
(7)试验结果
根据上述行为评分的记录结果和统计方法，得到以下试验结果。
表11每组大鼠静止、游泳和爬壁行为的次数
注：与溶媒对照组相比：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01，▲▲▲p＜0.001。
表11和图24的结果表明：给予大鼠含有40mg/kg地昔帕明(DMI)的阳性对照液的阳性对照组可减少大鼠静止次数，增加大鼠游泳次数，增加爬壁次数，与溶媒对照组相比较，具有显著性差异(P＜0.001，P＜0.01，P＜0.01)，表明试验方法可行。分别给予大鼠含有30mg/kg和60mg/kg的多晶型物P的实验试剂的实验一组和实验二组可明显减少大鼠强迫性游泳静止次数，增加大鼠游泳次数，增加爬壁次数，与溶媒对照组相比较，具有显著性差异(P＜0.001，P＜0.05，P＜0.05)。
表12每组大鼠静止、游泳和爬壁行为的持续时间
注：与溶媒对照组相比：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01，▲▲▲p＜0.001。
表12的结果表明：给予大鼠含有40mg/kg地昔帕明(DMI)的阳性对照液的阳性对照组可减少大鼠静止持续时间，增加大鼠游泳持续时间，增加爬壁持续时间，与溶媒对照组相比较，具有显著性差异(P＜0.001，P＜0.01，P＜0.01)，表明试验方法可行。分别给予大鼠含有30mg/kg和60mg/kg的多晶型物P的实验试剂的实验一组和实验二组可明显减少大鼠强迫性游泳静止持续时间，增加大鼠游泳持续时间，增加爬壁持续时间，与溶媒对照组相比较，具有显著性差异(P＜0.001，P＜0.05，P＜0.05)。试验表明，多晶型物P具有更好的抗抑郁效果。
参照上述多晶型物P的强迫游泳试验，分别进行多晶型物F、O、B和J的强迫游泳试验。与多晶型物P的强迫游泳试验不同在于：取多晶型物F、O、B或J替换多晶型物P配制实验试剂，其他操作与上述强迫游泳试验相同。所得到的结果与多晶型物P水溶液结果一致，多晶型物F、O、B和J均能有效减少大鼠强迫性游泳静止次数和持续时间、增加大鼠游泳次数和持续时间、增加爬壁次数和持续时间。
本公开内容是本申请实施例的原则的示例，并非对本申请作出任何形式上或实质上的限定，或将本申请限定到具体的实施方案。对本领域的技术人员而言，很显然本申请实施例的技术方案的要素、化合物、聚合物、成分、组合物、制备、工艺方法等，可以进行变动、改变、改动、演变，而不背离如上所述的本申请的实施例、技术方案的，如权利要求中所定义的原理、精神和范围。这些变动、改变、改动、演变的实施方案均包括在本申请的等同实施例内，这些等同实施例均包括在本申请的由权利要求界定的范围内。虽然可以许多不同形式来使本申请实施例具体化，但此处详细描述的是本发明的一些实施方案。此外，本申请的实施例包括此处所述的各种实施方案的一些或全部的任意可能的组合，也包括在本申请的由权利要求界定的范围内。在本申请中或在任一个引用的专利、引用的专利申请或其它引用的资料中任何地方所提及的所有专利、专利申请和其它引用资料据此通过引用以其整体并入。
以上公开内容规定为说明性的而不是穷尽性的。对于本领域技术人员来说，本说明书会暗示许多变化和可选择方案。所有这些可选择方案和变化旨在被包括在本权利要求的范围内，其中术语“包括”意思是“包括，但不限于”。
在此完成了对本发明可选择的实施方案的描述。本领域技术人员可认识到此处所述的实施方案的其它等效变换，这些等效变换也为由附于本文的权利要求所包括。
工业实用性
本发明实施方案提供的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的五种多晶型物B、P、F、J、O溶解度高、吸收好、生物利用度高、毒性小、稳定性好，能够有效地预防和治疗抑郁症以及其他潜在疾病，适合新药的开发和工业化生产。此外，本发明实施方案提供的五种多晶型物的制备方法简单易行、适合工业化生产。
Claims (53)
1.4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物P，所述多晶型物P的X-射线粉末衍射图包括在以下2θ值处的衍射峰：10.0±0.2°、9.1±0.2°、21.3±0.2°、22.6±0.2°、14.5±0.2°、17.7±0.2°、20.8±0.2°、13.8±0.2°、23.1±0.2°、24.9±0.2°、27.0±0.2°、27.8±0.2°、18.4±0.2°、12.7±0.2°、16.6±0.2°、31.1±0.2°、11.5±0.2°和28.2±0.2°。
2.如权利要求1所述的多晶型物P，其中，所述多晶型物P的X-射线粉末衍射图包括在以下2θ值处的衍射峰：
3.如权利要求1至2中任一项所述的多晶型物P，其中，所述多晶型物P具有附图5所示的XRPD图。
4.如权利要求3所述的多晶型物P，其中，所述多晶型物P利用差示扫描量热法测定的熔点在180.7℃至188.5℃范围内。
5.如权利要求4所述的多晶型物P，其中，所述多晶型物P利用差示扫描量热法测定的熔点为188.5℃。
6.如权利要求5所述的多晶型物P，其中，所述多晶型物P具有附图6所示的TGA和DSC图。
7.如权利要求1至6中任一项所述的多晶型物P的制备方法，包括：
(1)向4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮中加入乙腈，随后加入浓盐酸溶液，搅拌直至不再析出固体，过滤、干燥，得到所述多晶型物P；或者
(2)向4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B中加入乙腈，搅拌直至达到溶解平衡，分离固体得到所述多晶型物P；所述多晶型物B的X-射线粉末衍射图包括在以下2θ值处的衍射峰：17.6±0.2°、8.0±0.2°、23.6±0.2°、13.0±0.2°和9.2±0.2°；或者
(3)向4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物F中加入乙腈，得到悬浮液，搅拌直至达到溶解平衡，分离固体得到所述多晶型物P，所述多晶型物F的X-射线粉末衍射图包括在以下2θ值处的衍射峰：23.7±0.2°、14.6±0.2°、11.8±0.2°、13.0±0.2°和17.2±0.2°。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，所述方法(1)还包括在加入浓盐酸溶液之后，将多晶型物P作为晶种加入反应中的步骤。
9.如权利要求8所述的制备方法，其中，作为晶种的所述多晶型物P的质量为4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮质量的1％至20％。
10.如权利要求7所述的制备方法，其中，在方法(1)中，相对于10g所述4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮，所加入的乙腈的量为50mL至1000mL，所加入的浓盐酸的量为1.5mL至7.0mL；所述搅拌在40℃至60℃范围进行；所述搅拌的时间为0.5h至12h。
11.如权利要求10所述的制备方法，其中，在方法(1)中，相对于10g所述4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮，所加入的乙腈的量为50mL至300mL，所加入的浓盐酸的量为1.75mL至5.25mL；所述搅拌的时间为2h至4h。
12.如权利要求7所述的制备方法，其中，在方法(2)中，相对于1.5g多晶型物B，所加入的乙腈的量为20mL至500mL；所述搅拌在40℃至60℃范围进行，所述搅拌的时间为1h至12h。
13.如权利要求12所述的制备方法，其中，在方法(2)中，相对于1.5g多晶型物B，所加入的乙腈的量为20mL至200mL；所述搅拌在50℃进行，所述搅拌的时间为2h至4h。
14.如权利要求7所述的制备方法，其中，在方法(3)中，相对于1.5g多晶型物F，所加入的乙腈的量为20mL至500mL；所述搅拌在10℃至40℃范围进行，所述搅拌的时间为1h至5天。
15.如权利要求14所述的制备方法，其中，在方法(3)中，相对于1.5g多晶型物F，所加入的溶剂的量为50mL至300mL；所述搅拌在15℃至30℃范围进行，所述搅拌的时间为3h至4天。
16.一种药物组合物，包含如权利要求1至6任一项所述的多晶型物P或由如权利要求7至15中任一项所述的制备方法得到的多晶型物P。
17.如权利要求16所述的药物组合物，还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
18.如权利要求16或17所述的药物组合物，还包括多晶型物B、多晶型物F、多晶型物J、多晶型物O中的至少一种；其中，
所述多晶型物B的X-射线粉末衍射图包括在以下2θ值处的衍射峰：19.8±0.2°、15.6±0.2°、14.6±0.2°、25.4±0.2°、11.7±0.2°、26.7±0.2°、19.4±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°和18.4±0.2°；
所述多晶型物F的X-射线粉末衍射图包括在以下2θ值处的衍射峰：23.7±0.2°、14.6±0.2°、11.8±0.2°、13.0±0.2°和17.2±0.2°；
所述多晶型物J的X-射线粉末衍射图包括在以下2θ值处的衍射峰：16.8±0.2°、23.3±0.2°、12.8±0.2°、11.4±0.2°和17.1±0.2°；和
所述多晶型物O的X-射线粉末衍射图包括在以下2θ值处的衍射峰：23.1±0.2°、17.0±0.2°、12.8±0.2°、11.4±0.2°和22.0±0.2°。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述多晶型物B利用差示扫描量热法测定的熔点在154.4℃至171.6℃范围内。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中，所述多晶型物B利用差示扫描量热法测定的熔点为171.6℃。
21.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述多晶型物B具有附图1所示的XRPD图，以及附图2所示的TGA和DSC图。
22.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述多晶型物B的制备方法包括：
向4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮中加入丙酮或乙酸乙酯，随后加入浓盐酸溶液，搅拌直至不再析出固体，过滤，干燥，得到所述多晶型物B。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中，所述多晶型物B的制备方法包括：相对于10g的所述4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮，所加入的丙酮或乙酸乙酯的量为50mL至1000mL，所加入的浓盐酸的量为1.5mL至7.0mL；所述搅拌在10℃至40℃范围进行；所述搅拌的时间为0.5h至12h。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中，相对于10g的所述4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮，所加入的丙酮或乙酸乙酯的量为50mL至300mL，所加入的浓盐酸的量为1.75mL至5.25mL；所述搅拌的时间为2h至4h。
25.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述多晶型物F的X-射线粉末衍射图还包括在以下2θ值处的衍射峰：27.8±0.2°、13.4±0.2°、19.7±0.2°、8.7±0.2°、7.8±0.2°、26.2±0.2°、15.7±0.2°、21.5±0.2°和9.4±0.2°。
26.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述多晶型物F利用差示扫描量热法测定的熔点在179.1℃至185.9℃范围内。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其中，所述多晶型物F利用差示扫描量热法测定的熔点为185.9℃。
28.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述多晶型物F具有附图3所示的XRPD图，以及附图4所示的TGA和DSC图。
29.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述多晶型物F的制备方法包括：
(1)向所述多晶型物B中加入甲醇，使得所述多晶型物B完全溶解，搅拌直至固体析出，分离所述固体，得到所述多晶型物F；或者
(2)向所述多晶型物B中加入甲醇，使得所述多晶型物B完全溶解，将所得到的溶液缓慢挥发直至固体析出，收集固体得到所述多晶型物F；或者
(3)将所述多晶型物B密闭置于含有溶剂的气氛中，通过液-固气相渗透，得到所述多晶型物F。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中，在方法(1)中，相对于1.5g多晶型物B，所加入的甲醇的量为100mL至1000mL；所述搅拌直至析出固体在40℃至60℃范围进行，所述搅拌的时间为0.5h至12h。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其中，在方法(1)中，相对于1.5g多晶型物B，所加入的甲醇的量为100mL至300mL；所述搅拌的时间为2h至4h。
32.如权利要求29所述的药物组合物，其中，在方法(2)中，相对于1.5g多晶型物B，所加入的甲醇的量为100mL至1000mL；且将所得到的溶液在室温条件下缓慢挥发直至固体析出。
33.如权利要求32所述的药物组合物，其中，在方法(2)中，相对于1.5g多晶型物B，所加入的甲醇的量为100mL至300mL；且将所得到的溶液在室温条件下缓慢挥发直至固体析出。
34.如权利要求29所述的药物组合物，其中，在方法(3)中，将所述多晶型B在室温条件下密闭置于含有所述溶剂的气氛中1天至7天。
35.如权利要求34所述的药物组合物，其中，在方法(3)中，将所述多晶型B在室温条件下密闭置于含有所述溶剂的气氛中为5天。
36.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述多晶型物J的X-射线粉末衍射图还包括在以下2θ值处的衍射峰：27.2±0.2°、11.6±0.2°、25.4±0.2°、22.3±0.2°、13.2±0.2°、19.1±0.2°、8.6±0.2°、13.9±0.2°、19.4±0.2°、9.2±0.2°、27.8±0.2°、21.3±0.2°、23.8±0.2°和28.8±0.2°。
37.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述多晶型物J利用差示扫描量热法测定的熔点在175.7℃至182.5℃范围内。
38.如权利要求37所述的药物组合物，其中，所述多晶型物J利用差示扫描量热法测定的熔点为182.5℃。
39.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述多晶型物J具有附图7所示的XRPD图，以及附图8所示的TGA和DSC图。
40.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述多晶型物J的制备方法，包括：
(1)将所述多晶型物B密闭置于含有水汽的气氛中，并通过液-固气相渗透，得到所述多晶型物J；或者
(2)将所述多晶型物B直接研磨或在水的存在下进行研磨，并放置1天至10天，得到所述多晶型物J。
41.如权利要求40所述的药物组合物，其中，在方法(1)中，将所述多晶型物B密闭置于含有水汽的气氛中并在室温条件下放置1天至7天。
42.如权利要求41所述的药物组合物，其中，在方法(1)中，将所述多晶型物B密闭置于含有水汽的气氛中并在室温条件下放置为5天。
43.如权利要求40所述的药物组合物，其中，在方法(2)中，所述研磨进行5min至60min；所得到的固体在室温条件下以及80％至97.3％的相对湿度下放置1天至10天。
44.如权利要求43所述的药物组合物，其中，在方法(2)中，所述研磨进行10min；所得到的固体在室温条件下以及80％至97.3％的相对湿度下放置8天。
45.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述多晶型物O的X-射线粉末衍射图还包括在以下的2θ值处的衍射峰：27.0±0.2°、25.8±0.2°、14.0±0.2°、18.6±0.2°、21.0±0.2°、8.7±0.2°和28.4±0.2°。
46.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述多晶型物O利用差示扫描量热法测定的熔点在175.0℃至183.6℃范围内。
47.如权利要求46所述的药物组合物，其中，所述多晶型物O利用差示扫描量热法测定的熔点为183.6℃。
48.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述多晶型物O具有附图9所示的XRPD图，以及附图10所示的TGA和DSC图。
49.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述多晶型物O的制备方法包括：
将所述多晶型物J加热至80℃至120℃范围内，在惰性气体的保护下，自然冷却，得到多晶型物O。
50.如权利要求49所述的药物组合物，其中，所述多晶型物O的制备方法包括：
将所述多晶型物J加热至90℃至110℃范围内。
51.如权利要求49所述的药物组合物，其中，所述多晶型物O的制备方法包括：
在氮气的保护下，自然冷却，得到多晶型物O。
52.如权利要求1至6任一项所述的多晶型物P或由如权利要求7至15中任一项所述的制备方法得到的多晶型物P或者如权利要求16至51中任一项所述的药物组合物在制备用于预防或治疗心境障碍或与δ阿片受体有关的疾病的药物中的用途。
53.如权利要求52所述的用途，其中所述心境障碍疾病是抑郁症。
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