CN110183348A - N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑(3‑硝基‑4‑烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物及其制备方法与应用,属于医药领域。通过以4‑羟基‑3‑硝基苯甲酸经甲醇酯化,溴代烷烃取代,水解,氯化,再与L‑苯甘氨酸酰化得得到R2为L‑苯甘氨酸钠盐,水解后得N‑(3‑硝基‑4‑烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物。本发明公开的N‑(3‑硝基‑4‑烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物具有新颖的化学结构,在体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试中显现出了良好的效果,可用于痛风疾病的治疗和预防。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及一种N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物、含有该化合物的组合物及其制备方法。本发明还涉及这些化合物及组合物在抗痛风中的用途。
背景技术
痛风(Gout)是由于长期高尿酸血症(Hyperuricemia)导致尿酸盐沉积于关节和软组织而形成的一组异质性、代谢类疾病。其临床特点为:高尿酸血症,急、慢性关节炎,关节畸形,慢性间质性肾炎和肾结等,严重者还会并发肾衰竭和心脑血管病而危及生命。据统计,痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。近年来随着人民生活水平的提高和饮食结构的改变,我国的痛风发病率呈逐年上升的趋势,给社会带来了巨大的压力和沉重的经济负担。
痛风的发病机制为:当体内尿酸生成增多或排泄减少时,可导致体内尿酸水平升高,当超过其溶解限度时,尿酸会沉积于关节和软组织,引起炎症反应。尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物。黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢中的一个关键酶。在嘌呤代谢的最后阶段,催化黄嘌呤和次黄嘌呤氧化生成尿酸,因此抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以有效的减少尿酸的生成,在高尿酸血症和痛风的治疗中,黄嘌呤氧化酶抑制剂占有非常重要的地位。
目前已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂有别嘌醇(Allopurinol),非布司他(Febuxostat)和托匹司他(Topiroxostat),种类十分有限且有一定的毒副作用,因此,研制高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有良好的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类新化合物及其应用,所制备的化合物在体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试中显现出了良好的效果。本发明的另一目的在于提供所述N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类新化合物的制备方法。
本发明是由如下技术方案实现的:
一种N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物,其特征在于:该化合物为如通式Ⅰ所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物;
其中:
各R1独立为苯基或对羟基苄基;
各R2独立为L/D苯甘氨酸或酪氨酸;
各R3独立为1-8个碳的烷基、环烷基或取代苄基;取代苄基可以是卤代苄基、氰基苄基、烷氧基苄基、烷基苄基、烷氨基苄基。
所述的N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物,其特征在于:所述通式Ⅰ的化合物选自下述任意一种:
N-(3-硝基-4-乙氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-01);
N-(3-硝基-4-乙氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-02);
N-(3-硝基-4-丙氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-03);
N-(3-硝基-4-丙氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-04);
N-(3-硝基-4-异丙氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-05);
N-(3-硝基-4-异丙氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-06);
N-(3-硝基-4-丁氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-07);
N-(3-硝基-4-丁氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-08);
N-(3-硝基-4-仲丁氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-09);
N-(3-硝基-4-仲丁氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-10);
N-(3-硝基-4-戊氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-11);
N-(3-硝基-4-戊氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-12);
N-(3-硝基-4-异戊氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-13);
N-(3-硝基-4-异戊氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-14);
N-(3-硝基-4-苄氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-15);
N-(3-硝基-4-苄氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-16);
N-(3-硝基-4-乙氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-17);
N-(3-硝基-4-乙氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-18);
N-(3-硝基-4-丙氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-19);
N-(3-硝基-4-丙氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-20);
N-(3-硝基-4-异丙氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-21);
N-(3-硝基-4-异丙氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-22);
N-(3-硝基-4-丁氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-23);
N-(3-硝基-4-丁氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-24);
N-(3-硝基-4-仲丁氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-25);
N-(3-硝基-4-仲丁氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-26);
N-(3-硝基-4-戊氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-27);
N-(3-硝基-4-戊氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-28);
N-(3-硝基-4-异戊氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-29);
N-(3-硝基-4-异戊氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-30);
N-(3-硝基-4-苄氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-31);
N-(3-硝基-4-苄氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-32)。
但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制。
一种N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)以4-羟基-3-硝基苯甲酸经甲醇酯化,溴代烷烃取代,水解,氯化亚砜氯化,得到N-(3-硝基-4-烷氧基)苯甲酰氯;
(2)N-(3-硝基-4-烷氧基)苯甲酰氯与L-苯甘氨酸酰化得得到R2为L-苯甘氨酸钠盐,水解后得到通式Ⅰ所示的N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物。
此外,本发明还包括本发明化合物的前药。本发明化合物的前药是通式I的衍生物,它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性,但是在给药后,在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明可以含有通式I的N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物作为活性成分,与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成药物组合物。
以上所述的通式I的N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物,所述的药学上可接受的盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子形成的盐;所述的无机酸选自:盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸;所述的有机酸选自:琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸或对甲苯磺酸;所属的碱金属离子选自锂离子、钠离子或钾离子。
药学上可接受的水合物包括一水合物,二水合物、五水合物等。
药学上可接受的溶剂化物包括乙醇合物、双乙醇合物等。
所述载体或赋形剂包括本领域公知的稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。稀释剂包括但不限于粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙等;湿润剂包括水、乙醇、异丙醇等;粘合剂包括但不限于淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇等;崩解剂包括但不限于干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、十二烷基磺酸钠等;润滑剂和助流剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇等。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型,所述剂型包括但不限于注射剂、片剂、胶囊剂、散剂等。
本发明的N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物可以与其他活性成分组合使用,从而达到更优的治疗效果。
本发明还提供了通式I的N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备预防和/治疗抗痛风疾病药物中的应用。
本发明的有益效果在于:
本发明的N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物具有新颖的化学结构,该化合物在体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试中显现出了良好的效果,可用于痛风疾病的治疗和预防。
本发明所提供的通式Ⅰ的N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类新化合物的制备方法操作简单,收率高,适用于工业化生产。
具体实施方式
本发明涉及一种N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物,其特征在于:该化合物为如通式Ⅰ所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物;
其中:
各R1独立为苯基或对羟基苄基;
各R2独立为L/D苯甘氨酸或酪氨酸;
各R3独立为1-8个碳的烷基、环烷基或取代苄基;取代苄基可以是卤代苄基、氰基苄基、烷氧基苄基、烷基苄基、烷氨基苄基。
下面通过实施例进一步说明该化合物的制备方法:
实施例1。
4-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备。
于500mL反应瓶中加入4-羟基-3-硝基苯甲酸(5g,27.3mmol),甲醇(100mL),低温下缓慢滴加用DCM稀释的SOCl2(11mL),室温下反应4h,减压蒸除溶剂,抽滤得白色固体4.8g。
实施例2。
3-硝基-4-烷氧基苯甲酸甲酯的制备。
于100mL茄形瓶中加入6.0g(28mmol)4-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯,3.7g(0.034mol)溴代正乙烷,9.8g(0.05mol)无水碳酸钾和65mL丙酮,50℃下反应10h,反应毕,减压蒸除溶剂,加水,然后用乙酸乙酯(50mL*3)萃取,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得精产品,得黄色油状物7.1g,收率:98.7%。
(1)3-硝基-4-乙氧基苯甲酸甲酯的制备
黄色油状物7.1g,收率:98.7%。
2)3-硝基-4-丙氧基苯甲酸甲酯的制备
得黄色油状物6.8g,收率:96.7%。
(3)3-硝基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯的制备
得黄色油状物6.9g,收率:97.8%。
(4)3-硝基-4-丁氧基苯甲酸甲酯的制备
得黄色油状物7.2g,收率:98.8%。
(5)3-硝基-4-仲丁氧基苯甲酸甲酯的制备
得黄色油状物7.2g,收率:93%。
(6)3-硝基-4-戊氧基苯甲酸甲酯的制备
得黄色油状物7.4g,收率:95%。
(7)3-硝基-4-异戊氧基苯甲酸甲酯的制备
得黄色油状物6.8g,收率:88%。
(8)3-硝基-4-苄氧基苯甲酸甲酯的制备
得黄色油状物6.9g,收率:90%。
实施例3。
3-硝基-4-烷氧基苯甲酸的制备。
于100mL茄形瓶中加入3-硝基-4-乙氧基苯甲酸甲酯(3.0g,13.32mmol),NaOH(2.5g,62.5mmol),甲醇(20mL),水(20mL),50℃下反应4.5h,,加水稀释,用稀HC l调节PH-3,抽滤的白色固体2.6g,收率:93%。
(1)3-硝基-4-乙氧基苯甲酸的制备(10-1)。
白色固体2.6g,收率:93%。
(2)3-硝基-4-丙氧基苯甲酸的制备。
白色固体2.8g,收率:95%。
(3)3-硝基-4-异丙氧基苯甲酸的制备。
白色固体2.5g,收率:91%。
(4)3-硝基-4-丁氧基苯甲酸的制备。
白色固体2.8g,收率:96%。
(5)3-硝基-4-仲丁氧基苯甲酸的制备。
白色固体2.7g,收率:94%。
(6)3-硝基-4-戊氧基苯甲酸的制备。
白色固体2.3g,收率:91%。
(7)3-硝基-4-异戊氧基苯甲酸的制备。
白色固体2.4g,收率:95%。
(8)3-硝基-4-苄氧基苯甲酸的制备。
白色固体2.5g,收率:96%。
实施例4。
3-硝基-4-烷氧基苯甲酰氯的制备
于100mL反应瓶中加入3-硝基-4-乙氧基苯甲酸(2g,9.4mmol),氯化亚砜(1.05g,8.9mmol),二氯甲烷30mL,催化量DMF,回流反应4.5h,即得3-硝基-4-乙氧基苯甲酰氯1.6g,收率74%。
(1)3-硝基-4-乙氧基苯甲酰氯的制备。
3-硝基-4-乙氧基苯甲酰氯1.6g,收率74%。
(2)3-硝基-4-丙氧基苯甲酰氯的制备。
白色固体1.8g,收率:78%。
(3)3-硝基-4-异丙氧基苯甲酰氯的制备。
白色固体1.9g,收率:80%。
(4)3-硝基-4-丁氧基苯甲酰氯的制备。
白色固体1.7g,收率:76%。
(5)3-硝基-4-仲丁氧基苯甲酰氯的制备。
白色固体1.8g,收率:77%。
(6)3-硝基-4-戊氧基苯甲酰氯的制备。
白色固体1.6g,收率:73%。
(7)3-硝基-4-异戊氧基苯甲酰氯的制备。
白色固体2.0g,收率:81%。
(8)3-硝基-4-苄氧基苯甲酰氯的制备。
白色固体1.9g,收率:79%。
实施例5。
N-(3-硝基-4-烷氧基)苯酰基氨基酸。
于100mL反应瓶中加入L-苯甘氨酸(0.16g,1.1mmol),水20mL,NaOH(0.2g,5mmol),低温下缓慢滴加3-硝基-4-乙氧基苯甲酰氯(0.2g,0.9mmol),室温下反应15min,调节PH-2,减压蒸除溶剂,抽滤得灰色固体0.2g,粗品经柱色谱层析纯化,得黄色固体,收率77%。
(1)N-(3-硝基-4-乙氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-01)。
黄色固体,收率77%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),9.20(d,J=7.3Hz,1H),8.50(d,J=2.2Hz,1H),8.21(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.53–7.33(m,6H),5.60(d,J=7.2Hz,1H),4.31–4.23(m,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
(2)N-(3-硝基-4-乙氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-02)。
以N-(3-硝基-4-乙氧基)苯甲酰氯,D-苯甘氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.19g,收率:75%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),9.21(d,J=7.3Hz,1H),8.50(d,J=2.2Hz,1H),8.21(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.53–7.32(m,6H),5.60(d,J=7.2Hz,1H),4.31–4.23(m,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)。
(3)N-(3-硝基-4-丙氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-03)。
以N-(3-硝基-4-丙氧基)苯甲酰氯,D-苯甘氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.16g,收率:71%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),9.20(d,J=7.3Hz,1H),8.51(d,J=2.3Hz,1H),8.21(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.51–7.33(m,6H),5.59(d,J=7.3Hz,1H),4.19(t,J=6.3Hz,2H),1.75(dd,J=13.8,6.5Hz,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。
(4)N-(3-硝基-4-丙氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-04)。
以N-(3-硝基-4-丙氧基)苯甲酰氯,D-苯甘氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.19g,收率:75%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),9.21(d,J=7.3Hz,1H),8.52(d,J=2.3Hz,1H),8.21(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.52–7.33(m,6H),5.59(d,J=7.3Hz,1H),4.19(t,J=6.3Hz,2H),1.74(dd,J=13.8,6.5Hz,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。
(5)N-(3-硝基-4-异丙氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-05)。
以N-(3-硝基-4-异丙氧基)苯甲酰氯,L-苯甘氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.17g,收率:72%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),9.19(d,J=7.3Hz,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.18(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.50–7.45(m,3H),7.39(t,J=7.4Hz,2H),7.35(d,J=7.3Hz,1H),5.58(d,J=7.3Hz,1H),4.02(q,J=7.1Hz,1H),1.31(d,J=6.0Hz,6H)。
(6)N-(3-硝基-4-异丙氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-06)。
以N-(3-硝基-4-异丙氧基)苯甲酰氯,D-苯甘氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.19g,收率:76%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),9.19(d,J=7.3Hz,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.23–8.11(m,1H),7.48(dd,J=8.1,5.2Hz,3H),7.42–7.32(m,4H),5.58(d,J=7.3Hz,1H),4.02(q,J=7.1Hz,1H),1.30(d,J=6.0Hz,6H)。
(7)N-(3-硝基-4-丁氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-07)。
以N-(3-硝基-4-丁氧基)苯甲酰氯,L-苯甘氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.18g,收率:74%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),9.20(d,J=7.3Hz,1H),8.53(d,J=2.2Hz,1H),8.49(d,J=2.2Hz,1H),8.20(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),8.07(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.46–7.32(m,5H),5.59–5.56(m,1H),4.22(t,J=6.4Hz,2H),1.77–1.66(m,2H),1.26–1.14(m,2H),0.88(t,J=7.3Hz,3H)。
(8)N-(3-硝基-4-丁氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-08)。
以N-(3-硝基-4-丁氧基)苯甲酰氯,D-苯甘氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.18g,收率:74%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),9.19(d,J=7.3Hz,1H),8.49(d,J=2.3Hz,1H),8.23–8.12(m,1H),7.48(dd,J=8.1,5.2Hz,3H),7.43–7.33(m,4H),5.58(d,J=7.3Hz,1H),4.03(q,J=7.1Hz,1H),1.31(d,J=6.0Hz,6H)。
(9)N-(3-硝基-4-仲丁氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-09)。
以N-(3-硝基-4-仲丁氧基)苯甲酰氯,L-苯甘氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.16g,收率:72%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),9.20(d,J=7.3Hz,1H),8.48(t,J=2.1Hz,1H),8.18(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.59–7.26(m,6H),5.59(d,J=7.2Hz,1H),4.03(d,J=7.1Hz,1H),1.71–1.62(m,2H),1.28(d,J=6.1Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。
(10)N-(3-硝基-4-仲丁氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-10)。
以N-(3-硝基-4-仲丁氧基)苯甲酰氯,D-苯甘氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.14g,收率:69%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),9.19(d,J=7.3Hz,1H),8.47(t,J=2.1Hz,1H),8.17(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.51–7.31(m,6H),5.58(d,J=7.2Hz,1H),4.02(d,J=7.1Hz,1H),1.69–1.62(m,2H),1.27(d,J=6.1Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。
(11)N-(3-硝基-4-戊氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-11)。
以N-(3-硝基-4-戊氧基)苯甲酰氯,L-苯甘氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.21g,收率:76%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),9.21(d,J=7.3Hz,1H),8.52(dd,J=21.1,2.2Hz,1H),8.21(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.51–7.47(m,2H),7.42–7.37(m,3H),7.37–7.33(m,1H),5.60–5.56(m,1H),4.22(t,J=6.4Hz,2H),1.78–1.68(m,2H),1.43–1.30(m,4H),0.89(t,J=7.3Hz,3H)。
(12)N-(3-硝基-4-戊氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-12)。
以N-(3-硝基-4-戊氧基)苯甲酰氯,D-苯甘氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.12g,收率:66%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),9.22(d,J=7.3Hz,1H),8.50(d,J=2.2Hz,1H),8.21(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.49(d,J=7.3Hz,2H),7.44(d,J=8.9Hz,1H),7.39(t,J=7.4Hz,2H),7.35(t,J=7.3Hz,1H),5.59(d,J=7.2Hz,1H),4.22(t,J=6.4Hz,2H),1.77–1.70(m,2H),1.42–1.31(m,4H),0.88(dd,J=9.5,4.9Hz,3H)。
(13)N-(3-硝基-4-异戊氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-13)。
以N-(3-硝基-4-异戊氧基)苯甲酰氯,L-苯甘氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.18g,收率:73%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),9.21(d,J=7.3Hz,1H),8.50(d,J=2.3Hz,1H),8.21(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.50–7.46(m,3H),7.39(t,J=7.4Hz,2H),7.34(s,1H),5.58(d,J=7.3Hz,1H),4.25(t,J=6.5Hz,2H),1.77(dd,J=13.4,6.7Hz,1H),1.63(q,J=6.6Hz,2H),0.92(d,J=6.7Hz,6H)。
(14)N-(3-硝基-4-异戊氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-14)。
以N-(3-硝基-4-异戊氧基)苯甲酰氯,D-苯甘氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.17g,收率:72%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),9.21(d,J=7.3Hz,1H),8.50(d,J=2.2Hz,1H),8.21(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.48(dd,J=12.3,8.1Hz,3H),7.39(t,J=7.4Hz,2H),7.35(d,J=7.3Hz,1H),5.58(d,J=7.3Hz,1H),4.25(t,J=6.5Hz,2H),1.82–1.72(m,1H),1.63(q,J=6.6Hz,2H),0.92(d,J=6.7Hz,6H)。
(15)N-(3-硝基-4-苄氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-15)。
以N-(3-硝基-4-苄氧基)苯甲酰氯,L-苯甘氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.22g,收率:79%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),9.23(d,J=6.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.22(d,J=8.5Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.51–7.45(m,4H),7.44–7.38(m,4H),7.36(d,J=5.1Hz,2H),5.59(d,J=7.0Hz,1H),5.39(s,2H)。
(16)N-(3-硝基-4-苄氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-16)。
以N-(3-硝基-4-苄氧基)苯甲酰氯,D-苯甘氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.19g,收率:74%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),9.24(d,J=7.2Hz,1H),8.53(s,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),7.55(d,J=8.9Hz,1H),7.48(dd,J=14.3,7.6Hz,4H),7.44–7.38(m,4H),7.35(dd,J=7.3,6.0Hz,2H),5.59(d,J=7.2Hz,1H),5.39(s,2H)。
(17)N-(3-硝基-4-乙氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-17)。
以N-(3-硝基-4-乙氧基)苯甲酰氯,L-酪氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.2g,收率:72%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),9.17(s,1H),8.81(d,J=8.1Hz,1H),8.35(d,J=2.2Hz,1H),8.09(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.43(d,J=8.9Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),4.54(ddd,J=10.4,8.2,4.6Hz,1H),4.28(q,J=6.9Hz,2H),3.12–2.87(m,2H),1.34(d,J=7.0Hz,3H)。
(18)N-(3-硝基-4-乙氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-18)。
以N-(3-硝基-4-乙氧基)苯甲酰氯,D-酪氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.19g,收率:70%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),9.18(s,1H),8.82(d,J=8.1Hz,1H),8.35(d,J=2.2Hz,1H),8.09(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.44(d,J=8.9Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),4.55(ddd,J=10.4,8.2,4.6Hz,1H),4.28(q,J=6.9Hz,2H),3.11–2.87(m,2H),1.34(d,J=7.0Hz,3H)。
(19)N-(3-硝基-4-丙氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-19)。
以N-(3-硝基-4-丙氧基)苯甲酰氯,L-酪氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.16g,收率:65%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),9.18(s,1H),8.82(d,J=8.1Hz,1H),8.37(d,J=2.2Hz,1H),8.10(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.44(d,J=8.9Hz,1H),7.09(d,J=8.5Hz,2H),6.65(d,J=8.5Hz,2H),4.59–4.50(m,1H),4.19(t,J=6.3Hz,2H),3.01(ddd,J=24.3,13.9,7.5Hz,2H),1.18(t,J=7.1Hz,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。
(20)N-(3-硝基-4-丙氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-20)。
以N-(3-硝基-4-丙氧基)苯甲酰氯,D-酪氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.17g,收率:66%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),9.19(s,1H),8.84(d,J=8.1Hz,1H),8.378(d,J=2.2Hz,1H),8.11(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.44(d,J=8.9Hz,1H),7.09(d,J=8.5Hz,2H),6.65(d,J=8.5Hz,2H),4.59–4.50(m,1H),4.19(t,J=6.3Hz,2H),3.01(ddd,J=24.3,13.9,7.5Hz,2H),1.18(t,J=7.1Hz,2H),0.99(t,J=7.4Hz,3H)。
(21)N-(3-硝基-4-异丙氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-21)。
以N-(3-硝基-4-异丙氧基)苯甲酰氯,L-酪氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.19g,收率:70%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),9.19(s,1H),8.81(d,J=8.1Hz,1H),8.33(dd,J=10.0,2.3Hz,1H),8.07(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.49(d,J=9.1Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),7.19(d,J=8.5Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),6.64(d,J=8.5Hz,1H),4.53(ddd,J=10.6,8.1,4.5Hz,1H),3.06(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),1.33(dd,J=16.6,6.0Hz,6H)。
(22)N-(3-硝基-4-异丙氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-22)。
以N-(3-硝基-4-异丙氧基)苯甲酰氯,D-酪氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.17g,收率:66%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),9.19(s,1H),8.82(d,J=8.1Hz,1H),8.34(dd,J=10.0,2.3Hz,1H),8.09(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.48(d,J=9.1Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),7.19(d,J=8.5Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),6.66(d,J=8.5Hz,1H),4.54(ddd,J=10.6,8.1,4.5Hz,1H),3.07(dd,J=13.9,4.5Hz,1H),1.34(dd,J=16.6,6.0Hz,6H)。
(23)N-(3-硝基-4-丁氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-23)。
以N-(3-硝基-4-丁氧基)苯甲酰氯,L-酪氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.18g,收率:67%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),9.17(s,1H),8.81(d,J=8.1Hz,1H),8.35(d,J=2.2Hz,1H),8.11(m,1H),7.44(d,J=8.9Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),6.64(d,J=8.5Hz,2H),4.54(ddd,J=10.5,8.1,4.6Hz,1H),4.21(t,J=6.4Hz,2H),2.96(dd,J=38.7,28.1Hz,2H),1.78–1.69(m,2H),1.38–1.33(m,2H),0.88(t,J=7.1Hz,3H)。
(24)N-(3-硝基-4-丁氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-24)。
以N-(3-硝基-4-丁氧基)苯甲酰氯,D-酪氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.15g,收率:64%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),9.18(s,1H),8.83(d,J=8.1Hz,1H),8.33(d,J=2.2Hz,1H),8.12(m,1H),7.44(d,J=8.9Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),6.64(d,J=8.5Hz,2H),4.54(ddd,J=10.5,8.1,4.6Hz,1H),4.21(t,J=6.4Hz,2H),2.96(dd,J=38.7,28.1Hz,2H),1.78–1.69(m,2H),1.38–1.33(m,2H),0.88(t,J=7.1Hz,3H)。
(25)N-(3-硝基-4-仲丁氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-25)。
以N-(3-硝基-4-仲丁氧基)苯甲酰氯,L-酪氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.16g,收率:65%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),9.20(s,1H),8.81(d,J=8.1Hz,1H),8.33(t,J=2.5Hz,1H),8.07(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),7.48(d,J=9.0Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),4.73(dd,J=11.9,5.9Hz,1H),4.54(ddd,J=10.6,8.2,4.5Hz,1H),3.07(dd,J=13.9,4.4Hz,1H),2.93(dt,J=19.9,10.7Hz,1H),1.70–1.62(m,2H),1.18(t,J=7.1Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。
(26)N-(3-硝基-4-仲丁氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-26)。
以N-(3-硝基-4-仲丁氧基)苯甲酰氯,D-酪氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.18g,收率:66%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),9.19(s,1H),8.81(d,J=8.1Hz,1H),8.33(d,J=10.2Hz,1H),8.07(d,J=1.3Hz,1H),7.19(d,J=8.5Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),6.64(d,J=8.5Hz,2H),4.74–4.70(m,1H),4.57–4.51(m,1H),3.10–3.04(m,1H),1.66(dd,J=9.7,4.0Hz,2H),1.17(t,J=7.1Hz,3H),0.93–0.91(m,3H)。
(27)N-(3-硝基-4-戊氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-27)。
以N-(3-硝基-4-戊氧基)苯甲酰氯,L-酪氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.18g,收率:68%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),9.17(s,1H),8.81(d,J=8.1Hz,1H),8.34(dd,J=9.2,2.2Hz,1H),8.09(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.42(t,J=12.1Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),6.67–6.61(m,2H),4.54(ddd,J=10.5,8.1,4.6Hz,1H),4.21(t,J=6.4Hz,2H),3.00(ddd,J=26.2,14.7,8.4Hz,2H),1.78–1.69(m,2H),1.43–1.29(m,4H),0.88(t,J=7.1Hz,3H)。
(28)N-(3-硝基-4-戊氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-28)。
以N-(3-硝基-4-戊氧基)苯甲酰氯,D-酪氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.19g,收率:66%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),9.17(s,1H),8.81(d,J=8.1Hz,1H),8.35(d,J=2.2Hz,1H),8.09(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.44(d,J=8.9Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),6.64(d,J=8.5Hz,2H),4.54(ddd,J=10.5,8.1,4.6Hz,1H),4.21(t,J=6.4Hz,2H),3.09–2.87(m,2H),1.78–1.69(m,2H),1.43–1.29(m,4H),0.88(t,J=7.1Hz,3H)。
(29)N-(3-硝基-4-异戊氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-29)。
以N-(3-硝基-4-戊氧基)苯甲酰氯,L-酪氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.21g,收率:74%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),9.20(s,1H),8.83(d,J=8.1Hz,1H),8.36(d,J=2.2Hz,1H),8.10(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.48(d,J=8.9Hz,1H),7.09(d,J=8.5Hz,2H),6.64(d,J=8.5Hz,2H),4.54(ddd,J=10.6,8.1,4.6Hz,1H),4.25(t,J=6.5Hz,2H),3.07(dd,J=13.9,4.5Hz,1H),1.79(dt,J=13.4,6.7Hz,1H),1.66–1.62(m,2H),0.93(d,J=6.7Hz,6H)。
(30)N-(3-硝基-4-异戊氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-30)。
以N-(3-硝基-4-仲丁氧基)苯甲酰氯,D-酪氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.18g,收率:68%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),9.19(s,1H),8.83(d,J=8.1Hz,1H),8.35(d,J=2.2Hz,1H),8.10(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.48(d,J=8.9Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),6.64(d,J=8.5Hz,2H),4.56–4.50(m,1H),4.25(t,J=6.5Hz,2H),3.07(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),1.78(dd,J=13.4,6.7Hz,1H),1.64(d,J=6.7Hz,2H),0.92(s,6H)。
(31)N-(3-硝基-4-苄氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-31)。
以N-(3-硝基-4-苄氧基)苯甲酰氯,L-酪氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.18g,收率:78%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),9.19(s,1H),8.84(d,J=8.1Hz,1H),8.38(d,J=2.2Hz,1H),8.10(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.55(d,J=8.9Hz,1H),7.47(d,J=7.3Hz,2H),7.42(t,J=7.6Hz,2H),7.36(d,J=7.3Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),6.64(d,J=8.5Hz,2H),5.38(s,2H),4.54(ddd,J=10.6,8.1,4.6Hz,1H),3.07(dd,J=13.9,4.5Hz,1H)。
(32)N-(3-硝基-4-苄氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-32)。
以N-(3-硝基-4-苄氧基)苯甲酰氯,D-酪氨酸为原料,制备方法同(HXA3-1),得白色固体0.2g,收率:80%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),9.19(s,1H),8.84(d,J=8.1Hz,1H),8.38(d,J=2.2Hz,1H),8.10(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.55(d,J=8.9Hz,1H),7.47(d,J=7.3Hz,2H),7.42(t,J=7.5Hz,2H),7.35(t,J=7.3Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),6.64(d,J=8.5Hz,2H),5.38(s,2H),4.55–4.50(m,1H),3.07(dd,J=13.9,4.5Hz,1H)。
实施例5目标化合物的黄嘌呤氧化酶抑制活性研究。
(1)试验材料。
试剂:黄嘌呤氧化酶(from bovin,Sigma)、黄嘌呤、磷酸二氢钾、氢氧化钠。
仪器:电子分析天平(AR1140型)、电热恒温水浴锅(DK-98-1型)、
UV2100型紫外可见分光光度仪。
(2)实验方法。
反应稀释液:50mM的磷酸钾缓冲液,pH值7.4。
样品配制:准确称取10μmmol的样品,加100μL的DMSO溶解,然后加900ml的PBS得10mM的母液。
黄嘌呤底物的配制:准确称取9.127mg黄嘌呤,加少量NaOH溶液溶解,再加PBS溶液稀释至100mL定容(每天现配)。
实验步骤:反应体系中依次加入黄嘌呤氧化酶(反应浓度1.4U/L)、受试药物(阳性药物采用别嘌醇),25℃孵育15min后加入黄嘌呤底物(反应浓度86μM),反应60min后测294nm吸光度值。每个样品平行操作3次,分别记录反应速率,取平均值计算样品的抑制率。
空白对照组不加黄嘌呤氧化酶,加与样品同样体积的PBS,记录吸光度的变化作为空白对照。
根据下列公式计算样品对XOD的抑制率:
式中A样、A阴、A样空、A阴空:分别表示样品、空白对照、XOD对照品和酶对照品的吸收峰值。测试结果见表1。
表1 HXA系列在50μM下的抑制活性
Claims (6)
1.一种N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物,其结构通式如下:
;
其中:
各R1 独立为苯基或对羟基苄基;
各R2独立为L/D苯甘氨酸或酪氨酸;
各R3独立为1-8个碳的烷基、环烷基或取代苄基;取代苄基可以是卤代苄基、氰基苄基、烷氧基苄基、烷基苄基、烷氨基苄基。
2.根据权利要求1所述的N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物,其特征在于,所述通式Ⅰ的化合物选自下述任意一种:
N-(3-硝基-4-乙氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-01);
N-(3-硝基-4-乙氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-02);
N-(3-硝基-4-丙氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-03);
N-(3-硝基-4-丙氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-04);
N-(3-硝基-4-异丙氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-05);
N-(3-硝基-4-异丙氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-06);
N-(3-硝基-4-丁氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-07);
N-(3-硝基-4-丁氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-08);
N-(3-硝基-4-仲丁氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-09);
N-(3-硝基-4-仲丁氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-10);
N-(3-硝基-4-戊氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-11);
N-(3-硝基-4-戊氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-12);
N-(3-硝基-4-异戊氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-13);
N-(3-硝基-4-异戊氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-14);
N-(3-硝基-4-苄氧基)苯酰基-L-苯甘氨酸(HXA3-15);
N-(3-硝基-4-苄氧基)苯酰基-D-苯甘氨酸(HXA3-16);
N-(3-硝基-4-乙氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-17);
N-(3-硝基-4-乙氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-18);
N-(3-硝基-4-丙氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-19);
N-(3-硝基-4-丙氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-20);
N-(3-硝基-4-异丙氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-21);
N-(3-硝基-4-异丙氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-22);
N-(3-硝基-4-丁氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-23);
N-(3-硝基-4-丁氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-24);
N-(3-硝基-4-仲丁氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-25);
N-(3-硝基-4-仲丁氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-26);
N-(3-硝基-4-戊氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-27);
N-(3-硝基-4-戊氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-28);
N-(3-硝基-4-异戊氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-29);
N-(3-硝基-4-异戊氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-30);
N-(3-硝基-4-苄氧基)苯酰基-L-酪氨酸(HXA3-31);
N-(3-硝基-4-苄氧基)苯酰基-D-酪氨酸(HXA3-32)。
3.根据权利要求1-2任一项所述的N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)以4-羟基-3-硝基苯甲酸经甲醇酯化,溴代烷烃取代,水解,氯化亚砜氯化,得到 N-(3-硝基-4-烷氧基)苯甲酰氯;
(2)N-(3-硝基-4-烷氧基)苯甲酰氯与L-苯甘氨酸酰化得得到R2为L-苯甘氨酸钠盐,水解后得到通式Ⅰ所示的N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物。
4.根据权利要求1-2任一项所述的N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物在制备治疗抗痛风药物中的应用。
5.一种抗痛风药物,其特征在于,包括通式I的N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物,药学上可接受的盐、溶剂化物作为活性成份,和药学上可接受的载体或赋型剂,备成临床上可接受的剂型。
6.据权利要求5所述的抗痛风药物,其特征在于,所述临床上可接受的剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂。
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