CN110257227A - 一种用于动物细胞培养的生物反应器 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于动物细胞培养的生物反应器，属于细胞培养领域。本发明利用活塞的往复运动代替搅拌桨的旋转，直接推动反应器的液体流动，在极低剪切力的条件下满足快速混合的需求，同时又将碟式气体分布器安装在反应器最低处，使气流带动液体流动，保证细胞和微载体不发生沉积。此外，本发明使用连续离心浓缩细胞，排泄代谢废物，避免了错流过滤对细胞造成的危害。本发明将剪切力对动物细胞造成的损失最小化，能够提高细胞的活性、生长特性和产率。本发明所设计的生物反应器适用于连续运行、长时间运行和反复运行，降低了设备成本，减少固体工业垃圾的产生，不造成二次污染。

Description

一种用于动物细胞培养的生物反应器
技术领域
本发明涉及一种用于动物细胞培养的生物反应器，尤其适用于中等规模动物细胞高密度培养，尤其是作为用于食用动物肌肉细胞高密度、大规模培养的种子反应器或扩增反应器，属于细胞培养领域。
背景技术
生物反应器用于为所培养的细胞提供适合其生长或者产品生产的最优环境，这些环境参数包括但不限于溶氧(DO)、二氧化碳分压(pCO2)、酸度(pH)、渗透压、离子强度、底物浓度、温度、压强、剪切应力等。现有的技术中，维持这些参数恒定(指不随时间变化，或按照指定的曲线随时间变化)和均一(指不随空间变化，或按照指定的形式随空间变化)的方式一般是通过内部搅拌或循环来实验，其中，动物细胞培养以搅拌为主。但是由于搅拌带来的剪切力对细胞有较大的损害，因此，细胞培养生物反应器的搅拌速率一般很低，这样会造成混合效果较差，以及反应器体积增大后无法保证反应器各处浓度的均一性的问题。另外，当细胞浓度较低时，即便反应器体积不是很大，混合不足还会造成局部代谢废物积累，pH偏离最优值等问题，影响细胞的生长和代谢产物的生产，严重时会造成细胞死亡。现有技术中虽然有各种不同的旨在降低剪切力的搅拌桨，但是，只要是采用这种形式的搅拌，剪切力对细胞的损害以及混合均匀的问题是无法从根本上避免的。此外，很多搅拌桨的轴心处由于线速度太低，还容易存在死区等问题。
除了搅拌会产生较强的剪切力之外，用于细胞循环的错流过滤也会产生很强的剪切力。从本质上来讲，错流过滤即要利用剪切力防止过滤膜的堵塞，因此，动物细胞培养只能使用死端过滤。死端过滤最大的问题是容易堵塞滤孔因而不能长时间运行，尤其是当高密度培养时。此外，由于滤芯的多孔结构使得其很难被清理和保证无菌操作，因此，在通过动物细胞培养生产抗体、疫苗等医药产品时，滤芯很多情况下是一次性的。由于医药产品本身价格昂贵，使得滤芯的成本不是主要问题，且其造成的固体污染也可以接受。但是，随着社会的进步，如果利用动物细胞来生产培养肉(人造肉)时，则使用一次性死端过滤器的成本过高，且由此产生的固体废物甚至会抵消细胞培养肉的环保优势。
因此，需要寻找一种能够适用于大规模的、且能够减少搅拌和错流过滤对细胞带来损害的生物反应器。
发明内容
【技术问题】
现有技术中的动物细胞培养的生物反应器的搅拌过程存在剪切力大、混合不均匀以及死端过滤成本高等问题。
【技术方案】
针对现有动物细胞培养生物反应器的上述不足，本发明提供了一种适用于高密度(尤其是>106cells/ml)、中等规模以上(2～20m3)的动物细胞悬浮培养反应器，包括使用微载体的细胞培养的生物反应器。本发明利用活塞的往复运动代替搅拌桨的旋转，直接推动反应器的液体流动，在极低剪切力的条件下满足快速混合的需求，同时将碟式气体分布器安装在反应器最低处，使气流带动液体流动，保证细胞和微载体不发生沉积。此外，本发明使用连续离心浓缩细胞，排泄代谢废物，避免了错流过滤对细胞造成的危害。
具体的，本发明提供的用于动物细胞培养的生物反应器包括：反应罐体、活塞缸、活塞、活塞动力装置、碟式气体分布器和连续离心机，所述活塞缸位于反应罐体的内部且不与反应罐体的底部接触，活塞位于活塞缸的内部，活塞动力装置位于反应罐体的外部且通过传动装置与活塞相连，碟式气体分布器位于反应罐体的底部，反应罐体的一个出口通过泵与连续离心机的入口相连，连续离心机的一个出口连接下游工序，另一出口与反应罐体相连。
在本发明的一种实施方式中，所述活塞缸设有出气孔，且其位于活塞缸的上部，所述出气口是为了将反应器内产生的气泡排出。
在本发明的一种实施方式中，所述出气孔连接有出气管，所述出气管的最高点优选高于反应器内的液面高度。
在本发明的一种实施方式中，所述出气孔的位置低于活塞运动的最高位置，所述最高位置按照活塞的下底面的位置来计。
在本发明的一种实施方式中，所述反应罐体的顶部设有排气管道。
在本发明的一种实施方式中，所述活塞动力装置为偏心轮、曲轴、螺杆或液压装置等任一可以带动活塞往复运动的装置。
在本发明的一种实施方式中，所述活塞运动的频率一般在0.5～5Hz之间，常在1Hz，具体由混合的要求而定，当活塞缸体积与反应器罐体体积相比较小时，活塞频率较高；反之，活塞频率较低。
在本发明的一种实施方式中，活塞运动的频率和幅度可以通过机械或者电子的方法调节。
在本发明的一种实施方式中，所述传动装置包括拉杆、螺杆、液压传动装置等。
在本发明的一种实施方式中，所述碟式气体分布器位于反应罐体的最底部，其中，碟式气体分布器包括为气体分布盘、气室、进气管和排液口，所述气体分布盘位于反应罐体的底部且气体分布盘的出气孔面向反应罐体的内部，所述气室、进气管和排液口位于反应罐体的外部，所述进气管和排液口均于气室相连，所述气室与气体分布盘相连。
在本发明的一种实施方式中，所述碟式气体分布器的分气管为气体分布盘的不锈钢板、或烧结的不锈钢颗粒或者丝网。
在本发明的一种实施方式中，所述活塞缸的下端可以是没有任何特殊结构的简单开口，也可以是具有特殊几何结构的开口，例如边缘呈锯齿状等，特殊接口的结构可以在一定程度上进一步提高混合的效果。
在本发明的一种实施方式中，所述连续离心机离心后得到的含有细胞或贴附有细胞的微载体的浓缩悬浮液返回反应罐体内，不含细胞或微载体的清液由管路排放到下游工序。
在本发明的一种实施方式中，当细胞浓度超过106细胞/毫升时，一部分培养液由螺杆泵连续输送到一个连续离心机进行浓缩分离。
在本发明的一种实施方式中，所述连续离心机将细胞或贴附有细胞的微载体体积浓度浓缩10～30％，不形成固体且不明显影响细胞的活性。
在本发明的一种实施方式中，从离心机排放的含有代谢废物的清液占进入离心机总体积流量的10％～30％。
在本发明的一种实施方式中，当连续离心机启用时，反应器上适当位置需要流加营养液以保持反应器内的液位。
在本发明的一种实施方式中，所述泵为低剪切容积泵，所述低剪切容积泵是指剪切应力不要超过50Pa的容积泵，较优的，不超过30Pa，最优的，不超过20Pa，具体依所培养细胞的耐受性决定；例如螺杆泵等。
在本发明的一种实施方式中，所述反应罐体的高径比不超过2，优选在1～2之间。
在本发明的一种实施方式中，所述反应罐体的体积为0.2～20m3，优选中等规模以上2～20m3。
在本发明的一种实施方式中，所述用于动物细胞培养的生物反应器适合低密度或者高密度(尤其是>106cells/ml)的细胞培养。
在本发明的一种实施方式中，所述生物反应器中并不局限于每个反应器只有一个活塞和活塞缸，也不局限一个活塞缸内只有一个活塞，也不局限于活塞缸必须与罐体同轴。
本发明还提供了上述装置在动物细胞培养领域的应用。
在本发明的一种实施方式中，所述动物细胞培养包括培养抗体、疫苗等医药产品或者培养肉或肉制品等。
在本发明的一种实施方式中，所述动物细胞培养为动物细胞悬浮培养或贴附有动物细胞的微载体的悬浮培养。
在本发明的一种实施方式中，所述动物细胞包括哺乳动物细胞或昆虫细胞，所述哺乳动物细胞包括但不限于动物肌肉细胞，尤其是包括但不限于用于供人类食用的动物肌肉细胞。
本发明取得的有益效果：
(1)本发明的用于动物细胞培养的生物反应器利用活塞的往复运动代替传统的搅拌桨的旋转，从而直接推动反应器的液体流动，大大减少了搅拌过程中较大的剪切力对细胞的损伤，本发明能够在剪切极低的条件下满足快速混合的需求；本发明将碟式气体分布器安装在反应器最低处，使气流带动液体流动，保证细胞和微载体不发生沉积；此外，本发明使用连续离心浓缩细胞，排泄代谢废物，避免了错流过滤对细胞造成的危害。
(2)本发明所设计的生物反应器将剪切力对动物细胞造成的损失最小化，能够提高细胞的活性、生长特性和产率。本发明所设计的生物反应器适用于连续运行、长时间运行和反复运行，降低了设备成本，减少固体工业垃圾的产生，不造成二次污染。
(3)本发明的生物反应器适合于高密度(尤其是>106cells/mL)、中等规模以上(2～20m3)的动物细胞悬浮培养或使用微载体的细胞培养，能够扩大规模，有望实现工业化生产。
附图说明
图1是本发明的用于动物细胞培养的生物反应器的一种实现方式示意图，其中，1—反应罐体，2—活塞缸，3—活塞，4—偏心轮，5—碟式气体分布器，6—出气孔，7—排气管道，8—连续离心机，9—泵，10—浓缩培养液管道，11—代谢废物管道。
图2是本发明一种实施方式中所涉及的碟式气体分布器5的示意图，其中，1—反应罐体，51—气体分布盘，52—外壳，53—气室，5a,5b,5c—管路。
图3是本发明一种实施方式中活塞缸2的底部三脚架式开口的示意图。
图4是本发明的一种实施方式中一个体积为20m3的生物反应器内未通气时的液体流速分布(左)和流线(右)的模拟计算图。
图5是本发明一种实施方式中的一个体积为20m3的生物反应器内，在使用碟式气体分布器通气后气泡运动速度分布的流场模拟图。
图6是本发明一种实施方式中一个体积为20m3的生物反应器内，使用传统环状气体分布器通气时气泡运动速度分布的流场模拟图。
具体实施方式
实施例1
以图1为例，本发明提供了一种用于动物细胞培养的生物反应器，包括反应罐体1和反应罐体1内装有与罐体同轴的活塞缸2，活塞缸2内部包含有一个活塞3，活塞3通过传动装置与偏心轮4相连，活塞缸2上设有出气孔6，且其位于活塞缸2的上部，出气孔6连接有出气管，所述出气管的最高点优选高于反应器内的液面高度，在反应罐体1的最底部装有碟式气体分布器装置5，反应罐体1的一个出口通过泵9与连续离心机8的入口相连，连续离心机8的一个出口连接下游工序，另一出口与反应罐体1相连。
优选的，所述活塞运动的频率一般在0.5～5Hz之间，常在1Hz，具体由混合的要求而定。
优选的，所述活塞缸2的下端可以是没有任何特殊结构的简单开口，也可以是具有特殊几何结构的开口，例如边缘呈锯齿状或三脚架式开口(如图3所示)等，特殊接口的结构可以在一定程度上进一步提高混合的效果；所述传动装置包括拉杆、螺杆、液压传动装置等。
优选的，当细胞浓度超过106细胞/毫升时，一部分培养液由螺杆泵连续输送到一个连续离心机设备。
优选的，所述反应罐体1的体积为0.2～20m3；所述反应罐体1的高径比不超过2，优选在1～2之间。
优选的，所述连续离心机8将细胞或贴附有细胞的微载体质量浓度(g/L)浓缩10～30％(体积分数)，不形成固体且不明显影响细胞的活性。
优选的，从离心机排放的含有代谢废物的清液占进入离心机总体积流量的10％～30％。
优选的，碟式气体分布器5如图2所示，包括为气体分布盘、气室、进气管和排液口，所述气体分布盘位于反应罐体1的底部且气体分布盘的出气孔面向反应罐体1的内部，所述气室、进气管和排液口位于反应罐体1的外部，所述进气管和排液口均于气室相连，所述气室与气体分布盘相连。气体分布器的阀门5a～5c中，至少有一个是用于控制进气开关的阀门，至少有一个是用于排出气室中积液的阀门。
本发明装置的运行原理为：活塞3通过拉杆与偏心轮4相连，偏心轮4转动时会带动活塞3在活塞缸2内往复运动，并推动反应器内的液体在反应罐体1与活塞缸2之间往复流动，实现混合。当活塞3向上运动时，蝶式气体分布器5产生的气泡大部分会随液流进入活塞缸，并聚集到活塞底部，当活塞(3)运动到出气孔6之上时，尤其是当活塞3运动到最高位置后开始向下运动时，大部分气泡会从出气口6排出，并最终由排气管道7排放到反应器之外。当活塞3向下运动时，蝶式气体分布器5产生的气泡大部分随液体流动进入到罐体1内，并最终由排气管道7排出。活塞运动的过程中最好要能达到活塞缸的最下端，以保证活塞缸内不会有气体残留。
当细胞浓度超过106细胞/毫升时(或者其他较高浓度时，可以根据需要自行选择)，一部分培养液由螺杆泵9连续输送到一个连续离心机8进行浓缩分离，含有细胞或贴附有细胞的微载体的培养液通过螺杆泵9及其管路进入连续离心机8离心处理后，含有细胞或贴附有细胞的微载体的浓缩悬浮液由管路10返回反应罐体1内，不含细胞或微载体的清液由管路11排放到下游工序。此外，本领域工程技术人员都知道，当反应器内细胞浓度较低时，离心机可以不开动；且当连续离心机启用时，反应器上适当位置需要流加营养液以保持反应器内的液位和液体体积。
由此，可以实现生物反应器的连续运行，无需利用死端过滤的方法，且离心过滤能够降低对动物细胞的剪切力，减少对其的损害；此外，连续离心设备结合活塞往复运动的混合过程，使得本发明装置能够用于中等规模的动物细胞培养，为后续的工业化或者人造肉的加工提供了可能。
实施例2
对于实施例1所述的一种用于动物细胞培养的生物反应器，当反应罐体1体积为20m3时，活塞运动的频率为1Hz，对其内部混合状况进行模拟，当未开启蝶式气体分布器时，其反应罐体1内部的液体流动分布和液体流线的模拟结果见图4，当本发明不存在搅拌，而单独利用活塞运动来混合时，液体流速较低，反应罐体1的最底部会出现液体几乎不流动的死区，反应器体系内的微粒会沉积于此，影响细胞的培养过程。当开启蝶式气体分布器5时，气体从气体分布器5进入到反应罐体1内，气泡运动带来的扰动可以消除死区，如图5所示。对比图4与图5可见，液速较低的区域，气速较高，反之亦然；气、液运动互补，防止微粒沉积。
当气体分布器采用其他气体分布器，如常用的环状气体分布器时，由于绝大部分气泡只能上升，气体无法触及反应罐底部死区，如图6所示。可见，碟式分布器与本发明的活塞结构配合使用时的效果最好。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.一种用于动物细胞培养的生物反应器，其特征在于，包括反应罐体(1)、活塞缸(2)、活塞(3)、活塞动力装置(4)、碟式气体分布器(5)和连续离心机(8)，所述活塞缸(2)位于反应罐体(1)的内部且不与反应罐体(1)的底部接触，活塞(3)位于活塞缸(2)的内部，活塞动力装置(4)位于反应罐体(1)的外部且通过传动装置与活塞(3)相连，碟式气体分布器(5)位于反应罐体(1)的底部，反应罐体(1)的一个出口通过泵(9)与连续离心机(8)的入口相连，连续离心机(8)的一个出口连接下游工序，另一出口与反应罐体(1)相连。
2.根据权利要求1所述的一种用于动物细胞培养的生物反应器，其特征在于，所述活塞缸(2)设有出气孔(6)，所述出气孔(6)连接有出气管。
3.根据权利要求1或2所述的一种用于动物细胞培养的生物反应器，其特征在于，所述出气孔(6)的位置低于活塞运动的最高位置，所述最高位置按照活塞的下底面的位置来计。
4.根据权利要求1～3任一所述的一种用于动物细胞培养的生物反应器，其特征在于，所述反应罐体(1)的顶部设有排气管道(7)。
5.根据权利要求1～4任一所述的一种用于动物细胞培养的生物反应器，其特征在于，所述活塞动力装置(4)为偏心轮、曲轴、螺杆或液压装置。
6.根据权利要求1～5任一所述的一种用于动物细胞培养的生物反应器，其特征在于，所述碟式气体分布器(5)包括为气体分布盘、气室、进气管和排液口，所述气体分布盘位于反应罐体(1)的底部且气体分布盘的出气孔面向反应罐体(1)的内部，所述气室、进气管和排液口位于反应罐体(1)的外部，所述进气管和排液口均于气室相连，所述气室与气体分布盘相连。
7.根据权利要求6所述的一种用于动物细胞培养的生物反应器，其特征在于，所述碟式气体分布器(5)的气体分布盘为穿孔的不锈钢板、或烧结的不锈钢颗粒或者丝网。
8.根据权利要求1～7任一所述的一种用于动物细胞培养的生物反应器，其特征在于，所述反应罐体(1)的体积为0.2～20m3。
9.权利要求1～8任一所述的一种用于动物细胞培养的生物反应器在动物细胞培养领域的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述动物细胞培养包括动物细胞悬浮培养或贴附有动物细胞的微载体的悬浮培养。
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