CN110183414B - 二色波罗蜜中的一种异戊烯基二苯乙烯及其在制备治疗炎症性疾病药物中的用途 - Google Patents

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    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings

Abstract

本发明涉及一种异戊烯基二苯乙烯，以及它在制备治疗炎症性疾病药物中的应用。所述的异戊烯基二苯乙烯是从桑科波罗蜜属植物二色波罗蜜Artocarpus styracifolius Pierre中分离得到的一个新化合物，命名为(±)‑二色波罗酚D，具有下述结构：。所述化合物对大鼠中性粒细胞呼吸爆发具有强烈的抑制活性，其IC50为1.5±0.22 uM，可进一步制备治疗炎症性疾病药物，用于临床治疗中性粒细胞过度激活所致的各种氧化性损伤，如类风湿性关节炎、代偿性抗炎反应综合症、全身性炎症反应综合症等。

Description

二色波罗蜜中的一种异戊烯基二苯乙烯及其在制备治疗炎症 性疾病药物中的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及二色波罗蜜中一种异戊烯基二苯乙烯在制备治疗炎症性疾病药物中的应用。
背景技术
中性粒细胞 (PMNs) 是一种非特异性免疫的直接效应细胞，是炎症反应的重要标志。在机体遭受创伤或感染时大量增殖、分化、成熟，并经血流进入组织，在炎症的发生、发展和转归中发挥了关键作用。正常情况下，PMNs 在组织中较为少见，而循环中的PMNs 亦呈非活化状态。而当病原菌侵袭机体时，PMNs 被激活，激活的 PMNs 通过“呼吸爆发”和脱颗粒作用，产生大量的氧自由基、蛋白颗粒酶以及细胞因子等炎性介质。这些介质在参与机体免疫反应的同时，如果释放过量则损伤正常的组织和细胞。在正常生理条件下，PMNs 的呼吸爆发被精确调控，形成了机体最为有效的病原菌抵御机制。然而，在一些病理条件下，PMNs被过度激活后，会导致严重的失控性炎症反应。研究证明，中性粒细胞的活化、聚集于靶组织和释放大量毒性介质是脓毒症、严重创伤、烧伤、缺血再灌注等引起组织损伤，乃至多器官功能衰竭的关键原因。目前渥曼青霉素(wortmannin)、一些大环内酯类抗生素及非甾体抗炎药等在临床上被用于炎症性疾病的治疗，但对PMNs 呼吸爆发的抑制效果有限。因此，积极地研究开发PMNs 呼吸爆发抑制剂对PMNs 呼吸爆发引发的失控性炎症的防治具有重要的意义。
从天然药物中分离鉴定结构新颖、活性显著的天然产物一直是新药发现的主要途径之一。二色波罗蜜(Artocarpus styracifolius Pierre)为桑科波罗蜜属的一种乔木树种。据记载，二色波罗蜜在民间有多重药用用途，比如治疗银屑病、糖尿病和偏瘫等。现代化学和药理研究表明，二色波罗蜜的根富含大量的异戊烯基酚性成分，这些成分具有广泛的药理活性。本课题组在前期的活性筛选中发现，二色波罗蜜根95%乙醇提取物的氯仿萃取部位对大鼠PMNs呼吸爆发表现了较强的抑制活性。因此，本发明对该活性部位进行了深入的研究。
发明内容
本发明的目的是提供具有抑制PMNs呼吸爆发活性的物质，为临床上与PMNs呼吸爆发相关炎症的治疗提供药物。具体涉及二色波罗蜜根中提取的一种异戊烯基二苯乙烯衍生物，具有如下所示的化学结构：
。
该化合物是未见文献报道的新化合物，为一个外消旋体，命名为(±)-二色波罗酚D。
本发明的进一步目的是提供上述化合物在制备抗炎 (与PMNs呼吸爆发相关炎症)药物中的新用途。
本发明所述化合物通过下述方法制备：
取二色波罗蜜根13.9 Kg，用95%乙醇渗漏提取，提取液减压浓缩得浸膏1.3 Kg。浸膏以1 L水混悬，依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇萃取 (体积比2:1)，并分别浓缩至干。取氯仿萃取部位浸膏118.9 g，HP-20大孔吸附树脂拌样(重量比 1:1)，上HP-20型大孔吸附树脂柱 (柱规格：10*45 cm)，以乙醇-水 (0~95%) 梯度洗脱，得到6个流分Frs. H1-H6。50%乙醇洗脱流份Fr. H4 (44.8 g) 经过ODS柱色谱 (柱规格：4*22 cm)，MeOH-H2O (体积比6:4, 7:3, 8:2, 9:1, 10:0) 梯度洗脱，得到15个流分Frs. H4O1-H4O15。流分Fr.H4O3 (4.6 g) 经MCI CHP-20P 树脂柱色谱 (柱规格：4*45 cm)，MeOH-H2O (体积比6:4,7:3, 8:2, 9:1, 10:0) 梯度洗脱，得到5个流分Frs. H4O3M1-H4O3M5。流分Fr. H4O3M3(1.8 g) 进一步经过Sephadex LH-20凝胶柱色谱 (柱规格：2*200 cm)，甲醇洗脱得6个流分Frs. H4O3M3L1-H4O3M3L6。从流分Fr. H4O3M3L6 (0.1 g) 经过制备HPLC柱色谱 (柱规格：2*25 cm)，60%乙腈洗脱，获得了本发明所述的化合物 (±)-二色波罗酚D (7.5 mg, t R37 min)。
经过活性筛选实验证实，本发明所述的异戊烯基二苯乙烯(±)-二色波罗酚D对佛波豆蔻酸乙酯 (PMA) 刺激的大鼠中性粒细胞爆发具有显著的抑制作用，半数抑制浓度(IC50) 达到1.5±0.22 μM，活性优于阳性对照Vc (IC50 = 24.51±1.64 μM)。
本发明所述的异戊烯基二苯乙烯(±)-二色波罗酚D可进一步制备成治疗PMNs呼吸爆发失控所致炎症的药物。
附图说明
图1为(±)-二色波罗酚D的化学结构式。
图2为本发明所述新化合物(±)-二色波罗酚D的核磁共振氢谱(1H NMR)。
图3为本发明所述新化合物(±)-二色波罗酚D的核磁共振碳谱(13C NMR)。
图4为本发明所述新化合物(±)-二色波罗酚D的核磁共振DEPT 135谱。
图5为本发明所述新化合物(±)-二色波罗酚D的核磁共振HSQC谱。
图6为本发明所述新化合物(±)-二色波罗酚D的核磁共振HMBC谱。
图7为本发明所述新化合物(±)-二色波罗酚D的主要HMBC (H→C)和COSY相关。
具体实施方式
通过以下给出的具体实施例，可以进一步清楚地了解本发明。
实施例1 二色波罗蜜中异戊烯基二苯乙烯(±)-二色波罗酚D的制备
取二色波罗蜜根13.9 Kg，用95%乙醇渗漏提取，提取液减压浓缩得浸膏1.3 Kg。浸膏以1 L水混悬，依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇萃取 (体积比2:1)，并分别浓缩至干。取氯仿萃取部位浸膏118.9 g，HP-20大孔吸附树脂拌样(重量比 1:1)，上HP-20型大孔吸附树脂柱 (柱规格：10*45 cm)，以乙醇-水 (0~95%) 梯度洗脱，得到6个流分Frs. H1-H6。50%乙醇洗脱流份Fr. H4 (44.8 g) 经过ODS柱色谱 (柱规格：4*22 cm)，MeOH-H2O (体积比6:4, 7:3, 8:2, 9:1, 10:0) 梯度洗脱，得到15个流分Frs. H4O1-H4O15。流分Fr.H4O3 (4.6 g) 经MCI CHP-20P 树脂柱色谱 (柱规格：4*45 cm)，MeOH-H2O (体积比6:4,7:3, 8:2, 9:1, 10:0) 梯度洗脱，得到5个流分Frs. H4O3M1-H4O3M5。流分Fr. H4O3M3(1.8 g) 进一步经过Sephadex LH-20凝胶柱色谱 (柱规格：2*200 cm)，甲醇洗脱得6个流分Frs. H4O3M3L1-H4O3M3L6。流分H4O3M3L6 (0.1 g) 经过制备HPLC柱色谱 (柱规格：2*25cm)，60%乙腈洗脱，获得了本发明所述的化合物 (±)-二色波罗酚D (7.5 mg, t R 37min)。
实施例2 二色波罗蜜中异戊烯基二苯乙烯(±)-二色波罗酚D的结构鉴定
(±)-二色波罗酚D，一种黄色无定型粉末 (甲醇)。HR-ESI-MS 给出准分子离子峰m/z 447.2526 ([M-H]-，计算值: 447.2541)，确定其分子式为C29H36O4。(±)-二色波罗酚D的1H NMR谱 (600 MHz, methanol-d 4) 与已知的双异戊烯基取代二苯乙烯hypargystilbene D非常相似。与hypargystilbene D相比，(±)-二色波罗酚D多了一套3-甲基-2-丁烯基型异戊烯基的质子信号。这提示(±)-二色波罗酚D为一个三异戊烯基取代的二苯乙烯衍生物。在(±)-二色波罗酚D的HMBC谱中，我们观察到了H2-25 (δ H 2.33) 与C-5 (δ C 43.0)、C-6 (δ C 33.2)、C-16 (δ C 141.6)的相关，以及H-26 (δ H 5.32) 与C-5的相关 (图7)。这表明，3-甲基-2-丁烯基型异戊烯基取代发生在C-5。通过进一步分析HSQC和HMBC谱，我们全归属了(±)-二色波罗酚D的一维NMR谱中的氢、碳信号(表1)，并确定了三个异戊烯基的取代位置及A环、B环的氧化取代类型。H-6与H-13之间的耦合常数J 6.13 为 4.5Hz，这表明C-6和C-13具有顺式相对构型。经测试，(±)-二色波罗酚D的旋光度为0，其圆二色谱也显示其没有科顿效应 (Cotton effect)，这提示(±)-二色波罗酚D为一个外消旋体。我们进一步用手性柱 [Phenomenex Lux Cellulose-2 column (5 μM, i.d. 250 ×4.6 mm)] 对(±)-二色波罗酚D进行了HPLC分析，结果表明，在乙腈-水为流动相 (3:1, v/v)，流速1.2 mL/min的条件下，(±)-二色波罗酚D显示了峰面积比为1:1的两个色谱峰。这进一步证实了(±)-二色波罗酚D为一个由等量对映异构体组成的外消旋体。因此，我们最终确定 (±)-二色波罗酚D的化学结构为 [6aS(R),12S(R),12aR(S)]-6,6-二甲基-12-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(1,1-二甲基烯丙基)-6a,7,12,12a-四氢-6H-萘并[2,3-c]色原烯-3,8,10-三醇。其结构式如图1所示。
表1 (±)-二色波罗酚D 的核磁共振氢谱和碳谱数据
实施例3 (±)-二色波罗酚D对大鼠PMNs的细胞毒性评价实验
采用以下实验步骤分离、纯化大鼠PMNs。取清洁级SD大鼠 (江西中医药大学实验动物中心，动物合格证号：JZDW2011304)，眼眶取血9 mL，垂直滴入用1 mL 1％肝素钠抗凝好的玻璃离心管中。以5:1的比例加入4.5%的葡聚糖T-500生理盐水溶液混匀，4°C 静置约1小时。取上清液，按3:1的比例加到预先装有淋巴细胞分离液的离心管内，800转/分钟 (275g) 离心15分钟，取出离心管，管内分三层，上层是淡黄色血清，中部白色雾状区为单核细胞和淋巴细胞，下层沉降到管底的是PMNs。弃上清液，加入2 mL特殊分离液漂洗一次，振荡后于2500转/分钟 (531 g) 离心5分钟。弃上清液，往每个离心管内加2 mL双蒸水，吹打、振荡20秒 (将红细胞溶胀) 后，立即加入1.8%的NaCl溶液2 mL混匀，2500转/分钟 (531 g) 离心5分钟，弃上清，重复此操作，直至无血细胞残留。再以HBSS-FCS缓冲液漂洗1-2次，每次用HBSS-FCS溶液2 mL,均在2500转/分钟 (531 g) 离心3分钟，弃去上清液。分离得PMNs，再次加入HBSS-FCS缓冲液2 mL，混匀，台盼蓝染色法测活力 (3 h内PMNs的活力>95%)，4°C保存作为细胞母悬液备用。
参照标准台盼蓝排除法的相关文献测定(±)-二色波罗酚D对PMNs的细胞毒性。取50 μL PMNs细胞母悬液，用2%小牛血清的HBSS液稀释到细胞浓度为2×106 个/mL。取1 mL的PMNs细胞稀释液与10 μL DMSO或 (±)-二色波罗酚D (用DMSO溶解，终浓度范围从1到1000 μM) 混合，37°C下孵育30分钟。每份样本中加入112 μL 0.4%的台盼蓝染液，高倍显微镜下，通过计数100个细胞吸收台盼蓝的情况来计算样品对PMNs的细胞毒性作用。结果表明，(±)-二色波罗酚D在150 μM以上才开始表现对PMNs的毒性。
实施例4 (±)-二色波罗酚D对大鼠PMNs呼吸爆发抑制率的测定
采用与实施例3相同的步骤制备大鼠PMNs细胞母悬液。取50 μL PMNs细胞母悬液，用2%小牛血清的HBSS液稀释到细胞浓度为2×106 个/mL。4°C保存备用。PMNs在受到外源性刺激剂-佛波豆蔻酸乙酯 (佛波醇) (PMA) 激活后发生呼吸爆发，产生大量的活性氧自由基，自由基被发光剂鲁米诺捕获产生化学发光 (Chemiluminesence，CL)，PMN-CL强度与PMNs的细胞数量及PMNs的呼吸爆发和吞噬功能正相关。BPCL-K超微弱发光测量仪(中国科学院北京生物物理研究所，配套BPCL Appl.7.2数据处理工作站) 参数设定为：发光池温度37°C，电压值800 V，最长检测时间1800 s，计数时间间隔5 s。使用前将仪器预热半小时，并走基线。待基线平稳后，取1 ml PMNs细胞稀释液于发光杯中，向其中加入200 μl鲁米诺工作液，置于超微弱发光测量仪中孵育10 min (参数设定：发光池温度37°C，电压800 V，最长检测时间1800 s)，记录自发光过程 (计数时间间隔5 s)。然后加入10 μl 样品溶液 (以10μl DMSO为空白对照) 继续测定5 min，加入8 μg·ml-1 PMA刺激剂10 μl，继续测定15 min,记录测定结果。PMN-CL强度以发光记数峰高表示。按公式(1)计算PMN-CL抑制率。
PMN-CL抑制率 (%) = ×100% (1)
以PMN-CL抑制率为纵坐标，样品浓度为横坐标，建立量效关系曲线，通过量效曲线可求算出发光抑制率为50%时样品的浓度 (即IC50值)。以维生素C (Vc) 作为阳性对照。结果表明，(±)-二色波罗酚D对PMA刺激的大鼠PMNs爆发具有显著的抑制作用，其IC50为1.5±0.22 μM，优于阳性对照Vc (IC50 = 24.51±1.64 μM)。

Claims (3)

1.二色波罗蜜中一种异戊烯基二苯乙烯 (±)-二色波罗酚D，其特征在于该化合物具有以下所示的化学结构：
。
2.按权利要求1所述的二色波罗蜜中一种异戊烯基二苯乙烯 (±)-二色波罗酚D及其生理上可以接受的盐在制备治疗炎症性疾病药物中的应用。
3.按权利要求2所述的二色波罗蜜中一种异戊烯基二苯乙烯 (±)-二色波罗酚D及其生理上可以接受的盐在制备治疗炎症性疾病药物中的应用，其特征在于炎症性疾病是指类风湿性关节炎、代偿性抗炎反应综合症、全身性炎症反应综合症。
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