CN110214030A - 具有高稳定性的含有羟丙基β环糊精的软明胶胶囊 - Google Patents

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Abstract

一种新型软明胶胶囊，其能高度防止其中所含的活性成分的降解并且高度抗水合。胶囊壁的特征在于：含有相对于壁重量的少量的羟丙基β环糊精，并且相对于使包含在胶囊内的药物络合所需的量是亚化学计量的。该新型胶囊是储存稳定的，避免了活性成分副产品的产生并保持高的重量稳定性，即低吸湿性。

Description

具有高稳定性的含有羟丙基β环糊精的软明胶胶囊
技术领域
本发明涉及软明胶胶囊中的药物组合物的领域。描述了一种具有高储存稳定性的新型软明胶胶囊。
背景技术
软明胶胶囊是一种广泛使用的药物形式，其目的是配制需要配制成液体或半液体状态但在水中难溶的活性成分；在非常低单位剂量的活性成分的情况下，这种药物形式的使用是理想的：在这种情况下，溶液中的制剂优于固体制剂，因为它允许活性成分在液体载体中的更准确的分配，具有更好的剂量准确性的优点。此外，液体载体中活性成分的制剂还有助于在胶囊壁被体液降解后药物的分散和吸收。软明胶胶囊也可用于水溶性活性成分，在这种情况下利用其他性质，特别是味道和/或气味掩蔽、易吞咽等。
软明胶胶囊具有在明胶中连接的外包膜和内部液体或糊状填充物(优选是疏水的)，在其中溶解或分散有活性成分(例如以悬浮液、乳液、微乳液等形式)。如需参考，请参见例如Gullapalli et al.，J.Pharmaceutical Sciences，99(10)，2010，4107。
所有软明胶胶囊都显示出一定的氧气渗透性，并且具有一定的从环境吸收水分的特性。上述现象可涉及各种问题，包括活性成分不希望暴露于环境因素(空气、氧气、水分)，并可能形成降解产物。在某些情况下，通过由具有非中性色的降解产物引起的胶囊壁颜色的变化，也在视觉上突出了这种现象。例如，申请人已经通过实验发现含有双氯芬酸或其衍生物的软明胶胶囊随着时间的推移由于氧化产物而呈现微红色；et al.，Chemosphere 69(2007)509-516中已知的双氯芬酸对红色醌产品的氧化性。即使当胶囊储存在不允许光通过的不透明泡罩中时(实验部分中的证据)，申请人仍发现了这种现象。这表明难以防止配制在软明胶胶囊中的低稳定性活性成分的降解。在含有他达拉非(众所周知的用于治疗勃起问题的药物)的软明胶胶囊的情况下，申请人也观察到类似的降解现象。
环糊精是由吡喃葡萄糖亚单位组成的环状低聚糖；利用它们与微水溶性药物分子形成水溶性络合物的能力，它们广泛用于制药技术。环糊精形成笼状超分子结构，其腔可以容纳活性成分分子；由于环糊精具有多种羟基官能团，由此产生的络合物在外部的亲水性允许在水溶液中引入活性成分的分子，在不存在环糊精的情况下，该分子是水不溶性或微溶的(Del Valle et al.，Process Biochemistry，Volume 39，Issue 9，31 May2004，Pages1033-1046)。
络合反应在含水性介质中发生，由此使药物和环糊精分子接触。因此，在固体药物形式的情况下，药物溶解到环糊精中通常在施用时发生，即当剂量单位与有机液体接触时或当它在液体介质中溶解时(在施用前)。
有时，已经进行了环糊精的络合以保护活性成分免于降解现象，但具有一般的结果(International Journal of Photoenergy，3，2001，205-211)。同一申请人发现(在实验部分中的证据)含有络合在羟丙基β环糊精中的固体双氯芬酸的水溶液在储存条件(25℃+2℃，60+5％R.H.)下显示出由琥珀色表现的降解现象：这表明羟丙基β环糊精中的络合机制不能有效地防止降解现象。
美国专利8,728,519描述了在胶囊壁中含有环糊精的软明胶胶囊；环糊精被描述为与填充物中存在的药物形成包结物(inclusion complex)，该药物不溶于水或难溶于水；还描述了含有升高百分比的羟丙基β环糊精的胶囊组合物，其中的实施方案包括胶囊壁前体溶液重量的14％至23％。该文献没有解决胶囊壁和/或填充物的稳定性问题；一般认为胶囊具有常规稳定性，而没有这方面的具体研究或数据。
专利申请JP-A-62249935描述了硬质或软质的明胶胶囊；胶囊壁通常含有少于10％的环糊精(基于胶囊壁前体溶液的重量)：环糊精的加入防止了胶囊壁的硬化和崩解时间的延长；没有指出添加到胶囊中的环糊精的下限，但该文献提出环糊精含量太低不能获得该效果。
考虑到上述情况，仍存在对于软质明胶胶囊中的新活性成分制剂的需要，其能有效地防止降解现象，特别是在储存期间。还需要对例如活性成分的降解或胶囊结构的不稳定性的现象呈现稳定性的胶囊。仍然需要对胶囊具有抗活性成分降解稳定性和高的胶囊结构稳定性的需求。还需要在储存期间不显示颜色变化或重量变化的软明胶胶囊。对于在储存期间既不会出现颜色变化也不出现重量变化的软明胶胶囊的需求仍然更加明显。还存在对于防止上述现象的软明胶胶囊的需要，其中所述胶囊中含有特别易于降解现象的选定类别的活性成分。通过本申请的发明目的处理和解决了这些和其他问题。
发明内容
现在出乎意料地发现，羟丙基β环糊精以低的和不充分的量并入软明胶胶囊的胶囊壁中，以与填充物中存在的活性成分形成包结物，优选与胶囊中存在的特定重量比的增塑剂结合，得到了在储存过程中特定和意想不到的胶囊的稳定性：稳定作为两种效果的协同作用而发生，即，防止填充物中包含的活性成分降解的改善的保护作用以及减少的胶囊壁的吸湿性：申请人已经通过实验发现这样的效果，即胶囊的颜色变化减少(由非中性颜色降解产物的形成引起)和暴露于水分的胶囊的重量增加减少。因此，本发明针对一种软明胶胶囊，其内部具有包括活性成分的填充物，其中，所述胶囊的壁包含羟丙基β环糊精(HPBCD)，其量：(a)小于所述壁的重量的10％并且(b)是亚化学计量的，以与存在于填充物中的活性成分形成包结物。
具体实施方式
根据本发明，术语“亚化学计量的HPBCD”是指包含在胶囊壁中的HPBCD相对于填充物中存在的活性成分以低于1∶1的摩尔比存在(或者，在替代和等同的定义中，填充物中包含的活性成分以相对于包含在胶囊壁中的HPBCD以高于1∶1的摩尔比存在)。
除了以亚化学计量的量存在之外，HPBCD相对于胶囊壁的重量以少量存在。具体而言，其存在的量小于胶囊壁重量的10％(例如1％至8％之间)；在本申请中，“胶囊壁的重量”是指除水和胶囊内的填充物之外的所有壁组分的总重量(水在胶囊壁的制备期间单独添加并随后蒸发以获得成品)。相反，如果与“湿相”的胶囊壁(即在其制备步骤期间的胶囊前体溶液)相比，HPBCD的使用量按重量计小于7％(例如0.5％至6％之间，或0.5％至2％之间)；“湿相”的胶囊壁是指包括在其制备步骤中加入的水并且不包括胶囊内的填充物的壁组分的总重量。HPBCD的两种上述表达模式(相对于前体溶液或成品胶囊)可以无差别地并且彼此组合使用以指示与胶囊的所有其他一般特征相关联的本发明中使用的HPBCD的量。
存在于填充物中的活性成分的特征在于：含有一个或多个氮原子。事实上已知这些原子可在氧存在下反应，形成N-氧化物、羟胺、共轭体系或其它降解产物。在该组中，有利的一个类别是在其结构式中含有苯胺亚单位的活性成分之一；已知这种结构易于降解，形成具有非中性色的醌亚胺产物：例如，双氯芬酸、DHEP(双氯芬酸吡咯烷乙醇盐，diclofenacepolamine)及它们在药学上可接受的盐和衍生物属于该类。另一个有利的类别是在其结构式中含有氮杂环的活性成分之一，特别是吡咯烷和/或吲哚：这个类别的实例是他达拉非、DHEP及它们在药学上可接受的盐和衍生物。
因此，本发明的一个实施方案是软明胶胶囊，其内部具有填充物，该填充物包括含氮的活性成分，所述活性成分是含有苯胺亚单位、吲哚亚单位和/或吡咯烷亚单位中的一个或多个的分子，其中，胶囊的壁包含羟丙基β环糊精(HPBCD)，其量：(a)小于壁重量的10重量％并且(b)是亚化学计量的，以与填充物中存在的活性成分形成包结物。表述“含有苯胺亚单位、吲哚亚单位和/或吡咯烷亚单位的分子”在本文中是指在其结构式中包含分别对应于苯胺、吲哚或吡咯烷的部分的分子，它们各自是任选的与其他环稠合并任选地被取代。
在本发明的胶囊中，两种或更多种活性成分的混合物也是可能的，其中，本发明的活性成分中的至少一种含有根据上述定义之一的氮。在本发明的一个方案中，所使用的活性成分(或其混合物，如适用)不包括维生素或甾体化合物。因此，本发明的另一个实施方案是一种内部包括填充物的软明胶胶囊，该填充物包括含氮的活性成分，活性成分不包括维生素或甾体化合物，其中，胶囊的壁包含羟丙基β环糊精(HPBCD)，其量：(a)小于壁重量的10重量％并且(b)是亚化学计量的，以形成填充物中存在的活性成分的包结物。本文使用的术语“维生素”是指所有脂溶性或水溶性的维生素；特别地并且没有限制地可以为：维生素A、B族的所有维生素、维生素C、维生素E、维生素H、维生素K等以及它们的衍生物。本领域中使用的术语“甾体化合物”是指本领域所熟知的、在其结构式中包括17-碳原子四稠环系统的化合物，典型的类固醇例如黄体酮。
本发明的另一个实施方案是一种内部具有填充物的软明胶胶囊，该填充物包括含氮的活性成分，所述活性成分不包括维生素或甾体化合物并且是含有一种或多种苯胺亚单位、吲哚亚单位和/或吡咯烷亚单位的分子，其中，胶囊的壁包含羟丙基β环糊精(HPBCD)，其量：(a)小于壁重量的10重量％并且(b)是亚化学计量的，以与存在于填充物中的活性成分形成包结物。
在另一个实施方案中，活性成分是水溶性的，即，其在室温(20℃)下的水溶度高于0.1％w/v、优选高于0.5％w/v或更优选更高超过1％w/v。这种活性成分的实例是DHEP(具有约1.9％w/v的溶解度)。该实施方案所具有的特点在于，HPBCD与活性成分结合使用，所述活性成分根本不需要环糊精介导的溶解。根据该实施方案，本发明的特征在于一种在内部具有填充物的软明胶胶囊，该填充物包括含氮的水溶性活性成分，其中，胶囊的壁包含羟丙基β环糊精(HPBCD)，其量：(a)小于壁重量的10重量％并且(b)是亚化学计量的，以与存在于填充物中的活性成分形成包结物。
根据其溶解度和填充物所用的载体的类型，药物可以以溶液或分散体的形式存在于填充物中。
在本发明的制剂中，活性成分在整个生产和储存期间不进行或基本上不进行络合；术语“基本上”考虑了正常的实验变化性，使得在填充物和胶囊壁之间的界面处可能的(可忽略的)络合不被先验地排除。活性成分不进行或基本上不进行络合的原因在于三个因素的共同作用：(i)胶囊壁中存在的HPBCD百分比低，(ii)相对于填充物中存在的活性成分，HPBCD是亚化学计量，以及(iii)活性成分不与HPBCD共同配制但与其物理分离的事实，即，单独地配制在填充物中；因此，在储存期间，HPBCD和活性成分的分子基本上不会彼此接触(如活性成分和HPBCD的溶液中或其均匀物理混合物中的情况)。观察到的制剂在储存过程中的稳定性，特别是其中所含活性成分的稳定性，令人惊讶地看起来并不归因于络合机理：特别是，令人惊讶的是，通过防止而不是有利于络合条件，已获得稳定效果。上述HPBCD的存在也令人惊讶地增加了胶囊壁对环境湿度的抵抗力；考虑到HPBCD对于这种特定活性是未知的，并且其在胶囊壁中的百分比量相当低，因此这种效果也是出乎意料的，因此表面上看不会显著影响壁本身的性质。
出于本发明的目的，特定增塑剂(即，山梨糖醇和甘油以相互特定的重量比)的存在，并且作为整体而言对胶囊部分的重量是重要的。具体地，在根据本发明的公开的任何实施方案的软明胶胶囊中所存在的甘油的量比山梨糖醇的量更大，其重量比在1.1∶1至1.3∶1之间；此外，甘油+山梨糖醇的总重量相对于(在干燥状态下的)胶囊壁的重量大于25％；优选在27％和40％之间，更优选在27％和35％之间。甘油和山梨糖醇可以以各种市售形式使用：例如98％的无水甘油、部分脱水山梨糖醇等。
除了上述特征成分外，胶囊壁还可包含通常用于生产软明胶胶囊的赋形剂。它们可以是水(添加到获得胶囊壁的溶液中)、遮光剂、染料、调味剂等。
存在于本发明胶囊中的填充物可根据本身已知的教导获得。特别地，基于表征它的液体载体，它可以是亲脂性的或亲水性的。用于亲脂性填充物的载体的非限制性实例是：游离脂肪酸(例如油酸)；羟基化合物(如乙醇、丙二醇、蔗糖、聚乙二醇等)的脂肪酸酯；具有短链(＜C8)、中链(C8-C10)或长链(＞C10)的聚乙氧基化脂肪酸的酯等。用于亲水性的填充物的载体的非限制性实例为聚乙二醇(例如PEG400或PEG600)、甲氧基聚乙二醇(例如MPEG350、MPEG550)、二甘醇的单乙酯四氢糠醇(Glycofurol)、碳酸亚丙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)、丙二醇、甘油、乙醇、水等。
本胶囊的特征还在于基于它们对温度和湿度的稳定性。特别地，本发明的任何前述实施方案的特征还在于，软明胶胶囊显示：a)在30℃和65％相对湿度下储存24个月后，重量增加小于2％、优选小于1％，和/或b)在40℃和75％相对湿度下储存30天后没有颜色变化。当胶囊包装在常规药物泡罩中时，这些性质确保了最佳的长期稳定性。
本发明的胶囊的制备方法一般包括以下步骤：
(i)制备包含活性成分的填充物；
(ii)制备包含明胶、HPBCD和水的胶囊壁前体溶液；
(iii)整合步骤(i)和(ii)的产物，以形成一种或多种软明胶胶囊，其壁所含有的HPBCD量小于所述壁的重量的10重量％并且是亚化学计量的，以与填充物中存在的活性成分形成包结物。
该方法可以通过进一步调整所用成分的量可以获得先前为胶囊本身所示的所有子特征。胶囊形成方法不是决定性的，可以根据已知的教导改变(参见例如Gullapalli etal.，J.Pharm.Sci.，2010，99(10)，pp.41-07-4148)；例如，可提及旋转压铸工艺，其中胶囊壁前体溶液在冷却的旋转圆筒上热进给，以形成半液态的明胶条带；条带从旋转的圆筒中取出并进给到辊子上，辊子上设有适于形成胶囊一部分(半胶囊)的模具；在所得到的半胶囊的腔中，注入所需量的填充物，并且通过施加热和压力将填充的半胶囊连接在一起并从圆筒释放，以形成成品胶囊。
实验
例1：对照配方的色度稳定性试验
含有双氯芬酸或其衍生物的软明胶胶囊由于氧化产物会随着时间而微红色(et al.，Chemosphere 69(2007)509-516)。
这种降解现象已经通过在软明胶胶囊上进行的颜色稳定性测试得到证实，所述软明胶胶囊储存在对光不透明的泡罩中。为此，制备具有以下组成的软明胶胶囊：
表1
成分 量(mg/cps)
双氯芬酸吡咯烷乙醇盐(DHEP) 65.0
赋形剂-填充物
聚乙二醇600 317.0
纯化水 25.0
甘油，无水(98％) 18.0
填充物的重量 425.0
胶囊壁的赋形剂
明胶 107.8
甘油，无水(98％) 27.5
山梨糖醇，液态，部分脱水 23.0
氢氧化钠 0.6
纯化水 97.1
胶囊壁的重量 256.0
将胶囊包装在不透明的泡罩中，并在以下环境条件之一下储存36个月：
(i)室温，
(ii)25℃/60％R.H.，或
(iii)30℃/65％R.H.。
为了更好地评价降解度，已经直接检测了填充物的颜色(胶囊壁的色度变化的主要起源)。因此，在储存期结束时，打开胶囊，分离液体填充物用以目测评估色度。
所有测试样品(i)-(ii)-(iii)显示非中性色；此外，与样品(i)相比，样品(ii)和(iii)显示颜色逐渐增加(褐变)。由此验证了在储存期间包封的活性成分降解的实验证实；此外，不透明泡罩的包装不能防止颜色变化，该颜色变化根据环境压力的水平而增加。
通过在加速压力条件下(40℃/75％R.H.，2周)提供他达拉非溶液(2重量％，于PEG600中)进行另一个实验：即使在这种情况下，在测试结束时，溶液(但没有不含他达拉非的对照溶液)由于活性成分降解而产生明显的黄色。
最后，用各种与羟丙基β-环糊精(HPBCD)完全络合的双氯芬酸钠水溶液进行储存稳定性试验，其具有如下的组成：双氯芬酸钠40.6mg；HPBCD177.6mg；净化水782.4mg。在30℃和65％R.H.下储存18个月后，溶液产生明显的琥珀色。
在类似的实验中，证实了他达拉非在HPBCD中的络合不能防止溶液在储存下的褐变。
这些实验证据表明，褐变现象对于非络合活性成分的溶液和络合活性成分的溶液都是常见的。特别是，HPBCD中活性成分的络合不能防止溶液的褐变。
例2：根据本发明的配方
例2A：含有DHEP的根据本发明的胶囊通过以下的组合制备：
胶囊壁的配方：
填充物的配方：
％w/w mmg/cps mmg/cps mmg/cps
双氯芬酸吡咯烷乙醇盐(DHEP) 115.29 115.38 332.5 665.0
聚乙二醇600(Macrogols) 774.59 775.00 1158.5 3317.0
纯化水 55.88 55.92 112.5 225.0
无水甘油(98％) 44.24 44.26 99.0 118.0
填充物的重量 1100.00 1100.56 2212.5 4425.0
例2B：制备含有DHEP的胶囊，在胶囊壁中不含或含有HPBCD(根据本发明)，其具有以下组成：
例2C：含有他达拉非的根据本发明的胶囊由以下组成制备：
填充物的赋形剂 mg/CPS
聚乙二醇600(PEG 600) 590.00
无水甘油 33.50
纯化水 46.60
他达拉非(TADALAFIL) 20.00
壳的赋形剂 mg/CPS
明胶LB 160 114.5200
山梨糖醇特定多元醇溶液 24.3600
无水甘油 28.0000
HPB环糊精 1.9600
二氧化钛糊状物(SC0964 Mastercote White) 2.8000
喹啉黄 0.1330
日落黄 0.0014
纯化水 108.2256
例3：降解稳定性测试
将例2B中制备的胶囊(批次A和C)在储存条件下(室温或40℃以及75％R.H.下)储存30天。在测试结束时，通过切割胶囊并倾倒其内容物来提取液体填充物，对其进行色谱评估以确定有色降解产物的存在。
在室温下储存后，根据本发明的胶囊(批次C)显示中性色，而对照胶囊(批次A)显示褐变开始。对于在40℃和75％R.H.的压力条件下储存的胶囊，这些差异更加明显，与本发明的胶囊相比，对照批次具有更明显的褐变。
这些证据表明，根据本发明，向胶囊壁中加入环糊精显著减少了填充物中存在的活性成分的降解产物的形成。
例4：耐湿性测试
对具有表1中的例1所示组成的对照胶囊的两个批次，相对于根据本发明的胶囊的两个批次(具有相同组成但另外在胶囊壁中含有HPBCD(每个胶囊7.42mg的HPBCD))，进行储存期间的耐湿性的评价。将胶囊在30℃和65％R.H.下储存24个月的时间段。在测试期间监测在不同时间的胶囊重量。结果显示在下表中。
表2
这些数据表明，向胶囊壁添加HPBCD已经非常明显地(约5倍)降低了暴露于湿气的胶囊的重量增加率。

Claims (16)

1.一种软明胶胶囊，其内部具有填充物，所述填充物包括含氮的活性成分，其中，所述胶囊的壁包括羟丙基β环糊精(HPBCD)，其量：(a)小于所述壁的重量的10重量％并且(b)是亚化学计量的，以与存在于所述填充物中的所述活性成分形成包结物。
2.根据权利要求1所述的胶囊，其中，所述HPBCD的量(a)为1％至8％之间。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的胶囊，其中，所述壁包含山梨糖醇和甘油，所述山梨糖醇和所述甘油的总重量高于所述壁的重量的25％，并且其中，所述山梨糖醇和所述甘油以在1.1∶1至1.3∶1之间的相互重量比存在。
4.根据权利要求3所述的胶囊，其中，所述甘油和所述山梨糖醇的总重量在27％至40％之间，或在27％至35％之间。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的胶囊，其中，所述活性成分是含有一个或多个氮原子和/或杂原子的分子。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的胶囊，其中，所述活性成分是含有一个或多个苯胺亚单位、吲哚亚单位和/或吡咯烷亚单位的分子。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的胶囊，其中，所述活性成分选自双氯芬酸、双氯芬酸-吡咯烷乙醇盐(DHEP)、他达拉非或者它们的盐和衍生物。
8.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至7所述的一种或多种软明胶胶囊。
9.一种用于制备根据权利要求1至7所述的一种或多种软明胶胶囊的方法，包括：
(i)制备包括含氮的活性成分的填充物；
(ii)制备包括明胶、HPBCD和水的胶囊壁的前体溶液；
(iii)整合步骤(i)和(ii)的产物以形成一种或多种软明胶胶囊，其壁含有的HPBCD的量小于所述壁的重量的10重量％并且是亚化学计量的，以与所述填充物中存在的所述活性成分形成包结物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述壁中HPBCD的量占所述壁的重量的1重量％至8重量％之间。
11.根据权利要求9至10中任一项的方法，其中，所述壁包括山梨糖醇和甘油，所述山梨糖醇和所述甘油的总重量高于所述壁的重量的25％，并且其中，所述山梨糖醇和所述甘油以1.1∶1至1.3∶1之间的相互重量比存在。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述甘油和所述山梨糖醇的所述总重量在27％至40％之间，或在27％至35％之间。
13.一种用于增加软明胶胶囊的填充物和/或壁的稳定性的方法，所述填充物包括含氮的活性成分，其特征在于，用HPBCD配制胶囊壁，所述HPBCD的量小于所述壁的重量的10重量％并且是亚化学计量的，以与存在于所述填充物中的所述活性成分形成包结物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述壁中的所述HPBCD的存在量为所述壁的重量的1％至8％之间。
15.根据权利要求13至14中任一项所述的方法，其中，所述壁包含山梨糖醇和甘油，所述山梨糖醇和所述甘油的总重量高于所述壁的重量的25％，并且其中，所述山梨糖醇和所述甘油以1.1∶1至1.3∶1之间的相互重量比存在。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述甘油和所述山梨糖醇的所述总重量在27％至40％之间，或在27％至35％之间。
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