CN110234315B - 用于治疗病状的癸酸和肉豆蔻酸组合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于治疗某些病状，诸如纤维化疾病(例如哮喘)的组合物、制品、食物产品和方法。例如，在某些实施方案中，本文提供了含有高水平(例如，按所述食物产品的重量计至少10％)的癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)，或其组合(例如，作为游离脂肪酸或作为甘油三酯)的食物产品(例如，其为生酮食物产品)。在其它实施方案中，提供了用于接收此类食物产品的订单，并且将所述食物产品运送给患有纤维化疾病的受试者(例如，在接收或验证处方信息之后)的方法。在一些实施方案中，提供了向受试者施用或提供组合物，使得所述受试者在多天内接受每天至少50克(例如，每天200克)的癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)，或其组合的方法。

Description

用于治疗病状的癸酸和肉豆蔻酸组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年10月31日提交的美国临时申请第62/414,942号的优先权，该临时申请通过引用整体并入本文。
政府资助
本发明受政府支持在美国国家卫生研究院颁发的授权号HL103453下进行。政府拥有本发明的某些权利。
技术领域
本文提供了用于治疗某些病状，诸如纤维化疾病(例如哮喘)的组合物、制品、食物产品和方法。例如，在某些实施方案中，本文提供了含有高水平(例如，按所述食物产品的重量计至少10％)的癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)或其组合(例如，作为游离脂肪酸或作为甘油三酯)的食物产品(例如，其为生酮食物产品)。在其它实施方案中，提供了用于接收此类食物产品的订单，并且将所述食物产品运送给患有纤维化疾病的受试者(例如，在接收或验证处方信息之后)的方法。在一些实施方案中，提供了向受试者施用或提供组合物，使得所述受试者在多天内接受每天至少50克(例如，每天200克)的癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)，或其组合的方法。
背景技术
大约有3800万美国人在其一生中被健康专业人员诊断为哮喘。这种慢性炎症性疾病给医疗保健系统和个体患者带来了沉重的负担，每年因哮喘而导致的健康和生产力损失支出估计超过200亿美元。尽管发病率和成本高，但大多数哮喘患者患有轻度至中度疾病，约5-8％的哮喘患者属于“慢性重症哮喘”(CSA)类。哮喘患者因哮喘导致生活质量显著下降，频繁住院和急诊，并且占总体医疗保健费用的比例更高。临床上，哮喘的特征在于是以下的组成部分：不可逆气流阻塞和外周呼吸道疾病，持续性介质释放和与特应性的关联减少。
发明内容
本文提供了用于治疗某些病状，诸如纤维化疾病(例如哮喘)的组合物、制品、食物产品和方法。例如，在某些实施方案中，本文提供了含有高水平(例如，按所述食物产品的重量计至少10％)的癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)，或其组合(例如，作为游离脂肪酸或作为甘油三酯)的食物产品(例如，其为生酮食物产品)。在其它实施方案中，提供了用于接收此类食物产品的订单，并且将所述食物产品运送给患有纤维化疾病的受试者(例如，在接收或验证处方信息之后)的方法。在一些实施方案中，提供了向受试者施用或提供组合物，使得所述受试者在多天内接受每天至少50克(例如，每天200克)的癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)，或其组合的方法。
在一些实施方案中，本文提供了包含食物产品的组合物和/或制品，其中所述食物产品包含碳水化合物、蛋白质和脂肪，其中至少20重量％的所述食物产品包含脂肪，并且其中至少20重量％的所述脂肪为癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)，或所述癸酸(C10)和所述肉豆蔻酸(C14)的组合。
在特定实施方案中，本文提供了用作药剂和用于治疗纤维化疾病的包含碳水化合物、蛋白质和脂肪的组合物或食物产品，其中至少30重量％的所述食物产品包含脂肪，并且其中至少35重量％的所述脂肪为癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)，或所述癸酸(C10)和所述肉豆蔻酸(C14)的组合(例如，其特征在于所述食物产品是自我施用的)。如本申请中所公开的食物产品也可以是药剂，尤其是如在食物产品的应用中所描述的供医用的组合物或物质。
在某些实施方案中，癸酸(C10)和/或肉豆蔻酸(C14)以选自下组的形式提供：游离脂肪酸、酯、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、糖脂和磷脂。在进一步的实施方案中，至少22重量％的食物产品(例如，至少22重量％……45重量％……55重量％……65重量％……75重量％……或85重量％)包含脂肪。在进一步的实施方案中，至少27重量％的脂肪(例如，至少27重量％……38重量％……49重量％……60重量％……80重量％……或95重量％)是癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)，或癸酸(C10)和肉豆蔻酸(C14)的组合。在某些实施方案中，45-80重量％的食物产品是脂肪，和/或25-60重量％的脂肪是癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)，或其组合。在某些实施方案中，至少75重量％的脂肪为癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)，或癸酸(C10)和肉豆蔻酸(C14)的组合。
在一些实施方案中，至少10重量％的食物产品包含蛋白质(例如，至少10％……20％……30％……40％……或55％)。在特定实施方案中，15-30重量％的食物产品包含蛋白质。在进一步的实施方案中，至少2重量％的食物产品包含碳水化合物(例如，2％……5％……10％……15％……或25％)。在其它实施方案中，少于15重量％的食物产品包含碳水化合物(例如，介于1-10％之间，或少于14％……12％……10％……8％……5％……或少于3％)。在进一步的实施方案中，少于50重量％的脂肪是除癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)或癸酸(C10)和肉豆蔻酸(C14)的组合以外的脂肪酸(例如，少于48％……38％……28％……18％……10％……或5％)。
在某些实施方案中，所述食物产品呈选自由以下组成的组的形式：蛋黄酱、人造黄油、低脂肪涂抹酱、酸奶、水果冰沙、蛋白质冰沙、干酪涂抹酱、加工干酪、乳制甜点、调味奶、奶油、发酵乳产品、干酪、黄油、炼乳产品、冰淇淋混合料、大豆产品、巴氏杀菌液蛋产品、烘焙产品、糖果产品、糖果棒、巧克力棒、高脂肪棒、能量棒、液体乳液、粉末、喷雾干燥粉末、冷冻干燥粉末、布丁、凝胶、凝胶浓缩物、液体饮料和果冻。在一些实施方案中，所述制品还包含包装组件，其中所述食物产品位于包装组件内，并且其中所述食物产品以无菌方式密封在包装组件内。在某些实施方案中，包装组件选自：铝箔包装、塑料包装、纸质包装、纸板包装或纸板箱、塑料或金属桶、果汁盒容器、凝胶容器等。
在特定实施方案中，所述食物产品可检测地不含以下中的至少一种：牛奶、鸡蛋、花生、树坚果、大豆、小麦、鱼、贝类和亚硫酸盐。在其它实施方案中，所述食物产品提供90-500卡路里(例如，单个包装内的食物产品含有100至300卡路里)。在其它实施方案中，所述食物产品包含至少10克(例如，至少11……14……18……22……25……30……或50克)：癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)，或癸酸(C10)和肉豆蔻酸(C14)的组合。
在某些实施方案中，当采用癸酸(C10)和肉豆蔻酸(C14)的组合时，C10与C14的比率为或约为：5:95……10:90……20:80……30:70……40:60……50:50……60:40……70:30……80:20……90:10……95:5。在一些实施方案中，食物产品还包含调味剂。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括：向患有纤维化疾病(例如，患有哮喘)的受试者(例如，人受试者，男性受试者，和/或女性受试者)或每日或隔日实行卡路里限制饮食(例如，使受试者每天摄取少于600卡路里的卡路里限制饮食)的受试者，提供(例如，运送，在机构分配，向受试者递交)以上及本文描述的组合物或制品。在某些实施方案中，所述机构是药房、医院或医疗诊所。在某些实施方案中，所述提供选自将所述制品运送到所述受试者的住所，或在医疗保健机构将所述制品分配给受试者。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括：a)从患有纤维化疾病的受试者(和/或每日或隔日实行卡路里限制性饮食，诸如使受试者每天摄取少于600……500……或400卡路里的卡路里限制性饮食的受试者)，或从患有纤维化疾病的受试者的护理人员处接收以上及本文描述的组合物或制品的订单；b)将所述制品运送给所述受试者和/或护理人员。在某些实施方案中，所述方法还包括以下步骤：i)接收授权所述受试者和/或所述护理人员接收所述制品的组合物或制品的处方，或ii)验证先前接收到的授权所述受试者和/或所述护理人员接收所述制品的处方信息(例如，计算机或人员查看已经存档的处方以确保所述组合物或制品能被输送给所述受试者或受试者的护理人员)。在进一步的实施方案中，处方由医疗保健提供者授权。在进一步的实施例中，医疗保健提供者是执业护士或医师。
在一些实施方案中，所述纤维化疾病选自由以下组成的组：哮喘、肺纤维化、囊性纤维化、特发性肺纤维化、辐射诱发的肺损伤、肝硬化、胆道闭锁、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗塞、胶质瘢痕、动脉僵硬、关节纤维化、克罗恩病、杜普伊特伦挛缩、瘢痕疙瘩纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、佩罗尼氏病、肾原性系统纤维变性、进行性大块纤维化、腹膜后纤维化和系统性硬化。
在某些实施方案中，所述处方列出以下中的至少一项、至少两项、至少三项或全部：i)所述受试者的姓名，ii)所述组合物或制品的通用名称或商标名称，iii)授权所述处方的医疗保健提供者的姓名，和iv)所述组合物或制品的量。在一些实施方案中，所述运送是运送到受试者的住所。在其它实施方案中，所述运送是运送到护理人员的营业场所。在另外的实施方案中，所述运送是通过美国邮政署、联邦快递、联合包裹服务(UPS)或DHL进行的。在特定实施方案中，所述运送包括将所述产品提供给承运人，其中所述承运人然后将所述制品递送到所述受试者的住所或所述护理人员的营业场所。在特定实施方案中，所述承运人是普通承运人、公共承运人或私营承运人。
在某些实施方案中，所述食物产品有资格作为如孤儿药法案中定义的医疗食品。在进一步的实施方案中，所述接收所述组合物或制品的订单包括接收通过电话、传真、电子邮件或纸质形式对一定量的所述制品的请求。在其它实施方案中，所述接收订单还包括接收对部分或全部所述组合物或制品的付款。
在一些实施方案中，本文提供增加酮生成，降低食欲，抑制食欲，或降低食物或热量摄入或减少炎症的方法，其包括：将有效量的以上和本文所描述的组合物或制品提供给受试者(例如，需要此类组合物或制品以降低食欲，抑制食欲，降低食物或热量摄入和/或减少炎症的受试者)。在某些实施方案中，受试者肥胖，正在节食减肥，或患有炎症性病状或疾病。在一些实施方案中，所述提供选自将所述组合物或制品运送到所述受试者的住所，或在医疗保健机构将所述组合物或制品分配给受试者。在某些实施方案中，受试者每天或每隔一天从所有食物来源接受(或摄取)总共不超过600的卡路里(例如，600……550……500……450……400……350……300)。
在特定实施方案中，本文提供的方法包括：a)向患有纤维化疾病的受试者施用或提供组合物或食物产品，使得受试者在单日内接受至少10克癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)，或癸酸(C10)和肉豆蔻酸(C14)的组合；b)在随后至少两天(例如，至少连续两天，或其中在受试者接受所述组合物或食物产品的每一天之间有一天间隔的至少两天)重复所述施用和/或所述提供。在某些实施方案中，所述至少10克为单日内至少15克(例如，至少15……50……100……200……300或400克)。在某些实施方案中，受试者每天从所有食物来源接受(或摄取)总共不超过600的卡路里(例如，600……550……500……450……400……350……300)。
在一些实施方案中，所述组合物包含如以上和本文所描述的食物产品。在某些实施方案中，静脉内施用所述组合物。在进一步的实施方案中，所述组合物呈丸剂、液体、胶囊、凝胶胶囊、软凝胶胶囊或糖浆的形式。在进一步的实施方案中，至少25重量％的组合物包含脂肪(例如，至少30％……40％……65％……85％)，并且其中至少35重量％(例如，35％……48％……65％……90％)的脂肪包含癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)，或癸酸(C10)和肉豆蔻酸(C14)的组合。在某些实施方案中，其中至少85重量％的组合物包含脂肪，并且其中至少35重量％的脂肪包含癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)，或癸酸(C10)和肉豆蔻酸(C14)的组合。在进一步的实施方案中，至少45重量％的组合物包含脂肪，并且其中至少95重量％的脂肪包含癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)，或癸酸(C10)和肉豆蔻酸(C14)的组合。在进一步的实施方案中，至少85重量％的组合物包含脂肪，并且其中至少95重量％的脂肪包含癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)，或癸酸(C10)和肉豆蔻酸(C14)的组合。在进一步的实施方案中，所述提供选自将所述制品运送到受试者的住所，或在医疗保健机构将所述制品分配给受试者。在一些实施方案中，受试者患有哮喘。在另外的实施方案中，所述纤维化疾病选自由以下组成的组：肺纤维化、囊性纤维化、特发性肺纤维化、辐射诱发的肺损伤、肝硬化、胆道闭锁、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗塞、胶质瘢痕、动脉僵硬、关节纤维化、克罗恩病、杜普伊特伦挛缩、瘢痕疙瘩纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、佩罗尼氏病、肾原性系统纤维变性、进行性大块纤维化、腹膜后纤维化和系统性硬化。
在某些实施方案中，所述的在随后至少两天为在随后至少14天(例如，至少14……20……25……30……或50天)。在进一步的实施方案中，所述的在随后至少两天为在随后至少45天(例如，至少45天……8周……16周……或6个月)。在进一步的实施方案中，至少45重量％的所述组合物包含脂肪，其中至少35重量％的所述脂肪包含所述癸酸(C10)、所述肉豆蔻酸(C14)，或所述癸酸(C10)和所述肉豆蔻酸(C14)的组合，并且其中少于25重量％的所述脂肪是除所述癸酸(C10)、所述肉豆蔻酸(C14)或所述癸酸(C10)和所述肉豆蔻酸(C14)以外的脂肪酸。在进一步的实施方案中，至少45重量％的所述组合物包含脂肪，其中至少35重量％的所述脂肪包含所述癸酸(C10)、所述肉豆蔻酸(C14)，或所述癸酸(C10)和所述肉豆蔻酸(C14)的组合，并且其中少于15重量％的所述脂肪是除所述癸酸(C10)、所述肉豆蔻酸(C14)或所述癸酸(C10)和所述肉豆蔻酸(C14)以外的脂肪酸。
附图说明
图1示出了标准饮食C10和C14对整体气道收缩的影响。
图2示出了标准饮食C10和C14对肺顺应性的影响。
图3示出了标准饮食C10和C14对肺硬度(stiffness)的影响。
图4示出了标准饮食C10和C14对用力呼气肺容积的影响。
图5示出了在小鼠屋尘螨模型中用各种剂量的椰子油喂养的动物的实验设计。
图6A示出了整体气道收缩。
图6B示出了中央气道收缩。
图6C示出了外周气道收缩。
图6D示出了肺顺应性。
图6E示出了外周肺组织弹性。
图6F示出了肺弹性。
定义
为了便于对本技术的理解，许多术语和短语定义如下。另外的定义阐述在整个具体实施方式中。
在整个说明书和权利要求书中，除非上下文另有明确规定，否则以下术语采用本文明确相关的含义。如本文所用的短语“在一个实施方案中”不一定是指相同的实施方案，但可以指相同的实施方案。此外，如本文所用的短语“在另一个实施方案中”不一定是指不同的实施方案，但可以指不同的实施方案。因此，如下所述，在不脱离本技术的范围或精神的情况下，可以容易地组合本技术的各种实施方案。
另外，如本文所用，除非上下文另有明确规定，否则术语“或”是包含性的“或”运算子并且等同于术语“和/或”。另外，在整个说明书中，“一”、“一个(种)”和“所述(该)”的含义包括复数引用。“在......内”的含义包括“在……内”和“在……上”。
如本文所用，术语“医疗食品”是如1988年孤儿药法案(21U.S.C.360ee(b)(3))所定义的，其是“配制成在医师监督下肠内摄取或施用并且旨在用于对通过医学评估确定了基于公认的科学原理的特殊营养需求的疾病或病状进行特定饮食管理的食物产品"。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”是指任何动物，诸如哺乳动物，如狗、猫、鸟、牲畜，并且优选人(例如，患有诸如哮喘、纤维化疾病、肥胖等疾病的人)。
如本文所用，术语“施用”是指向受试者给予药物、前药或其它剂(例如，食物产品)或治疗性治疗的行为。向人体施用的示例性途径可以为通过口(经口)、皮肤(经皮、外用)、鼻子(鼻)、肺部(吸入剂)、口腔粘膜(颊部)，通过注射(例如，静脉、皮下、瘤内、腹腔内等)等途径。
具体实施方式
本文提供了用于治疗某些病状，诸如纤维化疾病(例如哮喘)的组合物、制品、食物产品和方法。例如，在某些实施方案中，本文提供了含有高水平(例如，按所述食物产品的重量计至少10％)的癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)或其组合(例如，作为游离脂肪酸或作为甘油三酯)的食物产品(例如，其为生酮食物产品)。在其它实施方案中，提供了用于接收此类食物产品的订单，并且将所述食物产品运送给患有纤维化疾病的受试者(例如，在接收或验证处方信息之后)的方法。在一些实施方案中，提供了向受试者施用或提供组合物，使得所述受试者在多天内接受每天至少40克或至少50克(例如，每天200克)的癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)，或其组合的方法。
在某些实施方案中，将本文所述的食物产品配制成冰沙或类似的可食用食物产品。在某些实施方案中，本文所述的食物产品(例如，冰沙或棒)伴有热量限制(例如，用于治疗哮喘)。
在某些实施方案中，采用一种方案来探索热量限制对哮喘健康，以及与哮喘相关的线粒体UCP-2表达和ROS生成的代谢参数的影响。该方案要求隔日卡路里限制为5.5kcal/kg(对于70kg的个体而言为-400kcal/天)，并且将为受试者提供在其限制日摄取的配方(例如，本文描述的食物产品)以增强依从性。由于UCP-2表达的高水平饮食调节，这种配方的选择可能会对结果产生显著影响。在动物模型研究中，Sullivan等人证明生酮饮食增加UCP-2表达，导致ROS表达降低(Sullivan等人，Ann Neurol.2004年4月；55(4):576-80)。因为，在一些实施方案中，受试者已经在限制摄入，选择促进酮症的配方将可能会增强UCP-2表达。
用于在癫痫的生酮饮食治疗中诱导酮症的传统配方是KetoCal。但这种配方将仅提供8克蛋白质/400kcal(或0.11g/kg)。这种蛋白质水平可能导致负氮平衡，这是不希望的。可替代地，已证明人类酮症可在限制较少的饮食中引发，其中很大一部分卡路里来自中链甘油三酯(Liu,Epilepsia.2008年11月；49增刊8:33-6，其通过引用整体并入本文)。在人类中也已经证明，较高脂肪的饮食与UCP 2和3的表达增加有关(Schrauwen等人，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.2001年4月；25(4):449-56)。因此，在一些实施方案中，已经开发了示例性配方以提供最佳蛋白质水平，同时限制碳水化合物并使中链甘油三酯和总脂肪含量最大化，以便促进UCP表达和支持研究结果。
众所周知，UCP-1在啮齿动物褐色脂肪组织中的作用是通过将质子动力作为热能消散而在体温调节中起作用。由于UCP-2在人脂肪中具有相似的作用机制，预计UCP2的表达增加将导致体温升高。因此，在一些实施方案中，建议定期测量受试者的体温以及尿酮水平(其将确定该配方是否成功诱导酮症)以检查饮食功效和依从性。饮食依从性的第三测量值是呼吸交换率。可以将这种测量值与根据配方预测的呼吸交换率(或食物商)进行比较，以检验非依从行为。
食物产品(冰沙)的示例性食谱如下表1所示：
表1
<![CDATA[<u>成分</u>]]> <![CDATA[<u>量(克)</u>]]>
椰奶 395.67
酸奶，原味、全脂牛奶* 450.2
冷冻草莓 122.13
冷冻芒果 48.57
BeneProtein** 80.3
鲜木瓜 54.46
仿制香草精 7.25
晶体抗坏血酸 1.12
Splenda 14.0
*品尝小组使用的酸奶是原味低脂和香草味低脂酸奶的混合物(大约50/50)。本文件中包括的分析使用如同上述配方中的原味、全脂牛奶。
**雀巢牌乳清蛋白粉。
在某些实施方案中，本发明解决了在对哮喘健康的卡路里限制与和哮喘相关的线粒体UCP-2表达和ROS生成的代谢参数之间的潜在推论。使用学生T检验，冰沙和冷冻冰沙在味道、质地和口感的品质方面均显著优于Atkins奶昔(P<0.05)，冷冻冰沙也具有显著更佳的余味。
本文提供了治疗哮喘以帮助患者更好地呼吸的营养途径。在某些实施方案中，提供了基于生酮饮食的专用配方，其包括中链甘油三酯(MCT)制剂(例如，C10和C14脂肪酸)。有证据表明细胞代谢改变在哮喘中起作用，并且肥胖和哮喘源自促进炎症和肥胖倾向的共同途径(一个或多个)。本文提供了奶昔/冰沙或如本文所描述的其它食物产品(例如，作为隔日卡路里限制)的专用配方以增加UCP表达，从而导致活性氧(ROS)表达降低，这对哮喘健康具有深远影响。线粒体功能在调节代谢和对变应性疾病和免疫性疾病的易感性方面起着核心作用。在线粒体的机制和功能中，ATP通过电子传递链经由细胞呼吸而产生。在这个过程中，形成一些活性氧(ROS)，其在免疫信号转导和病理性炎症中至关重要。
在某些实施方案中，本文提供的食物产品(如本文所述)提供了一定的一般最佳的蛋白质水平，同时限制碳水化合物，使中链甘油三酯(MCT)(例如，其提供C10和C14脂肪酸)和总脂肪含量最大化。虽然本发明不限于任何特定机制，并且对机制的了解不是实践本发明所必需的，但据信此类食物产品促进线粒体解偶联蛋白2(UCP表达-2)，转而减少线粒体ROS产生，这可以减轻哮喘症状(例如，通过非侵入性生物标志物如尿溴酪氨酸和呼出的NO确定炎症)。
在一些实施方案中，食物产品和组合物中的C10和C14脂肪酸被酯化成甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯或磷脂分子。在一些实施方案中，食物产品和组合物中的C10和/或C14脂肪酸作为乙酯提供。在一些实施方案中，在经口递送媒介物、食物产品、营养补充剂、膳食补充剂或功能性食物中提供癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)或其组合。在一些实施方案中，癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)或其组合的施用是经口、外用、肠胃外、肠内、经皮、皮内、眼内、玻璃体内、舌下或阴道内施用，并且可任选地包含有效量的组合物。
在某些实施方案中，根据本技术的癸酸(C10)、肉豆蔻酸(C14)(或其组合)组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂(包括它们的组合)，或者由药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂(包括它们的组合)组成。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在制药领域中是众所周知的，并且在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)中有描述。药物载体、赋形剂或稀释剂的选择是针对预期施用途径和标准药物实践来选择的。该药物包含作为载体、赋形剂或稀释剂的或与载体、赋形剂或稀释剂在一起的任何合适的粘合剂(一种或多种)、润滑剂(一种或多种)、悬浮剂(一种或多种)、包衣剂(一种或多种)和/或增溶剂(一种或多种)。该药物组合物将理想地以无菌形式提供。药物组合物可以单位剂型提供，并且一般将在密封容器中提供。可以提供多种单位剂型。
本技术范围内的药物组合物可包括以下中的一种或多种：防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、添味剂和/或盐。本技术的化合物本身可以以药学上可接受的盐的形式提供。另外，实施方案可包括缓冲剂、包衣剂、抗氧化剂、悬浮剂、佐剂、赋形剂和/或稀释剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯。
除了本技术的化合物之外，它们还可以含有其它治疗活性剂。在使用两种或更多种治疗剂的情况下，它们可以分开施用(例如，在不同时间和/或通过不同途径施用)，因此并非总是需要存在于单一组合物中。因此，组合疗法在本技术的范围内。
施用(递送)途径包括但不限于以下的一种或多种：经口(例如作为片剂、胶囊或作为可摄入的溶液)、外用、粘膜(例如作为鼻喷雾剂或用于吸入的气溶胶)、鼻、肠胃外(例如通过注射形式)、胃肠道、脊柱内、腹膜内、肌肉内、静脉内、子宫内、眼内、皮内、颅内、气管内、阴道内、脑室内、脑内、皮下、眼部(包括玻璃体内或前房内)、经皮、直肠、颊部、经阴茎、阴道、硬膜外、舌下施用。应理解，并非所有剂都需要通过相同途径施用。同样地，如果所述组合物包含一种以上的活性组分，则那些组分可以通过不同途径施用。
如果本技术的C10和/或C14试剂经肠胃外施用，则此类施用的实例包括以下的一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内或皮下施用所述剂；和/或通过使用输注技术。
在一些实施方案中，适于经口施用的药物组合物作为胶囊或片剂；作为粉末或粒剂；作为溶液、糖浆或悬浮液(在水性或非水性液体中)；作为可食用泡沫状物或甜点(whip)；或作为乳液提供。片剂或硬明胶胶囊可包含乳糖、玉米淀粉或其衍生物、硬脂酸或其盐。软明胶胶囊可包含植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。溶液和糖浆可包含水、多元醇和糖。为了制备悬浮液，可以使用油(例如植物油)来提供水包油或油包水悬浮液。旨在用于经口施用的活性剂可以用延迟活性剂在胃肠道中的崩解和/或吸收的材料包衣或与所述材料掺合在一起(例如，可以使用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)。因此，活性剂的持续释放可以达到许多个小时，并且如果需要，可以保护活性剂免于在胃部内降解。用于经口施用的药物组合物可被配制成促进活性剂在特定胃肠道位置处由于特定的pH或酶条件而释放。
可替代地，本技术的C10和/或C14剂可以以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、膏剂或扑粉的形式外用施加。本技术的剂也可以，例如，通过使用皮肤贴剂在皮肤上或经皮施用。对于向皮肤外用施加，本技术的剂可以配制成合适的膏剂，其含有悬浮或溶解在例如具有以下一种或多种物质的混合物中的活性化合物：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，可以将它配制成悬浮或溶解在例如以下一种或多种物质的混合物中的合适的洗剂或霜剂：矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。如果本技术的剂经肠胃外施用，则此类施用的实例包括以下的一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内或皮下施用所述剂；和/或通过使用输注技术。
对于肠胃外施用，所述剂最好以无菌水溶液的形式使用，其可含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。如果需要，水溶液应适当缓冲(优选至pH为3至9)。在无菌条件下制备合适的肠胃外制剂可通过本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地完成。
通常，医师将确定最适合个体受试者的实际剂量。任何特定患者的具体剂量水平和剂量频率可以改变并将取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时长，年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用模式和时间，排泄速率，药物组合，特定病状的严重程度，和接受疗法的个体。本技术的剂和/或药物组合物可以按照每天1至10次，诸如每天一次或两次的方案施用。对于向人患者的口服和肠胃外施用，所述剂的日剂量水平可以是单剂量或分剂量。
根据需要，所述剂可以按每天1g/kg至10/kg体重的剂量施用。自然，本文提到的剂量是平均情况的示例。当然，可以存在其中应得到更高或更低的剂量范围的个别情况。
“治疗有效量”是指有效实现其预期目的，即治疗哮喘症状或减轻炎症和相关症状的治疗剂的量。本文描述的方法可以采用日治疗有效量。虽然个体患者的需求可以不同，但确定与该技术相关的化合物的有效量的最佳范围在本领域的技术范围内。一般而言，用本技术的化合物和/或组合物治疗病状的剂量方案根据多种因素进行选择，包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况；功能障碍的严重程度；施用途径；药理学考虑因素，诸如所用特定化合物的活性、功效、药代动力学和毒理学特征；是否使用药物递送系统；以及该化合物是否作为药物组合的一部分施用并且可由本领域技术人员调整。因此，实际采用的剂量方案可以广泛变化，因此可以偏离本文阐述的示例性剂量方案。
实施例
实施例1
癸酸(C10)和肉豆蔻酸(C14)改善哮喘症状
下表1的表格中给出了天然椰子油的中链脂肪酸(MCF)组成。
表1
C8:0 5-9％ C16:0 8-11％
C10:0 4-10％ C18:0 8-14％
C12:0 44-52％ C18:1 1.5％最大值
C14:0 13-21％ C18:2 0.5％最大值
在变应原致敏前六周开始用标准椰子油或MCF补充饮食喂养小鼠。经异氟烷麻醉的小鼠通过鼻吸入接受在50ug盐水中的100ug屋尘螨(D.Pteronyssinus)提取物(HDME)(Greer Labs,NC)。五天后，每天用10ug HDME攻击小鼠，持续5天。在最后一次HDME暴露后三天，测量气道高反应性并收集肺部用于分析。饮食为15kcal％脂肪，剂量为21g椰子油或纯化MCF/kg饮食。根据4.75g/天/25g小鼠的每日食物摄入量，每只小鼠每天摄取100mg椰子油或MCF。
表2
Figure BDA0002098244640000161
该实施例的结果示于图1-4中，该图示出了用各种脂肪酸处理的小鼠的结果，所述脂肪酸主要作为甘油三酯存在于椰子油中。图1示出，在用C10或C14喂养的动物中，由乙酰甲胆碱(支气管收缩剂)的剂量增加(x轴)诱导的整体气道收缩(Y轴上的Rrs)受到抑制。图2示出，在用C10或C14喂养的动物中，对乙酰甲胆碱剂量增加(x轴)作出响应的肺牵张能力(Y轴上的Crs)得到改善。图3示出，在用C10或C14喂养的动物中，对乙酰甲胆碱剂量增加(x轴)作出响应的肺硬度(Y轴上的Ers)降低。图4示出，在用C10或C14喂养的动物中，对乙酰甲胆碱剂量增加(x轴)作出响应的用力呼气量(Y轴上的FEV)增加。
实施例2
在屋尘螨诱导的哮喘的临床前小鼠模型中椰子饮食对气道高反应性的影响
实验概况和结果如下。在变应原致敏前六周开始用标准或椰子油补充饮食喂养小鼠。经异氟烷麻醉的小鼠通过鼻吸入接受在50ug盐水中的100ug屋尘螨(D.Pteronyssinus)提取物(HDME)(Greer Labs,NC)。五天后，每天用10ug HDME攻击小鼠，持续5天。在最后一次HDME暴露后三天，测量气道高反应性并收集肺部用于分析(图5)。
如图6A-C所示，椰子油饮食以剂量依赖性方式降低气道阻力(图6A-C)：整体、中心和外周气道高反应性降低。肺顺应性和弹性参数显示椰子油剂量依赖性地降低肺硬度(图6D-F)。图6所示的工作如下进行。使用FlexiVent呼吸机(FlexiVent,Scireq,Montreal,Canada)进行肺机械功能的测量。测量对吸入的乙酰甲胆碱剂量增加作出响应的气道高反应性和肺机械功能。(A-C)气道阻力参数。(D)组织顺应性，其与肺硬度成反比。(E-F)肺弹性参数。
以上说明书中提到的所有出版物和专利通过引用整体并入本文用于所有目的。本技术的所描述的组合物、方法和用途的各种修改和变型在不脱离所述技术的范围和精神的情况下对于本领域技术人员来说将是显而易见的。尽管已经结合具体示例性实施方案对本技术进行了描述，但是应当理解的是所要求保护的本技术不应不适当地限于此类具体实施方案。事实上，对于药物学、生物化学、医学科学，或相关领域的技术人员来说显而易见的所描述的用于执行本技术的模式的各种修改旨在落在所附权利要求书的范围内。

Claims (35)

1.一种用于治疗哮喘的包含食物产品的组合物，
其中所述食物产品包含碳水化合物、蛋白质和脂肪，其中至少60重量％的所述食物产品包含脂肪，
其中至少50重量％的所述脂肪为癸酸和肉豆蔻酸的组合，并且
其中所述食物产品中的癸酸与肉豆蔻酸的比率为80:20-90:10。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述癸酸和所述肉豆蔻酸以选自由以下组成的组的形式提供：游离脂肪酸、酯、糖脂和磷脂。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述癸酸和所述肉豆蔻酸以选自由以下组成的组的形式提供：甘油二酯和甘油三酯。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中至少65重量％的所述食物产品包含所述脂肪。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中至少75重量％的所述脂肪为所述癸酸和所述肉豆蔻酸的组合。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中至少10重量％的所述食物产品包含所述蛋白质。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中至少20重量％的所述食物产品包含所述蛋白质。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中15-30重量％的所述食物产品包含所述蛋白质。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中至少3重量％的所述食物产品包含所述碳水化合物。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中少于15重量％的所述食物产品包含所述碳水化合物。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中少于25重量％的所述脂肪是除所述癸酸和所述肉豆蔻酸的组合以外的脂肪酸。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述组合物或食物产品为选自由以下组成的组的形式：蛋黄酱、人造黄油、低脂肪涂抹酱、酸奶、水果冰沙、蛋白质冰沙、干酪涂抹酱、加工干酪、乳制甜点、调味奶、奶油、发酵乳产品、干酪、黄油、炼乳产品、冰淇淋混合料、大豆产品、巴氏杀菌液蛋、烘焙产品、糖果产品、糖果棒、巧克力棒、高脂肪棒、能量棒、液体乳液、喷雾干燥粉末、冷冻干燥粉末、布丁、凝胶、凝胶浓缩物、液体饮料和果冻。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述组合物或食物产品为粉末的形式。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其还包含包装组件，其中所述组合物或食物产品位于所述包装组件内，并且其中所述组合物或食物产品以无菌方式密封在所述包装组件内。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述组合物或食物产品可检测地不含以下中的至少一种：牛奶、鸡蛋、花生、树坚果、大豆、小麦、鱼、贝类和亚硫酸盐。
16.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述组合物或食物产品提供90-500卡路里。
17.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述组合物或食物产品包含至少10克所述癸酸和所述肉豆蔻酸的组合。
18.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述组合物或食物产品还包含调味剂。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的组合物在制备用于治疗纤维化疾病的药物中的用途。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的组合物在制备用于增加生酮，降低食欲，降低食物或卡路里摄入，或减少炎症的药物中的用途。
21.根据权利要求1-18中任一项所述的组合物在制备用于治疗纤维化疾病的药物中的用途，其中所述治疗包括多次施用所述组合物，其中所述多次施用包括
a)向患有纤维化疾病的受试者施用或提供所述组合物，使得所述受试者在单日内接受至少20克所述癸酸和所述肉豆蔻酸的组合；以及
b)在随后至少两天重复所述施用和/或所述提供。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述受试者在单日内接受至少50克所述癸酸和所述肉豆蔻酸的组合。
23.根据权利要求21所述的用途，其中所述受试者在单日内接受至少150克所述癸酸和所述肉豆蔻酸的组合。
24.根据权利要求21所述的用途，其中所述受试者在单日内接受至少350克所述癸酸和所述肉豆蔻酸的组合。
25.根据权利要求21所述的用途，其中所述受试者在单日内接受介于50克和375克之间的所述癸酸和所述肉豆蔻酸的组合。
26.根据权利要求21所述的用途，其中所述组合物被制造用于静脉内使用。
27.根据权利要求21所述的用途，其中所述组合物为丸剂或液体的形式。
28.根据权利要求21所述的用途，其中至少95重量％的所述脂肪包含所述癸酸和所述肉豆蔻酸的组合。
29.根据权利要求21所述的用途，其中至少85重量％的所述组合物包含脂肪，并且其中至少95重量％的所述脂肪包含所述癸酸和所述肉豆蔻酸的组合。
30.根据权利要求21所述的用途，其中所述提供选自将所述组合物运送到所述受试者的住所，或在医疗保健机构将所述组合物分配给所述受试者。
31.根据权利要求21所述的用途，其中所述受试者患有哮喘。
32.根据权利要求21所述的用途，其中所述纤维化疾病选自由以下组成的组：肺纤维化、囊性纤维化、辐射诱发的肺损伤、肝硬化、胆道闭锁、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗塞、胶质瘢痕、动脉僵硬、关节纤维化、克罗恩病、杜普伊特伦挛缩、瘢痕疙瘩纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、佩罗尼氏病、肾原性系统纤维变性、进行性大块纤维化、腹膜后纤维化和系统性硬化。
33.根据权利要求21所述的用途，其中所述纤维化疾病为特发性肺纤维化。
34.根据权利要求21所述的用途，其中在随后至少14天重复所述施用和/或所述提供。
35.根据权利要求21所述的用途，其中在随后至少45天重复所述施用和/或所述提供。
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