CN110261617B - 脑出血外周血标志物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了脑出血外周血标志物及其应用，外周血蛋白为LRR蛋白质家族成员LRG1。本发明的脑出血外周血标志，可以很好地用于脑出血的诊断。

Description

脑出血外周血标志物及其应用
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及脑出血的标志物及其应用。
背景技术
脑出血(cerebral hemorrhage)是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血，占全部脑卒中的20％～30％，急性期病死率为30％～40％。病因多样，绝大多数是高血压引起小动脉硬化的血管破裂所致。脑出血与高血压病密切相关，约95％的脑出血患者有高血压病史。发生的原因主要与脑血管的病变有关，即与高血脂、糖尿病、高血压、血管的老化、吸烟等密切相关。脑出血的患者往往由于情绪激动、费劲用力时突然发病，早期死亡率很高，幸存者中多数留有不同程度的运动障碍、认知障碍、言语吞咽障碍等后遗症。
常见病因是高血压合并小动脉硬化，微动脉瘤或者微血管瘤，其他包括脑血管畸形、脑膜动静脉畸形、淀粉样脑血管病、囊性血管瘤、颅内静脉血栓形成、特异性动脉炎、真菌性动脉炎，烟雾病和动脉解剖变异、血管炎、瘤卒中等。
此外，血液因素有抗凝，抗血小板或溶栓治疗，嗜血杆菌感染，白血病，血栓性血小板减少症以及颅内肿瘤、酒精中毒及交感神经兴奋药物等。
用力过猛、气候变化、不良嗜好(吸烟、酗酒、食盐过多，体重过重)、血压波动、情绪激动、过度劳累等为诱发因素。
高血压性脑出血常发生于50～70岁，男性略多，冬春季易发，通常在活动和情绪激动时发病，出血前多无预兆，半数患者出现头痛并很剧烈，常见呕吐，出血后血压明显升高，临床症状常在数分钟至数小时达到高峰，临床症状体征因出血部位及出血量不同而异，基底核，丘脑与内囊出血引起轻偏瘫是常见的早期症状；少数病例出现痫性发作，常为局灶性；重症者迅速转入意识模糊或昏迷。
运动障碍以偏瘫为多见；言语障碍主要表现为失语和言语含糊不清。约一半的患者发生呕吐，可能与脑出血时颅内压增高、眩晕发作、脑膜受到血液刺激有关。表现为嗜睡或昏迷，程度与脑出血的部位、出血量和速度有关。在脑较深部位的短时间内大量出血，大多会出现意识障碍。瞳孔不等大常发生于颅内压增高出现脑疝的患者；还可以有偏盲和眼球活动障碍。脑出血患者在急性期常常两眼凝视大脑的出血侧(凝视麻痹)。头痛是脑出血的首发症状，常常位于出血一侧的头部；有颅内压力增高时，疼痛可以发展到整个头部。头晕常与头痛伴发，特别是在小脑和脑干出血时。
诊断明确者，一般不做脑脊液检查，以防脑疝发生，但在无条件做脑CT扫描或脑MRI检查时，腰穿仍有一定诊断价值，脑出血后由于脑组织水肿，颅内压力一般较高，80％患者在发病6h后，脑脊液呈血性或黄色，但腰穿脑脊液清亮时，不能完全排除脑出血的可能，术前应给脱水剂降低颅内压，有颅内压增高或有脑疝的可能时，应禁忌做腰穿。
重症患者在急性期血常规检查可见白细胞增高，可有尿糖与蛋白尿阳性，脑出血急性期血糖增高由应激反应引起，血糖升高不仅直接反映机体代谢状态，而且反映病情的严重程度，血糖越高，应激性溃疡，脑疝，代谢性酸中毒，氮质血症等并发症发生率越高，预后越差。
神经影像学检查是脑出血诊断中常用的检测方法，常见的神经影像学检查主要包括以下几种：
CT检查：颅脑CT扫描可清楚显示出血部位、出血量大小、血肿形态、是否破入脑室以及血肿周围有无低密度水肿带和占位效应等。病灶多呈圆形或卵圆形均匀高密度区，边界清楚，脑室大量积血时多呈高密度铸型，脑室扩大。1周后血肿周围有环形增强，血肿吸收后呈低密度或囊性变。动态CT检查还可评价出血的进展情况。
MRI和MRA检查：对发现结构异常，对检出脑干和小脑的出血灶和监测脑出血的演进过程优于CT扫描，对急性脑出血诊断不及CT。
数字减影脑血管造影(DSA)可检出脑动脉瘤，脑动静脉畸形，Moyamoya病和血管炎等。
心电图检查：脑血管病患者因为脑-心综合征或心脏本身就有疾病，可有心脏功能和血管功能的改变：①传导阻滞如P-R间期延长，结性心律或房室分离，②心律失常房性或室性期前收缩，③缺血性改变S-T段延长，下降，T波改变，④其他假性心肌梗死的心电图改变等。
经颅多普勒超声(TCD)检查有助判断颅内高压和脑死亡，当血肿>25ml，TCD显示颅内血流动力学不对称改变，表示颅内压力不对称，搏动指数较平均血流速度更能反映颅内压力的不对称性。
诊断方法：中老年患者在活动中或情绪激动时突然发病，迅速出现局灶性神经功能缺损症状以及头痛、呕吐等颅高压症状应考虑脑出血的可能，结合头颅CT检查，可以迅速明确诊断。脑出血诊断主要依据：大多数为50岁以上，较长期的高血压动脉硬化病史。体力活动或情绪激动时突然发病，有头痛，呕吐，意识障碍等症状。发病快，在几分钟或几小时内出现肢体功能障碍及颅内压增高的症状。查体有神经系统定位体征。脑CT扫描检查可见脑内血肿呈高密度区域，对直径>1.5cm的血肿均可精确地示，可确定出血的部位，血肿大小，是否破入脑室，有无脑水肿和脑疝形成，确诊以脑CT扫描见到出血病灶为准，CT对脑出血几乎100％诊断。
脑出血预后：出血初期，特别是第一个24小时内再出血风险较高。在这段时间内，患者常因再次出血而危及生命，因此应提高警惕，有情况变化...脑出血是一种致残率和致死率很高的急性脑血管病。有统计显示，本病死亡率最高可达68％，其中约4/5的患者死亡发生在4天之内，其余大多数也发生在2周之内。急性期死亡一般与脑出血和颅内压升高对中枢的直接损害有关，其后死亡多由于肺部感染、肾功能衰竭、应激性溃疡、下肢静脉血栓及肺栓塞
脑出血与蛋白组学的关系：
蛋白质是基因的功能执行者，对蛋白质结构、定位和对蛋白质与蛋白质之间相互作用的研究将为阐明生命现象的本质提供直接的基础。几乎所有的生理病理过程以及药物和环境因子作用都依赖于蛋白质，并引起蛋白质组变化，任何一种疾病在其表现出任何可察觉的病症之前，肯定有某些蛋白质已经发生了变化，因此，寻找各种疾病的关键蛋白和标志蛋白，对于疾病的诊断、病理研究和药物的筛选具有重要的意义。
脑出血早期外周血中变化的蛋白质来源：肝脏等分泌的蛋白质，血脑屏障损坏后从损伤的脑组织释放到血液中的蛋白质。我们曾发现某些蛋白质与脑梗塞的关系。其中有富亮氨酸重复家族蛋白，它包括八个富亮氨酸重复序列(leucine-rich repeat，LRR)。已经有研究表明，绝大多数在神经系统中高表达的LRR蛋白属于跨膜蛋白，它们主要作为细胞黏附分子或配体结合蛋白参与突触的形成、神经突起的生长发育、神经递质的转移和释放等神经系统正常生理活动。
富亮氨酸α2糖蛋白1(leucine-richα2-glycoprotein 1，LRG1)，是富亮氨酸重复家族中的一员，LRG1属于LRR蛋白质家族成员。在过去的研究表明，LRG1参与机体重要的生理和病理过程，如蛋白质相互作用、信号转导和细胞粘附。LRG1也可在粒细胞分化过程中得到表达。近年来研究发现肝癌、肺癌和胰腺腺癌患者血清中LRG呈高表达。
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发明内容
本发明的目的在于提供一种脑出血外周血标志物及其应用。
本发明所采取的技术方案是：
外周血蛋白作为脑出血标志物的应用，其中，外周血蛋白为LRR蛋白质家族成员。
作为上述应用的进一步改进，外周血蛋白为LRG1。
定量外周血蛋白含量的试剂在制备脑出血诊断试剂中的应用，其中，外周血蛋白为LRR蛋白质家族成员。
作为上述应用的进一步改进，外周血蛋白为LRG1。
作为上述应用的进一步改进，所述外周血蛋白相对健康人、非脑出血引起的头晕、晕厥、昏迷病人正常表达水平上调预示脑出血高风险。
作为上述应用的进一步改进，非脑出血引起的头晕、晕厥、昏迷为酒精中毒、药物中毒或血糖紊乱导致的头晕、晕厥、昏迷。
作为上述应用的进一步改进，脑出血为急性脑出血。
一种脑出血诊断方法，通过定量外周血蛋白含量预测病人脑出血风险，其中，外周血蛋白为LRR蛋白质家族成员。
作为上述诊断方法的进一步改进，外周血蛋白为LRG1。
作为上述诊断方法的进一步改进，所述外周血蛋白相对健康人、非脑出血引起的头晕、晕厥、昏迷病人正常表达水平上调预示脑出血高风险；进一步地，非脑出血引起的头晕、晕厥、昏迷为酒精中毒、药物中毒或血糖紊乱导致的头晕、晕厥、昏迷。
本发明的有益效果是：
本发明的脑出血外周血标志物，可以很好地用于脑出血的诊断，指导临床用药。
具体实施方式
下面结合实验，进一步说明本发明的技术方案。
外周血LRG1浓度改变在诊断脑出血方面的意义
临床样本的筛选与收集：
临床样本的筛选与收集：收集近2年脑出血病人样本90例，均为首次发作，记录性别，年龄，所有病人测血压，血脂，血糖，肝功能，肾功能，凝血四项，ECG等检查，所有病例行CT，MRI证实。同时选年龄、性别等条件匹配的正常人作为对照。标本采集：对符合纳入标准的患者采集静脉血5mL，静置15min，以3000r/min，离心15min，提取血清，放入无菌冻存管，于-80℃保存用于研究，另选择相应的正常对照，采集静脉血清5ML，按上述处理。同时收集头晕，酒精中毒，药物中毒、血糖紊乱所致昏迷等50例检测，以做鉴别诊断。
病例患者血浆样本的研究：
分离血清。检查方法如下：在高速离心机的作用下，分离血清及细胞。主要设备、材料和试剂：匀浆机、高速离心机、3kDa超滤离心管、ICP-MS。实验过程所用的水为18.2MΩ/cm的超纯水。样品前处理方法：深低温保存血清样本，从深低温取出后的解冻，解冻的于室温条件下行Elisa实验检测样本LRG1含量。主要设备：全自动生化分析仪(贝可曼DXC800，AU400各一台)，万分之一电子分析天平(岛津)，酶标仪(进口)，罗氏电化学发光自动免疫分析仪(Elecsys2010)，特定蛋白仪(进口)，纯化水机(MEDICA60)，电热恒温水浴箱(DK-600)低温高速离心机(sigma)，超低温冰箱(美国热电)，低温冰箱(德国HFC350)等，以上设备条件完全能够保证本项目的实施。
样本检测：
用Elisa方法。
统计学方法：
各组均值比较用T检验，使用SPSS统计软件，以P<0.05为统计学意义。
结果：
分别用日本及武汉产试剂盒检测LRG1，日本产试剂盒查出值远高于武汉产试剂盒查出值，原因是不同公司所产抗体结合部位不一样，正常值的确定是均数加2个标准差为正常范围，以均数加2个标准差为上限，日本产LRG1检测试剂盒(LRG1日本)正常上限为1300ng/ml，武汉产LRG1检测试剂盒(LRG1武汉)正常上限80ng/ml，日本产试剂检测脑出血88例，超过CUTOFF值82例，正常人40例，8个超CUTOFF值，武汉产试剂检测脑出血90例，CUTOFF值80ng/ml，结果超过CUTOFF值83例，假阴性7例，正常人60个，16个超CUTOFF值，假阳性26％。
急性脑出血外周血LRG1的改变，结果见表1。
表1：急性脑出血外周血LRG1改变(X±SD，单位ng/ml)
Figure BDA0002059103620000061
急性脑出血与正常人及有昏迷头晕等症状的非中风病人比较，P<0.01。
LRG1诊断急性脑出血时的敏感性及特异性，见表2。
灵敏度＝真阳性人数/(真阳性人数+假阴性人数)*100％。正确判断病人的率。
特异度＝真阴性人数/(真阴性人数+假阳性人数)*100％。正确判断非病人的率。
假阳性率＝假阳性人数/金标准阴性人数。
假阴性率＝假阴性人数/金标准阳性人数。
日本产LRG1检测试剂盒(LRG1日本)正常上限为1300ng/ml，武汉产LRG1检测试剂盒(LRG1武汉)正常上限80ng/ml，日本产试剂检测脑出血88例，超过CUTOFF值82例，正常人40例，8个超CUTOFF值，武汉产试剂检测脑出血90例，CUTOFF值80ng/ml，结果超过CUTOFF值83例，假阴性7例，正常人60个，16个超CUTOFF值，假阳性26％。
表2：LRG1诊断急性脑出血时灵敏度及特异性
Figure BDA0002059103620000062
表3：LRG1在急性脑出血各个不同时期的改变(X±SD，单位ng/ml)
Figure BDA0002059103620000071
与正常人比较，急性脑出血从起病半小时时及起病后72小时LRG1均升高，P<0.05。

Claims (1)

1.定量外周血蛋白LRG1含量的试剂在制备区分急性脑出血患者和正常人的诊断试剂中的应用，所述诊断试剂以外周血蛋白LRG1为唯一的急性脑出血诊断标记物。
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