CN110251486A - 可用于治疗银屑病的阳离子聚合物及颗粒 - Google Patents

可用于治疗银屑病的阳离子聚合物及颗粒 Download PDF

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Abstract

本发明属于高分子和生物医学材料领域，涉及可用于治疗银屑病的阳离子聚合物及颗粒。具体地，本发明涉及阳离子聚合物或包含所述聚合物的颗粒作为有效成分治疗银屑病的用途，还涉及阳离子型聚合物胶束及其治疗银屑病的用途。

Description

可用于治疗银屑病的阳离子聚合物及颗粒
技术领域
本发明属于高分子和生物医学材料领域，涉及阳离子聚合物或包含所述聚合物的颗粒作为有效成分治疗银屑病的用途。
背景技术
银屑病(psoriasis)是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，其病理特征包括表皮角质形成细胞异常增殖，真皮淋巴细胞浸润和血管增生性改变，患处多伴有红斑、鳞屑及瘙痒等症状。目前治疗银屑病的疗法有很多，但都存在一定的弊端，传统治疗药物例如常用的糖皮质激素制剂，虽然可阻止病情发展并促进皮肤细胞再生色素，但只适用于皮损面积<10％的患者，且激素类药物长期使用容易产生依赖性，停药后常迅速复发甚至加重，并且还会产生应激性溃疡、高血压、糖尿病、骨质疏松等副作用；而一些生物制剂如抗IL-12和IL-23药物优特克单抗、以及抗IL-17的单克隆抗体药物苏金单抗则存在价格昂贵等缺点，限制了这类药物的广泛使用。因此，亟需开发更加有效、低毒、廉价的抗银屑病药物来满足市场需求，为银屑病的治疗提供新策略。
发明内容
本发明的发明人发现，阳离子聚合物及包含所述聚合物的颗粒可减少免疫细胞的激活，降低细胞因子的浓度，从而缓解银屑病的症状(参见图1)，由此提供了下述发明：
在一个方面，本发明提供了以聚合物或包含所述聚合物的颗粒作为有效成分用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗银屑病，所述聚合物选自以下阳离子聚合物中的一种或多种：聚甲基丙烯酸2-(二甲氨基)乙酯(PDMA)、聚α-氨基戊内酯、聚醚酰亚胺(PEI)、聚酰胺-胺型树枝状聚合物(PAMAM-dendrimer)、聚(2-二甲氨基乙基硫)己内酯、聚赖氨酸(PLL)、阳离子淀粉、聚阳离子型Q-葡聚糖(即Q-葡聚糖(聚阳离子型))、聚季铵盐、聚丙烯酰胺、鱼精蛋白、海地美溴铵(HDMBr)，或者所述聚合物为阳离子型共聚物，其包含以上任意一种或多种阳离子聚合物的重复单元。
在某些实施方案中，所述阳离子型共聚物为阳离子型两亲性共聚物。
在某些实施方案中，所述阳离子型共聚物为嵌段共聚物、无规共聚物、交替共聚物或接枝共聚物。
在某些实施方案中，所述阳离子型共聚物中，以上任意一种或多种阳离子聚合物的重复单元所占的比例不低于30％，例如为30％-50％、50％-70％或70％-90％。
在某些实施方案中，所述阳离子型共聚物为阳离子型嵌段共聚物。
在某些实施方案中，所述阳离子型嵌段共聚物包含电中性聚合物链段和以上任意一种或多种阳离子聚合物的链段。
在某些实施方案中，所述电中性聚合物链段选自以下一种或多种聚合物的链段：聚乳酸-羟基乙酸无规共聚物(PLGA)、疏水性聚磷酸酯、疏水性聚碳酸酯、聚乙二醇、聚己内酯。
在某些实施方案中，所述阳离子淀粉为2-羟基-3-(三甲基氨根)丙基醚淀粉氯化物。
在某些实施方案中，所述聚季铵盐选自：
阳离子纤维素；
阳离子瓜尔胶；
季铵盐类阳离子单体的均聚物，所述季铵盐类阳离子单体选自二甲基二烯丙基氯化铵、甲基丙烯酰胺丙基三甲基氯化铵和甲基丙烯酰胺丙基十二烷基二甲基氯化铵；
所述季铵盐类阳离子单体之间形成的共聚物；以及
一种或多种所述季铵盐类阳离子单体与一种或多种其他单体形成的共聚物，所述其他单体选自：丙烯酰胺、丙烯酸、丙烯酸酯、乙烯基吡咯烷酮及其任意组合。
在某些实施方案中，所述聚季铵盐选自：聚季铵盐-1、聚季铵盐-2、聚季铵盐-5、聚季铵盐-6、聚季铵盐-7、聚季铵盐-10、聚季铵盐-11、聚季铵盐-12、聚季铵盐-13、聚季铵盐-14、聚季铵盐-16、聚季铵盐-17、聚季铵盐-19、聚季铵盐-20、聚季铵盐-22、聚季铵盐-27、聚季铵盐-28、聚季铵盐-29、聚季铵盐-30、聚季铵盐-32、聚季铵盐-37、聚季铵盐-38、聚季铵盐-39、聚季铵盐-44、聚季铵盐-46、聚季铵盐-47、聚聚季铵盐-51、聚季铵盐-53、聚季铵盐-55、聚季铵盐-58、聚季铵盐-60、聚季铵盐-67。
在某些实施方案中，所述阳离子聚合物或其链段具有200-500、500-5k或5k-500k的数均分子量，例如200-300、300-400、400-500、500-1k、1k-5k、5k-10k、10k-20k、20k-30k、30k-40k、40k-50k、50k-60k、60k-70k、70k-80k、80k-90k、90k-100k、100k-150k、150k-200k、200k-250k、250k-300k、300k-350k、350k-400k、400k-450k或450k-500k。
在某些实施方案中，所述阳离子聚合物或其链段具有200-500、500-5k或5k-500k的重均分子量，例如200-300、300-400、400-500、500-1k、1k-5k、5k-10k、10k-20k、20k-30k、30k-40k、40k-50k、50k-60k、60k-70k、70k-80k、80k-90k、90k-100k、100k-150k、150k-200k、200k-250k、250k-300k、300k-350k、350k-400k、400k-450k或450k-500k。
在某些实施方案中，所述阳离子聚合物或其链段具有大于1且小于1.5的聚合物分散性指数(PDI)，例如大于1且小于1.1、大于1且小于1.2、大于1且小于1.3或大于1且小于1.4。
在某些实施方案中，所述电中性聚合物链段具有5k-500k的数均分子量，例如5k-10k、10k-20k、20k-30k、30k-40k、40k-50k、50k-60k、60k-70k、70k-80k、80k-90k、90k-100k、100k-150k、150k-200k、200k-250k、250k-300k、300k-350k、350k-400k、400k-450k或450k-500k。
在某些实施方案中，所述电中性聚合物链段具有5k-500k的重均分子量，例如5k-10k、10k-20k、20k-30k、30k-40k、40k-50k、50k-60k、60k-70k、70k-80k、80k-90k、90k-100k、100k-150k、150k-200k、200k-250k、250k-300k、300k-350k、350k-400k、400k-450k或450k-500k。
在某些实施方案中，所述电中性聚合物链段具有大于1且小于1.5的聚合物分散性指数(PDI)，例如大于1且小于1.1、大于1且小于1.2、大于1且小于1.3或大于1且小于1.4。
在某些实施方案中，所述阳离子型嵌段共聚物为阳离子型两亲性嵌段共聚物，其包含亲水段和疏水段，其中，所述亲水段为阳离子聚合物的链段，所述疏水段为电中性聚合物链段。
在某些实施方案中，所述PLGA为酯基(例如C12H25COO-)封端的PLGA。
在某些实施方案中，所述聚乙二醇为甲氧基封端的聚乙二醇。
在某些实施方案中，所述阳离子聚合物的链段为PDMA链段。
在某些实施方案中，所述电中性聚合物链段为PLGA链段。
在某些实施方案中，所述电中性聚合物链段为C12H25COO-封端的PLGA链段。
在某些实施方案中，所述PLGA链段中，乳酸结构单元和羟基乙酸结构单元的个数比为90:10-10:90，例如90:10-50:50或50:50-10:90，例如90:10、75:25、50:50、25:70或10:90。
在某些实施方案中，所述PLGA链段中，乳酸结构单元的个数为10-100，例如10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90或90-100。
在某些实施方案中，所述PLGA链段中，羟基乙酸结构单元的个数为10-100，例如10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90或90-100。
在某些实施方案中，所述PDMA链段的聚合度为200-500，例如200-250、250-300、300-350、350-400、400-450或450-500。
在某些实施方案中，所述阳离子型两亲性嵌段共聚物中，亲水的阳离子聚合物链段为PDMA链段，疏水的电中性链段为PLGA链段(例如C12H25COO-封端的PLGA链段)。在某些实施方案中，PDMA链段的数均分子量为30k-80k(例如30k-40k、40k-50k、50k-60k、60k-70k或70k-80k)。在某些实施方案中，PLGA链段的数均分子量为8k-10k。在某些实施方案中，PLGA链段中，乳酸结构单元和羟基乙酸结构单元的个数各自独立地选自80-100的正整数。
在某些实施方案中，包含所述聚合物的颗粒为纳米颗粒或微米颗粒。
在某些实施方案中，所述颗粒具有1nm-1μm(例如30nm-200nm)的粒径。
在某些实施方案中，所述颗粒的粒径具有0.1-0.3的多分散指数，例如0.1、0.15、0.2、0.25或0.3。
在某些实施方案中，所述颗粒具有+15mV至+20mV(例如+15mV、+16mV、+17mV、+18mV、+19mV或+20mV)的Zeta电位。
在某些实施方案中，所述颗粒为球形。
在某些实施方案中，所述颗粒为实心颗粒或胶束。
在某些实施方案中，所述颗粒由所述聚合物组成。
在某些实施方案中，所述药物被制成药学上可接受的任一剂型，例如经皮给药制剂(例如软膏剂、硬膏剂、贴剂、涂剂、气雾剂等)或静脉注射制剂(例如液体注射剂、注射用粉剂或注射用片剂)。
在某些实施方案中，所述药物包含一种或多种药学上可接受的辅料(例如基质、赋形剂、载体、稳定剂或增溶剂)。
在某些实施方案中，所述药学上可接受的辅料为载体或赋形剂。
在某些实施方案中，所述载体或赋形剂选自：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白(例如人血清蛋白)，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，甘油，明胶，淀粉，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
在某些实施方案中，所述辅料为基质，例如软膏剂基质，例如油脂性基质、水溶性基质和乳剂型基质的一种或多种。
在某些实施方案中，所述软膏剂基质为水溶性基质，例如选自甘油明胶、淀粉甘油、纤维素衍生物类、聚乙二醇类的一种或多种。在某些实施方案中，所述甘油明胶由10％-30％甘油、10％-15％明胶以及水经混合加热制成。在某些实施方案中，所述淀粉甘油由7％-10％的淀粉、70％甘油与水经混合加热制成。
在一个方面，本发明提供了一种聚合物胶束，所述聚合物胶束包含如上任一项定义的阳离子型两亲性共聚物(例如阳离子型两亲性嵌段共聚物)，或由如上定义的阳离子型两亲性共聚物(例如阳离子型两亲性嵌段共聚物)组成。
在某些实施方案中，所述胶束具有30nm-200nm的粒径，例如30nm-50nm、50nm-100nm、100nm-150nm或150nm-200nm，例如30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm或200nm。
在某些实施方案中，所述胶束的粒径具有0.1-0.3的多分散指数，例如0.1、0.15、0.2、0.25或0.3。
在某些实施方案中，所述胶束具有+15mV至+20mV(例如+15mV、+16mV、+17mV、+18mV、+19mV或+20mV)的Zeta电位。
在某些实施方案中，所述聚合物胶束为球形胶束。
在一个方面，本发明提供了制备如上任一项所述的聚合物胶束的方法，包括以下步骤：
步骤1：提供如上任一项所述的阳离子型两亲性共聚物(例如阳离子型两亲性嵌段共聚物)；
步骤2：将所述阳离子型两亲性共聚物(例如阳离子型两亲性嵌段共聚物)在溶液中进行自组装，形成聚合物胶束。
在某些实施方案中，所述步骤1包括：
步骤1-1：提供疏水的电中性聚合物；
步骤1-2：将所述疏水的电中性聚合物制成大分子引发剂；
步骤1-3：以步骤1-2得到的大分子引发剂引发单体进行聚合，得到阳离子型两亲性嵌段共聚物。
任选地，所述步骤1还包括对疏水的电中性聚合物、大分子引发剂或阳离子型两亲性嵌段共聚物进行分离和/或纯化的操作(例如萃取、洗涤、沉淀或干燥)。
在某些实施方案中，所述步骤2包括：
步骤2-1：将阳离子型两亲性共聚物溶于溶剂中，得到溶液A；
步骤2-2：将溶液A滴入酸性溶液中，进行自组装，得到溶液B；
步骤:2-3：对溶液B进行透析；
步骤2-4：对透析后的溶液B的pH进行调节，得到溶液C；
步骤2-5：对溶液C进行超滤浓缩。
在某些实施方案中，所述步骤2具有以下特征中的一个或多个：
(1)步骤2-1中的溶剂为四氢呋喃或二甲基甲酰胺；
(2)步骤2-1中的溶液A的浓度为5mg/mL-15mg/mL；
(3)步骤2-2在超声作用下进行；
(4)步骤2-2中的酸性溶液为盐酸水溶液；
(5)步骤2-2中的酸性溶液的pH值为2.5-4.5；
(6)步骤2-2中溶液B的浓度为1mg/mL-5mg/mL；
(7)步骤2-3中，透析进行24h-48h；
(8)步骤2-3中，透析使用截留分子量为3000-4000(例如3500)的透析袋；
(9)步骤2-3中，透析在稀盐酸中进行；
(10)步骤2-3中，透析在pH值为2.5-4.5的稀盐酸中进行；
(11)步骤2-4中，使用磷酸二氢钾、磷酸氢二钠和任选的氢氧化钠对透析后的溶液B的pH进行调节；
(12)步骤2-4中，加入磷酸二氢钾和磷酸氢二钠至磷酸根离子总浓度为0.01M-0.05M(例如0.01M)；
(13)步骤2-4中，溶液C的pH为7-8(例如7.4)；
(14)步骤2-5中，将溶液C超滤浓缩至浓度为15mg/mL-30mg/mL；
(15)步骤2-5中，超滤浓缩的离心温度为0-5℃(例如4℃)；和(16)步骤2-5中，超滤浓缩的离心速度为2000g/min-5000g/min(例如4000g/min)。
在某些实施方案中，所述步骤2包括：
S1.将阳离子型两亲性共聚物加入四氢呋喃中，溶解，配成5mg/mL-15mg/mL的溶液A；
S2.在超声破碎仪的超声作用下，将溶液A逐滴缓慢加入到稀盐酸水溶液中，自组装得到1mg/mL-5mg/mL的溶液B；
S3.将溶液B装入截留分子量为3500的透析袋，在稀盐酸中透析24h-48h；
S4.收集透析后的溶液B，往里面加入磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、氢氧化钠，调节pH至7.4得C溶液；
S5.使用超滤离心管浓缩溶液C，浓缩到15-30mg/mL；
其中，S2、S3中，稀盐酸的pH值为2.5-4.5；
S4中，加入磷酸二氢钾和磷酸氢二钠至磷酸根离子总浓度为0.01M；
S5中，超滤浓缩的离心温度为4℃，离心速度为4000g/min。
在一个方面，本发明提供了一种组合物，其包含本发明的聚合物胶束。
在某些实施方案中，所述组合物还包含溶剂，例如水。
在一个方面，本发明提供了上述聚合物胶束在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗受试者的银屑病。
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的聚合物胶束，以及一种或多种药学上可接受的辅料(例如基质、赋形剂、载体、稳定剂或增溶剂)。
在某些实施方案中，所述药学上可接受的辅料为载体或赋形剂。
在某些实施方案中，所述载体或赋形剂选自:离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白(例如人血清蛋白)，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，甘油，明胶，淀粉，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
在某些实施方案中，所述辅料为基质，例如软膏剂基质，例如油脂性基质、水溶性基质和乳剂型基质的一种或多种。
在某些实施方案中，所述软膏剂基质为水溶性基质，例如选自甘油明胶、淀粉甘油、纤维素衍生物类、聚乙二醇类的一种或多种。在某些实施方案中，所述甘油明胶由10％-30％甘油、10％-15％明胶以及水经混合加热制成。在某些实施方案中，所述淀粉甘油由7％-10％的淀粉、70％甘油与水经混合加热制成。
可以将本发明的药物组合物制成药学上可接受的任一剂型。在某些实施方案中，本发明的药物或药物组合物被制成经皮给药制剂(例如软膏剂、硬膏剂、贴剂、涂剂、气雾剂等)或静脉注射制剂(例如液体注射剂、注射用粉剂或注射用片剂)。
在一个方面，本发明提供了一种预防或治疗银屑病的方法，包括向有此需要的受试者施用如上任一项定义的聚合物、包含所述聚合物的颗粒、聚合物胶束或药物组合物。
在某些实施方案中，所述方法包括：将所述聚合物、颗粒、聚合物胶束或药物组合物通过经皮给药的方式施予所述受试者(例如以50mg/kg-250mg/kg的剂量施予受试者)。
在某些实施方案中，所述方法包括：将所述聚合物、颗粒、聚合物胶束或药物组合物通过静脉注射的方式施予所述受试者(例如以1mg/kg-6.25mg/kg的剂量施予受试者)。
在某些实施方案中，所述方法包括：将所述聚合物、颗粒、聚合物胶束或药物组合物以每天一次的方式施用，连续给药5-7天。
在一个方面，本发明提供了如上任一项定义的聚合物、颗粒、聚合物胶束或药物组合物，其用于预防或治疗银屑病。
在某些实施方案中，所述聚合物、颗粒、聚合物胶束或药物组合物通过经皮给药的方式被施予所述受试者(例如以50mg/kg-250mg/kg的剂量施予受试者)。
在某些实施方案中，所述聚合物、颗粒、聚合物胶束或药物组合物通过静脉注射的方式被施予所述受试者(例如以1mg/kg-6.25mg/kg的剂量施予受试者)。
在某些实施方案中，所述聚合物、颗粒、聚合物胶束或药物组合物以每天一次的方式施用，连续给药5-7天。
本发明中，所述聚合物、颗粒或聚合物胶束可以作为单一有效成分施用于受试者，也可以与其他治疗银屑病的活性成分共同施用。
本发明中，所述受试者优选哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物，例如，人。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
如本文中使用的，术语“嵌段共聚物”是指由两种或两种以上结构不同的链段组成的线性聚合物。
术语“阳离子型两亲性嵌段共聚物”是指(主要)由亲水性链段和疏水性链段组成的带有正电荷或者在水中电离后携带正电荷的共聚物。
如本文中使用的，术语“颗粒”是指以离散颗粒、丸粒、珠粒或团粒存在为特征的物质状态，而不管其大小、形状或形态如何。
如本文中使用的，术语“纳米颗粒”和“微米颗粒”分别指粒径在纳米或微米级别的颗粒，例如粒径为1nm-1000nm或1μm-1000μm的颗粒，可以是实心颗粒，也可以是胶束或囊泡等形式的颗粒。
如本文中使用的，术语“聚合物胶束”是指两亲性聚合物(例如两亲性嵌段共聚物)在溶剂(例如，水)中，当其浓度超过某一临界值时，由于疏溶剂部分(例如，疏水部分)或亲溶剂部分(例如，亲水部分)相互吸引，而形成的具有实心核-壳结构的组合体，其核由分子的疏溶剂部分(例如，疏水部分)组成，其壳由分子的亲溶剂部分(例如，亲水部分)组成。可通过例如，溶液自组装的方法，形成聚合物胶束。
如本文中使用的，术语“粒径”是指“等效粒径”，是指当被测颗粒的某种物理特性或物理行为与某一直径的同质球体(或组合)最相近时，就把该球体的直径(或组合)作为被测颗粒的等效粒径(或粒度分布)。
如本文中使用的，术语“药学上可接受的辅料”是指在生产药品和调配处方时使用的，除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估的，包含在药物制剂中的物质，其可以具有赋形、充当载体、提高稳定性、增溶、助溶和缓控释等功能中的一种或多种。
术语“聚季铵盐”是指全部或部分重复单元上带有季铵盐结构的聚合物，通常包括半合成类聚季铵盐(例如天然高分子(例如纤维素)经过季铵化改性得到的聚合物)，以及合成类聚季铵盐(例如含有双键的阳离子单体发生均聚或与其他单体发生共聚而合成的聚合物)。
有益效果
本发明发现了，阳离子型聚合物可以减少免疫细胞的激活，降低细胞因子的浓度，对银屑病有明显的治疗效果。本发明还制备了包含阳离子型两亲性聚合物的胶束，所述胶束对银屑病有明显的治疗效果。
下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是，本领域技术人员将理解，下列附图和实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的范围的限定。根据附图和优选实施方案的下列详细描述，本发明的各种目的和有利方面对于本领域技术人员来说将变得显然。
附图说明
图1示例性地描述了阳离子聚合物或其颗粒治疗银屑病的机理和过程，如图所示，阳离子聚合物可通过包括但不限于滴涂的经皮给药方式进入到患处皮肤，减少免疫细胞的激活，降低细胞因子的浓度，缓解银屑病的症状，起到治疗作用。
图2显示了两亲性嵌段共聚物PLGA-b-PDMA474的结构式(a)、1HNMR谱图(b)及GPC流出时间曲线(c)(均以PDMA480作为参照)。
图3显示了阳离子型聚合物胶束cNP的粒径分布图(a)以及TEM照片(b)。
图4显示了经皮给药的体内药效实验中，各组小鼠的背部皮肤PASI评分结果。
图5显示了经皮给药的体内药效实验中，各组小鼠的背部皮肤病理切片H&E的染色结果。
图6显示了静脉注射给药的体内药效实验中，各组小鼠的背部皮肤PASI评分结果。
图7显示了静脉注射给药的体内药效实验中，各组小鼠的背部皮肤病理切片H&E的染色结果。
图8显示了体内药效实验中，各组小鼠经过治疗后后背皮肤中各种免疫因子的含量。
图9显示了cNP经皮给药的体内药效实验中，银屑病食蟹猴的背部皮肤PASI评分结果。
图10显示了食蟹猴银屑病皮肤在第0天、以及8天到第13天的照片。
图11显示了cNP经皮给药的体内药效实验中，银屑病食蟹猴的背部皮肤在第13天即治疗五天后的病理切片H&E染色结果。
图12显示了各组小鼠肝功能和肾功能检测的结果。
图13显示了各组小鼠心、肝、脾、肺、肾的病理切片H&E染色结果。
图14显示了涂抹cNP涂剂前和涂抹cNP涂剂7天后食蟹猴肝功能和肾功能的变化情况。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1制备两亲性嵌段共聚物PLGA-b-PDMA474及包含其的阳离子型聚合物胶束cNP
本实施例中用于制备胶束的阳离子型两亲性嵌段共聚物为PLGA-b-PDMA474，其结构式如下所示：
1、PLGA-b-PDMA474的制备过程如下：
S1.向9g酯封端的PLGA(市售；Mη＝8000；以1HNMR计算的Mn＝12000，摩尔量为0.75mmol)中加入90mL甲苯，共沸除水；
S2.将除完水后的酯封端的PLGA冷却至室温，加入50mLCH2Cl2，0.08mL三乙胺(1.28mmol)；取0.06mL 2-溴代异丁酰溴(1.28mmol)，用2.5mL CH2Cl2稀释，冰水浴冷却下，逐滴滴加到盛有PLGA和三乙胺的烧瓶中，滴完后4小时后撤走冰浴，反应48个小时；
S3.将S2得到的产物用1mol/L的稀盐酸萃取一次，用1mol/L的碳酸氢钠萃取两次，用饱和氯化钠溶液萃取1次，有机相用无水MgSO4干燥后，旋蒸至20mL后在200mL冷乙醚与冷甲醇的混合沉淀剂中沉淀三次，沉淀物在真空烘箱内烘干，得到大分子引发剂PLGA-Br；
S4.将1g的大分子引发剂PLGA-Br(0.083mmol)与DMA、PMDETA、CuBr按照摩尔比1:530:1:1进行ATRP反应，加入3.5mL甲苯，冷冻-抽真空-通氮气循环三次后封管，在70℃下无水无氧反应53h；
S5.将S4得到的产物用40mL四氢呋喃稀释后过碱性氧化铝柱子除铜，并加入500mL四氢呋喃继续洗脱，收集洗脱液并旋转蒸发至15mL，滴入250mL冷的正己烷中沉淀三次，将沉淀物放入真空烘箱内烘干得到阳离子型两亲性嵌段共聚物PLGA-b-PDMA474，数均分子量为86000，聚合物分散性指数(PDI)为1.22，DMA单体转化率为89％。
图2显示了PLGA-b-PDMA474的核磁共振氢谱(1HNMR)谱图和凝胶渗透色谱(GPC)流出时间曲线(均以PDMA470为参照，PDMA470制备过程参见实施例2)。如图2b所示，相对于PDMA480，PLGA-b-PDMA474的H1NMR谱图上出现了PLGA的信号；如图2c所示，相对于PDMA480，PLGA-b-PDMA474的分子量有明显增加。上述结果证明了嵌段共聚物的形成。
2、基于PLGA-b-PDMA474的阳离子型聚合物胶束(cNP)的制备过程如下：
S1.将50mg PLGA-b-PDMA474用4mL四氢呋喃溶解，配成12.5mg/mL的聚合物溶液A；
S2.在超声破碎仪的超声作用下，将溶液A逐滴缓慢加入到pH＝3的20mL的稀盐酸水溶液中，自组装得到2.5mg/mL的PLGA-b-PDMA474胶束溶液B；
S3.将溶液B装入截留分子量为3500的透析袋，在pH＝3的稀盐酸中透析24h；
S4.收集透析后的B溶液，往里面加入磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、氢氧化钠并调节pH至7.4得溶液C；
S5.将溶液C加到截留量为100K的超滤离心管中，用4000g/min的转速在4℃下离心30min，浓缩到15-30mg/mL；
制备得到的阳离子型聚合物胶束cNP平均粒径为44nm，Zeta电位为+18mV。
图3a为cNP通过动态光散射(DLS)测得的粒径分布图，图3b为cNP的透射电镜(TEM)照片。如图所示，cNP为球形胶束，粒径分布较为均一。
3、基于cNP的涂剂制备过程如下：
将含有cNP的PBS的溶液超滤离心浓缩至50mg/mL，之后，与含有30％的明胶及20％的甘油的PBS溶液以体积比1:1混合，得到含有25mg/mL cNP、15％明胶和10％甘油的具有一定粘度的cNP涂剂。
实施例2
参照文献Macromolecules 31,5167-5169(1998)的方法制备水溶性阳离子聚合物PDMA480，其结构式如下所示：
核磁共振氢谱(1HNMR)谱图和凝胶渗透色谱(GPC)流出时间曲线见图2。
参照实施例1的制备方法，制备基于PDMA的涂剂。
实施例3
PAMAM 3代树枝状聚合物(PAMAM-G3)，分子量为6900，于Sigma购买并后处理得到(货品名为PAMAM dendrimer,ethylenediamine core,generation 3.0solution 20wt.％in methanol)，购买后的聚合物溶液于纯水中用截留分子量为3500的透析袋透析24小时后冻干得到PAMAM-G3固体。参照实施例1的制备方法，制备基于PAMAM-G3的涂剂。
实施例4
海地美溴铵(hexadimethrine bromide，HDMBr)，于阿拉丁购买得到。参照实施例1的制备方法，制备基于海地美溴铵的涂剂。
实施例5
鱼精蛋白，于阿拉丁购买得到。参照实施例1的制备方法，制备基于鱼精蛋白的涂剂。
实施例6
聚季铵盐-10，于上海安研商贸有限公司购买得到。参照实施例1的制备方法，制备基于聚季铵盐-10的涂剂。
实施例7
聚赖氨酸(PLL)参照文献J.Am.Chem.Soc.1999,121,5919-5929的方法制备，结构如下：
参照实施例1的制备方法，制备基于聚赖氨酸的涂剂。
实验例1阳离子聚合物或阳离子型聚合物胶束对银屑病的体内药效实验
实验(1)：阳离子聚合物或阳离子型聚合物胶束对银屑病小鼠的体内药效实验
实验过程：
1、分组：将体重为20g的Bal B/C小鼠，分为1组模型组、1组空白组、两组静脉注射组(即，PDMA(i.v.)给药组和cNP(i.v.)给药组)，八组经皮给药组(即，PDMA涂剂给药组、cNP涂剂给药组、鱼精蛋白涂剂给药组、聚季铵盐涂剂给药组、海地美溴铵涂剂给药组、PAMAM-G3涂剂给药组和聚赖氨酸涂剂给药组)，每组各10只。
2、造模：小鼠用异氟烷气体麻醉后，第一天先用剃毛刀剃掉背部2cm*2cm皮肤的毛发，并连续七天在这块皮肤上涂抹62.5mg艾达乐的咪喹莫特乳膏至吸收，以诱导小鼠银屑病样皮损，涂抹七天后银屑病模型建成。
3、给药：
经皮给药：在第8天成模型时，即银屑病小鼠出现红肿和/或鳞屑等症状时，分别以250mg/kg即1.25mg/cm2将不同涂剂涂抹在对应组别的小鼠背部皮肤上，并敷上纱布，以绷带缠绕来固定。连续对小鼠经皮给药5天；对模型组小鼠在背部皮肤涂抹甘油明胶基底作为对照。
静脉给药：在第8天成模型时，即银屑病小鼠出现红肿和/或鳞屑等症状时，分别以剂量12.5mg/kg将cNP胶束的PBS溶液或PDMA480的PBS溶液通过尾静脉注射到小鼠体内；连续对小鼠通过尾静脉注射给药5天；对模型组小鼠通过尾静脉注射等体积的PBS作为对照。
空白组小鼠不做任何处理。
4、记录PASI评分：在给药期间，每一天用肉眼观测小鼠背部皮肤状况，根据文献JImmunol 2009；182:5836-5845的评分标准分别对红肿程度、鳞屑数量、背部皮肤厚度进行评分，分数为0-4分：0分：无；1分：情况轻微；2分：情况中等；3分：情况严重；4分：情况非常严重。并由这三项的分数的总分得到总的评分。
5、采血与组织切片：在第13天即治疗五天后采血取血清测量测肝功肾功，并安乐死小鼠，取其皮肤、心、肝、脾、肺、肾做组织切片研究，并测量细胞因子含量。
细胞因子的含量的测量方法：
对第13天处死小鼠取得的皮肤取部分浸泡于TRIzol试剂中，将其用分散机研磨成匀浆后，使用Rneasy-universal Tissue Kit试剂盒提取RNA，将RNA逆转录为cDNA后用RT-PCR方法对TNF-α、IL-6、IL-17A、IL17-R、IL22、IL23的mRNA水平进行半定量分析。
实验结果：
图4显示了经皮给药的体内药效实验中，各组小鼠的背部皮肤PASI评分结果。其中：
图4a显示了空白组、模型组、PDMA涂剂给药组，cNP涂剂给药组，鱼精蛋白涂剂给药组，聚季铵盐涂剂给药组，海地美溴铵涂剂给药组，PAMAM-G3涂剂给药组，聚赖氨酸涂剂给药组在第1天至第13天的后背皮肤红肿程度得分；
图4b显示了空白组、模型组、PDMA涂剂给药组，cNP涂剂给药组，鱼精蛋白涂剂给药组，聚季铵盐涂剂给药组，海地美溴铵涂剂给药组，PAMAM-G3涂剂给药组，聚赖氨酸涂剂给药组在第1天至第13天的后背皮肤鳞屑程度得分；
图4c显示了空白组、模型组、PDMA涂剂给药组，cNP涂剂给药组，鱼精蛋白涂剂给药组，聚季铵盐涂剂给药组，海地美溴铵涂剂给药组，PAMAM-G3涂剂给药组，聚赖氨酸涂剂给药组在第1天至第13天的后背皮肤厚度程度得分；
图4d显示了空白组、模型组、PDMA涂剂给药组，cNP涂剂给药组，鱼精蛋白涂剂给药组，聚季铵盐涂剂给药组，海地美溴铵涂剂给药组，PAMAM-G3涂剂给药组，聚赖氨酸涂剂给药组在第1天至第13天的后背皮肤总得分。
图5显示了经皮给药的体内药效实验中，各组小鼠的背部皮肤病理切片H&E的染色结果，包括空白组、模型组、PDMA涂剂给药组，cNP涂剂给药组，鱼精蛋白涂剂给药组，聚季铵盐涂剂给药组，海地美溴铵涂剂给药组，PAMAM-G3涂剂给药组，聚赖氨酸涂剂给药组的H&E染色结果。
图6显示了静脉注射给药的体内药效实验中，各组小鼠的背部皮肤PASI评分结果，其中:
图6a显示了空白组、模型组、PDMA(i.v.)给药组，cNP(i.v.)给药组在第1天至第13天的后被皮肤红肿程度得分；
图6b显示了空白组、模型组、PDMA(i.v.)给药组，cNP(i.v.)给药组在第1天至第13天的后背皮肤鳞屑程度得分；
图6c显示了空白组、模型组、PDMA(i.v.)给药组，cNP(i.v.)给药组在第1天至第13天的后背皮肤厚度程度得分；
图6d显示了空白组、模型组、PDMA(i.v.)给药组，cNP(i.v.)给药组在第1天至第13天的后背皮肤总得分。
图7显示了静脉注射给药的体内药效实验中，各组小鼠的背部皮肤病理切片H&E的染色结果，包括空白组、模型组、PDMA(i.v.)给药组，cNP(i.v.)给药组的染色结果。
图8显示了体内药效实验中，空白组、模型组、PDMA涂剂给药组，cNP涂剂给药组、PDMA(i.v.)给药组，cNP(i.v.)给药组在第13天后背皮肤中TNF-α、IL-6、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-23A免疫因子的mRNA水平。
综合图4-图8的结果，可以看出，不管是用阳离子聚合物涂剂或阳离子聚合物胶束涂剂涂抹皮肤治疗，还是将阳离子聚合物或其胶束静脉注射治疗，都能对银屑病小鼠起到一定的治疗效果，表现为相对于模型组来说，给药组皮肤的红肿情况有所缓解，鳞屑减少，角质化程度减少，炎症细胞浸润减少，表皮和真皮的厚度更接近于正常组，棘层增生的情况得到改善。治疗五天以后，PDMA涂剂给药组，cNP涂剂给药组、PDMA(i.v.)给药组，cNP(i.v.)给药组TNF-α、IL-6、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-23A免疫因子的mRNA水平相对于模型组有一定下降，说明有效地抑制了银屑病的炎症反应。
实验(2)：阳离子聚合物胶束涂剂对银屑病食蟹猴的体内药效实验
由于不同种属之间皮肤组织结构差异较大，实验(2)拟选用灵长类动物食蟹猴进行实验，以更好地评价阳离子聚合物或其胶束的治疗效果。食蟹猴代谢、功能和结构等生物学特性与人类相似，因此是研究人类相关疾病的较佳模式动物。以食蟹猴作为实验动物对象进行动物实验，可以更真实有效地评价阳离子聚合物或其胶束的实际药效，评估在实际人类疾病治疗的可行性。
实验过程：
1、分组：食蟹猴3只，雄性，体重约为4-5kg，饲养周期为8周。
2、造模：每只食蟹猴剃毛后使用咪喹莫特乳膏约1g分别涂抹动物的后背上下两侧各2cm*2cm皮肤进行造模，涂至皮肤基本吸收，连续涂抹7天以后模型成立。
3、给药：
对每只食蟹猴的下侧发炎皮肤连续5天涂抹2mg/kg即2.5mg/cm2含有cNP的甘油明胶涂剂0.1mL进行治疗，每天涂抹两次，并对上侧发炎皮肤涂抹0.21mL无cNP的甘油明胶基底进行自身对照(模型皮肤)，每天涂抹两次。发炎皮肤采用PASI评分并拍照记录。在治疗终点即鳞屑不再出现或不再红肿时，对动物用“舒泰50”全身麻醉后剪下相应皮肤部位的0.5cm*1cm皮肤做病理切片并缝合创口。另取一块0.5cm*1cm正常部位皮肤作为空白对照。
实验结果：
图9显示了cNP经皮给药的体内药效实验中，银屑病食蟹猴的背部皮肤PASI评分结果。其中：
图9a显示了空白组、模型组、cNP涂剂给药组在第1天至第13天的后背皮肤红肿程度得分；
图9b显示了空白组、模型组、cNP涂剂给药组在第1天至第13天的后背皮肤鳞屑程度得分；
图9c显示了空白组、模型组、cNP涂剂给药组在第1天至第13天的后背皮肤厚度程度得分；
图9d显示了空白组、模型组、cNP涂剂给药组在第1天至第13天的后背皮肤总得分。
图10显示了食蟹猴银屑病皮肤在第0天、第8天到第13天的照片。其中三只食蟹猴(编号0126、0148和0150)背部下侧cNP治疗的银屑病皮肤以及上侧自身对照的模型皮肤的照片在第0天、第8天到第13天的照片。其中第0天的照片是造模前的皮肤照片，第8天是模型建立但没开始给药的皮肤照片，第9天到第13天是给药后的皮肤照片。黄色虚线方框为造模时选定的2cm*2cm的范围。
图11显示了cNP经皮给药的体内药效实验中，银屑病食蟹猴的背部皮肤在第13天即治疗五天后的病理切片H&E染色结果，包括空白组(正常猴子的皮肤)、模型组(银屑病猴子上侧没涂cNP的皮肤)、cNP涂剂给药组(银屑病猴子下侧涂cNP的皮肤)的H&E染色结果。其中大图为放大4倍的的图片，小图为放大20倍的图片。
综合图9-图11的结果，可以看出，用cNP涂剂涂抹皮肤治疗银屑病对银屑病食蟹猴能起到一定的治疗效果，表现为相对于自身对照的模型组皮肤来说来说，cNP给药后的皮肤红肿有消退，鳞屑减少并且没有新鳞屑出现，而模型组的皮肤随着时间延长鳞屑不断增加，皮肤越来越厚且硬。从H&E染色结果来看，cNP治疗后的皮肤角质化程度减少，角化不全程度下降，表皮和真皮的厚度比模型组的要薄。说明cNP涂剂能有效渗入灵长类的皮肤，并能有效地抑制银屑病的炎症反应从而缓解病情。
实验例2阳离子聚合物或阳离子型聚合物胶束的体内安全性评价
实验(1)：阳离子聚合物或阳离子型聚合物胶束在小鼠体内安全性评价
实验过程见实验例1中实验(1)的过程，在第13天对空白组模型组、PDMA涂剂给药组、cNP涂剂给药组、PDMA(i.v.)给药组、cNP(i.v.)给药组进行眼眶取血，离心血液取上层血清，用全自动生化分析仪测量反映肝功能的碱性磷酸酶(ALP)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)指标及反映肾功能的尿酸、尿素、肌酐指标。另外在第13天安乐死各组小鼠，取心、肝、脾、肺、脏做石蜡切片并进行H&E染色。
实验(2)：阳离子型聚合物胶束在食蟹猴体内安全性评价
实验过程：本实验选取3只食蟹猴，先用剃毛刀在动物的后背剃掉2cm*2cm面积的毛发，再于皮肤上涂抹0.2mL阳离子聚合物胶束明胶溶液，连续7天给药，于第8天进行静脉取血，分离血清，用全自动生化分析仪测量肝功能的碱性磷酸酶(ALP)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)指标及反映肾功能的尿酸、尿素、肌酐指标。
实验结果：
图12显示了各组小鼠肝功能和肾功能检测的结果。如图所示，cNP给药组不管是静脉注射给药还是经皮给药的肝功能和肾功能都更接近于正常组的大鼠，而PDMA组则离正常组小鼠的指标有一定差距，如PDMA涂剂组AST、ALT、尿酸、尿素都偏高。结果说明cNP比PDMA的肝毒性、肾毒性小。
图13显示了各组小鼠心、肝、脾、肺、肾的病理切片H&E染色结果。如图所示，cNP给药组不管是静脉注射给药还是经皮给药的都对内脏没有明显损伤，而PDMA注射组则引起了肝细胞的凋亡、肺泡出血、肾小球萎缩等症状，PDMA经皮给药组引起了肝细胞水肿、肾小球萎缩等症状，结果说明cNP比PDMA对内脏的毒性小。
图14显示了涂抹cNP涂剂前和涂抹cNP涂剂7天后食蟹猴肝功能和肾功能的变化情况。如图所示，食蟹猴在涂抹cNP涂剂7天以后与自身给药前对比，ALP、AST、ALT、肌酐、尿酸、尿素都没有太大的变化，说明cNP涂剂经皮给药没有明显体内毒性，并不会影响正常的肝功能和肾功能。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公开的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.聚合物或包含所述聚合物的颗粒作为有效成分用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗银屑病，所述聚合物选自以下阳离子聚合物中的一种或多种：聚甲基丙烯酸2-(二甲氨基)乙酯、聚α-氨基戊内酯、聚醚酰亚胺、聚酰胺-胺型树枝状聚合物、聚(2-二甲氨基乙基硫)己内酯、聚赖氨酸、阳离子淀粉、聚阳离子型Q-葡聚糖、聚季铵盐、聚丙烯酰胺、鱼精蛋白、海地美溴铵，或者，所述聚合物为阳离子型共聚物，其包含以上任意一种或多种阳离子聚合物的重复单元；
优选地，所述阳离子型共聚物为阳离子型两亲性共聚物；
优选地，所述阳离子型共聚物为阳离子型嵌段共聚物；
优选地，所述阳离子型嵌段共聚物包含电中性聚合物链段和以上任意一种或多种阳离子聚合物的链段；
优选地，所述电中性聚合物链段选自以下一种或多种聚合物的链段：聚乳酸-羟基乙酸无规共聚物、疏水性聚磷酸酯、疏水性聚碳酸酯、聚乙二醇、聚己内酯；
优选地，所述阳离子型嵌段共聚物为阳离子型两亲性嵌段共聚物，其包含亲水段和疏水段，其中，所述亲水段为阳离子聚合物的链段，所述疏水段为电中性聚合物链段；
优选地，所述阳离子淀粉选自：2-羟基-3-(三甲基氨根)丙基醚淀粉氯化物；
优选地，所述聚季铵盐选自：聚季铵盐-1、聚季铵盐-2、聚季铵盐-5、聚季铵盐-6、聚季铵盐-7、聚季铵盐-10、聚季铵盐-11、聚季铵盐-12、聚季铵盐-13、聚季铵盐-14、聚季铵盐-16、聚季铵盐-17、聚季铵盐-19、聚季铵盐-20、聚季铵盐-22、聚季铵盐-27、聚季铵盐-28、聚季铵盐-29、聚季铵盐-30、聚季铵盐-32、聚季铵盐-37、聚季铵盐-38、聚季铵盐-39、聚季铵盐-44、聚季铵盐-46、聚季铵盐-47、聚季铵盐-51、聚季铵盐-53、聚季铵盐-55、聚季铵盐-58、聚季铵盐-60、聚季铵盐-67。
2.权利要求1的用途，所述阳离子聚合物或其链段具有以下特征中的一个或多个：
(1)所述阳离子聚合物或其链段具有200-500、500-5k或5k-500k的数均分子量；
(2)所述阳离子聚合物或其链段具有200-500、500-5k或5k-500k的重均分子量；
(3)所述阳离子聚合物或其链段具有大于1且小于1.5的聚合物分散性指数。
3.权利要求1或2的用途，所述电中性聚合物链段具有以下特征中的一个或多个：
(1)所述电中性聚合物链段具有5k-500k的数均分子量；
(2)所述电中性聚合物链段具有5k-500k的重均分子量；
(3)所述电中性聚合物链段具有大于1且小于1.5的聚合物分散性指数。
4.权利要求1-3任一项的用途，所述聚合物为阳离子型两亲性嵌段共聚物，其中，亲水的阳离子聚合物链段为PDMA链段，疏水的电中性链段为PLGA链段；优选地，所述聚合物具有以下特征中的一个或多个：
(1)PDMA链段的数均分子量为30k-80k；
(2)PLGA链段的数均分子量为8k-10k；
(3)PLGA链段中，乳酸结构单元和羟基乙酸结构单元的个数各自独立地选自80-100的正整数。
5.权利要求1-4任一项的用途，所述药物被制成药学上可接受的剂型，例如经皮给药制剂或静脉注射制剂。
6.一种聚合物胶束，其包含权利要求1-4任一项定义的阳离子型两亲性共聚物，或由权利要求1-4任一项定义的阳离子型两亲性共聚物组成；优选地，所述聚合物胶束具有以下特征中的一个或多个：
(1)所述聚合物胶束具有30nm-200nm的粒径；
(2)所述聚合物胶束的粒径具有0.1-0.3的多分散指数；
(3)所述聚合物胶束具有+15mV至+20mV的Zeta电位；
(4)所述聚合物胶束为球形胶束。
7.制备权利要求6的聚合物胶束的方法，包括以下步骤：
步骤1：提供权利要求1-4任一项定义的阳离子型两亲性共聚物；
步骤2：将所述阳离子型两亲性共聚物在溶液中进行自组装，形成所述聚合物胶束。
8.一种组合物，其包含权利要求6的聚合物胶束；
优选地，所述组合物还包含溶剂，例如水。
9.权利要求6的聚合物胶束在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗受试者的银屑病。
10.一种药物组合物，其包含权利要求6的聚合物胶束，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
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