CN110167637B - 3-羟基丁酸甘油酯用于偏头痛症状管理 - Google Patents

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Abstract

公开了使用3‑羟基丁酸甘油酯使偏头痛症状减少和/或管理和/或预防的管理方法。

Description

3-羟基丁酸甘油酯用于偏头痛症状管理
相关申请的交叉引用
未提供
关于联邦政府资助的研究或开发的声明
未提供
技术领域
本发明涉及偏头痛领域及其症状的管理。本发明还涉及酮体的领域，且还涉及以3-羟基丁酸甘油酯形式的酮体。
背景技术
偏头痛是最常见的头痛相关疾病之一。它影响了高达5％的人口，并且在女性中比在男性中更常见。尽管偏头痛的病理生理学取得了进展，但是通常可用的预防措施仅部分有效并且伴随一些严重的不良副作用。在这方面特别要注意麦角生物碱及其类似物。近年来，人们越来越关注饮食在预防和治疗偏头痛中的作用。Rainero et al,Insulinsensitivity is impaired in patients with migraine,Cephalagia 25:593-597,2005，报道了有高频率偏头痛的双胞胎在生酮饮食期间得到改善。作者将偏头痛的发病机制归因于大脑中胰岛素敏感性降低，随之葡萄糖作为能量来源的利用降低。Rainero说：“我们的数据显示，在偏头痛中胰岛素敏感性受损，并表明了胰岛素抵抗在偏头痛和血管疾病之间的共病中的作用。”
生酮饮食涉及严格限制碳水化合物并包括高比例的脂肪。生酮饮食由Wilder于1921年首次公开(The effects of ketonemia on the course of epilepsy,Mayo Bull2:307-308,1921)，涉及治疗对当时可用的药物疗法有抗性的患有癫痫症的儿童。在能量分布方面，原始的生酮饮食是90％脂肪、8％蛋白质和2％碳水化合物。
生酮饮食模拟完全饥饿的代谢状态。两者都导致大约相同程度的高酮血症，血液酮体水平为2-7mM(Cahill,President’s address:Starvation；Trans Am Clin ClimatolAssoc,94:1-21,1983)。重要的是要强调，这种程度的高酮血症在循环中被完全缓冲，不会引起酸中毒，并且被称为“生理性”或“治疗性”酮症(Hashim,et al；Ketone body therapy:from the ketogenic diet to the oral administration of ketone ester；J LipidRes 44:1818-1826,2014)。
最近，生酮饮食被用于治疗25名慢性、反复性偏头痛患者(DiLorenzo,et al；Cortical function correlates of responsiveness to short-lasting preventiveintervention with ketogenic diet in migraine:a multimodal evoked potentialstudy,J Headache Pain 17:58-67,2016)。(慢性、反复性偏头痛患者，在出现通常持续4-72小时的第一次偏头痛发作后，在前一次发作开始后不到4天内还会出现另外一次发作，其中许多人每月发作多达15次或更多。“发作性偏头痛”表现为明显离散的偏头痛，相隔超过72小时。)此外，为了研究生酮饮食是否对偏头痛具有预防作用，作者首次对该饮食在一组患有发作性偏头痛的患者中对视觉和躯体感觉皮质诱发电位的适应性的影响进行了一个月的评估。在进行该饮食一个月后，平均发作频率和偏头痛持续时间明显减少。作者得出结论，生酮饮食通过神经可塑性的诱导和脑能量代谢的增强，起到在皮质水平上调节激发和抑制之间平衡的作用。但是，对所提出的作用机制并没有清楚的解释。
生酮饮食不是最令人愉快的饮食。它很难遵循，并且随后它可能产生LDL胆固醇、尿酸和游离脂肪酸的增加。偶尔，生酮饮食可能导致肾结石和其它严重并发症的发生率增加(Van Itallie,et al；Ketone metabolism’s ugly duckling；Nutr Rev.61:327-341,2003)。通过确保充足的水合可以预防一些这样的不良反应；且通过增加饮食中多元不饱和脂肪和单一不饱和脂肪的比例可以避免高脂血症(Fuehrlein et al Differentialmetabolic effects of saturated versus polyunsaturated fats in ketogenicdiets；J Clin Endocrinol Metab89:1641-1645,2004)。此外，在生酮饮食中包含中链甘油三酯(在脂肪酸基团中通常具有8和/或10个碳的脂肪酸的甘油酯)可以提高生酮饮食的耐受性(Huttenlocher et al；Medium-Chain triglycerides as a therapy forintractable childhood epilepsy,Neurology,Vol 11,Nov 1971,pp 1097-1103；Wu etal,Medium-Chain Triglycerides in Infant Formulas and their Relation to PlasmaKetone Body Concentrations,Pediatric Research,Vol 20,No.4,pp 338-341,1986；Balietti et al,Ketogenic diets:An historical antiepileptic therapy withpromising potentialities for the aging brain,Aging Research and Reviews 9(2010)273-279)。
发明内容
发明目的
本发明的目的是在有需要的受试者中提供管理一种或多种偏头痛症状而不需要现有的药物疗法(诸如麦角生物碱)的方法。
本发明的另一目的是在有需要的受试者中提供管理一种或多种偏头痛症状的方法，作为其它治疗性偏头痛治疗的补充治疗。
本发明的又一目的是在有需要的受试者中提供管理一种或多种偏头痛症状而不需要依靠生酮饮食的方法。
本发明的目的是在有需要的受试者中提供治疗一种或多种偏头痛症状而不需要现有的药物疗法(诸如麦角生物碱)的方法。
本发明的另一目的是在有需要的受试者中提供治疗一种或多种偏头痛症状的方法，作为其它治疗性偏头痛治疗的补充治疗。
本发明的又一目的是在有需要的受试者中提供治疗一种或多种偏头痛症状而不需要依靠生酮饮食的方法。
本发明的目的是在有需要的受试者中提供预防一种或多种偏头痛症状而不需要现有的药物疗法(诸如麦角生物碱)的方法。
本发明的另一目的是在有需要的受试者中提供预防一种或多种偏头痛症状的方法，作为其它治疗性偏头痛治疗的补充治疗。
本发明的又一目的是在有需要的受试者中提供预防一种或多种偏头痛症状而不需要依靠生酮饮食的方法。
本发明的目的是在具有发作性偏头痛病史的受试者中提供预防一种或多种偏头痛症状而不需要现有的药物疗法(诸如麦角生物碱)的方法。
本发明的另一目的是在具有发作性偏头痛病史的受试者中提供管理一种或多种偏头痛症状的方法，作为其它治疗性偏头痛治疗的补充治疗。
本发明的又一目的是在具有发作性偏头痛病史的受试者中提供管理一种或多种偏头痛症状而不需要依靠生酮饮食的方法。
本发明的目的是在具有慢性反复性偏头痛病史的受试者中提供预防一种或多种偏头痛症状而不需要现有的药物疗法(诸如麦角生物碱)的方法。
本发明的另一目的是在具有慢性反复性偏头痛病史的受试者中提供管理一种或多种偏头痛症状的方法，作为其它治疗性偏头痛治疗的补充治疗。
本发明的又一目的是在具有慢性反复性偏头痛病史的受试者中提供管理一种或多种偏头痛症状而不需要依靠生酮饮食的方法。
本发明的再一目的是通过以下来实现上述目的：给药一定量的3-羟基丁酸甘油酯，使得3-羟基丁酰基
Figure BDA0002096763090000041
含量对应于每天口服给药约0.5g/kg至2.0g/kg体重的三(3-羟基丁酸)甘油酯
Figure BDA0002096763090000051
本发明的又一目的是通过给药一定量的3-羟基丁酰基-甘油酯，以便使得总酮体血液水平为约2至约7.5mM来实现上述目的。
本发明的又另一目的是通过按以下方案给药(3-羟基丁酸)甘油酯(一种或多种)来实现上述目的，该方案为：对于患有发作性偏头痛的患者2-3x/天持续至少3天，以及2-3次/天持续更长的时间段，该时间段基于患者的慢性症状持续时间病史加上额外的4天所确定。
在受益于本申请之后，本发明的其它目的对于本领域普通技术人员将变得显而易见。
发明概述
简而言之，本发明的上述目的和其它目的可以通过向正在患有或最近已患有偏头痛的受试者或容易患偏头痛的受试者给药(3-羟基丁酸)甘油酯来获得。当酯是三(3-羟基丁酸)甘油酯时，其给药量通常在每天0.5g/kg至2.0g/kg体重的范围内，分2-3次分剂量，其中对于60-kg女性为约10-40g/份、每日三次至约15-60g/份、每日两次，以及对于70kg男性为约12-47g/份、每日三次至约17.5-70g/份、每日两次。这些剂量和份量规格设计成使得被给药这些化合物的一般典型受试者中的总酮体血液水平(合计3-羟基丁酸酯和乙酰乙酸酯)血液水平为2-7.5mM。本领域普通技术人员将知道在呈现非典型分布和/或代谢使得前述剂量没有导致血液水平在正确范围内的受试者中如何调整这些剂量用量。当酯是下文更充分讨论的其它酯之一时，计算剂量以递送如上所述通过给药三(3-羟基丁酸)甘油酯最终递送的相当量的3-羟基丁酰基部分。
附图说明
未提供
具体实施方式
本发明涉及具有的3-羟基丁酰基基团
Figure BDA0002096763090000061
与甘油基团酯化的化合物在管理、治疗或预防与偏头痛相关的一种或多种症状和/或管理、治疗或预防该症状潜在的神经基础中的用途。对于本发明的目的，治疗旨在意为在偏头痛症状发作期间给药；预防旨在意为向已知患有偏头痛和容易患偏头痛，特别是容易多次发作(其在先前发作开始的约72小时内可能仅为1次，并且在一个月内频繁发生超过15次或更多)的受试者给药该酯，此外“容易”旨在包括但不限于具有在已知或疑似诱发事件之后偏头痛的病史的那些，其中已知或疑似诱发事件和症状出现之间的滞后时间是由个人自己的病史或本领域公认的协会确定的。该酯可以是其中3-羟基丁酰基基团
Figure BDA0002096763090000062
酯化单个甘油分子中的1、2或全部3个羟基基团的那些酯。当少于全部三个甘油羟基基团被3-羟基丁酰基基团酯化时，剩余的甘油羟基基团可以保持未酯化，被ω-3-脂肪酸、ω-6-脂肪酸、ω-3,6-脂肪酸、中链脂肪酸或其混合物酯化。(中链脂肪酸是具有通常8和/或10个碳的碳链的脂肪酸，诸如例如，纯化形式的一种这样的中链脂肪酸是辛酸。)每个分子中的每个3-羟基丁酰基基团独立地为D或L形式，并且所给药的主体化合物可以是任何或所有这些的混合物(即(a)所有基团为D形式、(b)所有基团为L形式、(c)一些为D形式和一些为L形式的化合物的混合物，(d)以及选自(1)a和b、(2)a和c以及(3)a、b和c的化合物的混合物)。3-羟基丁酰基基团的D和L形式两者都是有活性的，然而，L形式的利用更慢，因此优选3-羟基丁酰基基团基本上全部为D形式。在具体优选的实施方式中，约90％至98％，更优选约96％的3-羟基丁酰基基团为D形式。尽管如此，使用其它量的D与L形式也在本发明范围内，并且可以选自100％D至100％L，以及以任何比例的D和L形式的任何混合物。此外，具有一个、两个或3个(3-羟基丁酰基)基团且(a)没有其它酯化或(b)与ω脂肪酸(3-ω、6-ω或3,6-ω或其混合物)进一步酯化或(c)与中链脂肪酸或不同中链脂肪酸的混合物进一步酯化或(d)与ω脂肪酸和中链脂肪酸两者进一步酯化的酯的混合物也预期在用于本发明的化合物的范围内。非常优选的实施方式是其中用于本发明的化合物是三(3-羟基丁酸)甘油酯；更高度优选的化合物是三(DL 3-羟基丁酸)甘油酯，DL是指主体化合物，而不一定是具体分子的混合物；又一更高度优选的实施方式是使用三(D96％/L4％3-羟基丁酸)甘油酯，D96％/L4％是指主体化合物，而不一定是具体分子的混合物。这些化合物及其制备方法在US7,807,718中有更全面的描述，其在此并入本文涉及化合物及其制备的描述。
简而言之，本发明的上述目的和其它目的可以通过向患有或最近患有偏头痛的受试者或向容易患偏头痛的受试者给药(3-羟基丁酸)甘油酯来获得。当酯是三(3-羟基丁酸)甘油酯时，通常以一定量口服给药，该量通常在每日0.5g/kg至2.0g/kg体重的范围内(更具体地，0.5g/kg、0.55g/kg、0.6g/kg、0.65g/kg、0.7g/kg、0.75g/kg、0.8g/kg、0.85g/kg、0.9g/kg、0.95g/kg、1g/kg、1.1g/kg、1.2g/kg、1.3g/kg、1.4g/kg、1.5g/kg、1.6g/kg、1.7g/kg、1.8g/kg、1.9g/kg或2g/kg，以及任何这些具体列举的量之间的中间量)，以2-3份分剂量，其中对于60kg女性为约10-40g/份(更具体地，10g/份、12.5g/份、15g/份、17.5g/份、20g/份、22.5g/份、25g/份、30g/份、35g/份、40g/份以及任何这些具体列举的量之间的中间量)每日三次(大约每8小时)至约15-60g/份(更具体地，15g/份、17.5g/份、20g/份、22.5g/份、25g/份、27.5g/份、30g/份、35g/份、40g/份、45g/份、50g/份、55g/份或60g/份以及任何这些具体列举的量之间的中间量)每日两次(大约每12小时)，且对于70kg男性为约12-47g/份(更具体地，12g/份、15g/份、17.5g/份、20g/份、22.5g/份、25g/份、30g/份、35g/份、40g/份、45g/份、47g/份以及任何这些具体列举的量之间的中间量)每日三次(大约每8小时)至约17.5-70g/份(更具体地，17.5g/份、20g/份、22.5g/份、25g/份、27.5g/份、30g/份、35g/份、40g/份、45g/份、50g/份、55g/份、60g/份、65g/份、70g/份以及任何这些具体列举的量之间的中间量)每日两次(大约每12小时)。这些剂量和份量旨在使得被给药这些化合物的一般典型受试者中的总酮体血液水平(合计3-羟基丁酸酯和乙酰乙酸酯)血液水平为2-7.5mM(更具体地，2mM、2.25mM、2.5mM、2.75mM、3mM、3.25mM、3.5mM、4mM、4.25mM、4.5mM、4.6mM、4.7mM、4.8mM、4.9mM、5.0mM、5.1mM、5.2mM、5.3mM、5.4mM、5.5mM、5.6mM、5.7mM、5.8mM、5.9mM、6.0mM、6.1mM、6.2mM、6.3mM、6.4mM、6.5mM、6.6mM、6.7mM、6.8mM、6.9mM、7.0mM、7.1mM、7.2mM、7.3mM、7.4mM、7.5mM以及任何这些具体列举的水平之间的中间水平，并且这些中的任何都可以充当范围的下端值或范围的上端值，只要该范围的上端值大于该范围的下端值即可)。(乙酰乙酸酯是3-羟基丁酸酯的氧化形式，其中3-羟基基团被3-氧亚基基团取代
Figure BDA0002096763090000081
(乙酰乙酸酯)。当用于本发明的酯是口服摄入时，由于胰脂肪酶，酯主要在肠道水解，释放3-羟基丁酸酯部分，该部分被吸收，且身体通过将3-羟基丁酸酯转化成乙酰乙酸酯进行利用，而乙酰乙酸酯实际上为细胞所用。)本领域普通技术人员将知道在呈现非典型分布和/或代谢使得前述剂量没有导致血液水平在正确范围内的受试者中如何调整这些剂量用量。当酯是下文更充分讨论的其它酯之一时，计算剂量以递送由三(3-羟基丁酸)甘油酯最终递送的相当量的3-羟基丁酰基部分。
在本说明书中，在给出特定参数的值范围并且给出在该范围内的更具体的列举的值的任何情况下，每个具体值可以是新范围限制的基础，只要下限实际上小于上限即可。举例来说，在前述段落中，给出的剂量范围为“0.5g/kg至2.0g/kg”，更具体的列举为“0.5g/kg、0.55g/kg、0.6g/kg、0.65g/kg、0.7g/kg、0.75g/kg、0.8g/kg、0.85g/kg、0.9g/kg、0.95g/kg、1g/kg、1.1g/kg、1.2g/kg、1.3g/kg、1.4g/kg、1.5g/kg、1.6g/kg、1.7g/kg、1.8g/kg、1.9g/kg、或2g/kg”。基于此，任何更具体的列举的量可以是新范围的下限，并且任何更大的具体列举的量可以是该新范围的上限，并且每个这样构建的范围应被视为在本说明书中具体列出。因此，0.5至0.6、0.55至1.9、0.75至1.7、1.8至1.9等的范围都被认为在本文中列出。这同样也适用于与基于体重的剂量、份量等相关的其它参数。
通常与偏头痛相关的症状群包括短暂的视觉和/或胃肠道紊乱。头痛之前往往是部分遮挡视力的闪烁的移动点或闪烁线的视觉先兆、视力丧失的离散区域、视力模糊和/或畏光(“前驱紊乱”)。这些前驱紊乱持续5-30分钟之间，然后是头痛(通常是单侧)，其可持续4至72小时。本发明涉及完全缓解头痛；减少呈现头痛的出现频率和/或呈现强度；以及预防其出现在已知出现偏头痛的人中，或之前在已知或疑似促发事件之后出现过偏头痛的人中。通常，依赖于患者自身的病史和患者自身事件或刺激与偏头痛发作的关联来鉴定“疑似促发事件”，因为这些事件对于偏头痛患者的一般群体来说没有很好的特征性。一种或多种前驱症状(在本说明书中其它地方另有提及)的出现通常被认为是开始3-羟基丁酸酯治疗的提示，但这些是“相关的”症状，而不是“促发事件”。至少对以下一种进行“治疗”、“预防”、“降低频率”和/或“降低强度”：头痛本身，和/或胃肠道紊乱，和/或视觉影响，和/或可能伴随头痛的畏光症状，且通常更具体地适用于至少头痛，并优选头痛和这些相关症状中的一种或多种。虽然可以同时实现对通常在头痛之前的前驱症状的治疗、频率降低或强度降低，但它们不是本发明的必需部分。然而，在没有识别出开始一轮给药(3-羟基丁酸)甘油酯的任何其它原因的情况下，一种或多种前驱症状的呈现可用作开始这种给药的提示或如果已经开始给药可用作或许增加给药量的提示。
以一定量给药用于本发明的酯化合物，使得与口服给药0.5mg/kg至2.0mg/kg体重的三(3-羟基丁酸)甘油酯时递送相同量的3-羟基丁酰基部分。同样，重点是在血液中实现适当的酮体(3-羟基丁酰基水平加乙酰乙酸酯水平)为2mM和7mM之间，优选4.5mM至7mM，更优选5mM至7mM。如果该量的实际体积或重量太大或不希望作为单剂量给药，则可将剂量分成多个所需规格的分剂量，每天多次给予，或者以单剂量给予多个计量单位(即根据需要在彼此的片刻之内)。优选地，将剂量分成2-3份分剂量，在24小时的期间内大致相等地间隔开，使得每天给药两次为大约每12小时，以及每天给药三次为大约每8小时。举例来说，如果需要给药50g，则可以以单剂量形式或分布在食物或饮料中作为单次剂量50g给药，或者可以每天两次以1/2这样的量给药，或者可以以在两个剂量单位中具有1/2该剂量的剂型给药，两个剂量单位在彼此的片刻内给药(当需要基本上单次给药时优选在彼此的几秒内)。当需要每天多次给药或者需要每天多个剂量单位以单次给药时，其它分次剂量和多剂量单位对于本领域普通技术人员来说是已知的并且包括但不限于给药上述量的1/3，每天给药3次，或在基本相同的时间给药三个单位；每天4次给药上述量的1/4或在基本相同的时间给药四个单位，或每天两次给药2个单位。意图和目的是诱导治疗性高酮血症，其特点是3-羟基丁酰基基团
Figure BDA0002096763090000111
的血液水平为2mM-7.5mM，(诸如4.5mM、5.0mM、5.5mM、6.0mM、6.5mM、7.0mM或7.5mM，并且，任何特定的这些明确列举的量之间的所有mM水平被认为也明确地公开)，其与通过生酮饮食或饥饿实现的3-羟基丁酰基基团的血液水平相当。本领域普通技术人员将理解关于该主题的其它变体。
通常，口服给药时，必需的血酮体水平可在24小时内达到，更通常在12小时内，甚至更通常在6小时内，甚至更通常在2小时内，更可能地在1小时内。在口服给药时，酮体血液水平迅速上升并在约30分钟或45分钟至1小时达到峰值。一旦由于(a)呈现偏头痛或(b)呈现一部分偏头痛症状，(c)呈现一种或多种偏头痛前驱症状，或(d)识别出发生偏头痛的促发事件或识别出发生偏头痛的疑似促发事件已经发生而开始给药，则在患者已知是或被认为是发作性偏头痛受试者的情况下，给药应每天持续2、3或4天，或者在受试者已知患有慢性重复性偏头痛的情况下，持续最长达一个月，并且在特定群集中的最后一次重复性偏头痛之后持续更长时间。对于慢性重复性偏头痛受试者，患者的重复性偏头痛发作持续多长时间(即不限于2周、3周、4周等)的病史可用作给药应持续多长时间的指导，这应该超过系列中最后一次预期的偏头痛至少4天。例如，不限于此，具有慢性重复性偏头痛病史的受试者，其从第1天开始，持续几天并且在大约4天的时间内重复，并且持续重复2周，使得最后一次预期的偏头痛从第15天开始，则给药应持续到至少19天，并且可以再持续一两天。在受试者具有在特定事件之后出现偏头痛的病史的情况下，应在与症状发作相关的已知事件发生后尽可能快地给药，直至通常出现与事件相关的偏头痛症状后至少4天或更多天。在受试者具有在早些发生偏头痛之后隔一定的时间大约定期地随后发生偏头痛的病史的情况下，给药应从在预期发生重复性偏头痛之前的时间点开始，直至这种预期随后的偏头痛的预期时间之后至少4天。在本发明中，(3-羟基丁酸)甘油酯来预防偏头痛症状的预防性(防止性)用途通常涉及最后两种情况。在受试者出现偏头痛的前驱症状的情况下，应尽可能快地开始给药并且对于如上所述的发作性受试者或慢性重复性受试者持续如上所述的时间，但由于前驱症状出现和头痛发作之间的历时短，一旦前驱症状开始，则给药被认为是治疗而不是预防。
如上所述，三(3-羟基丁酸)甘油酯的上述剂量范围预期提供2mM至7mM的总酮体血液水平(3-羟基丁酰基基团
Figure BDA0002096763090000121
和乙酰乙酸酯)。
实施例
以下实施例例证而非限制本发明。
实施例1
一名表现为发作性偏头痛的60kg女性，发生一次这种头痛，然后几个月不再发作。在头痛开始前不久的每个事件中，受试者都有偏头痛典型的视觉紊乱。要求受试者一旦注意到这种类型的视觉紊乱再次出现就自给药15克的三(3-羟基丁酸)甘油酯，并且每天3次持续这样给药4天。受试者注意到这些症状，并在注意到症状的几分钟内摄入15g三(3-羟基丁酸)甘油酯。接下来的头痛与过去的发作相比持续时间更短且强度更低。
实施例2
一名表现为慢性重复性偏头痛的70kg男性，其过往病史显示一旦重复性发作开始，受试者的第一次偏头痛持续平均为24小时，且另一次在2-3天内开始，以此模式持续约30天，其后偏头痛平息1至2个月，然后再重复该循环。无已知或疑似事件触发这些事件。指示受试者一旦偏头痛发作就自给药20g的三(3-羟基丁酸)甘油酯，并且每天3次持续以此剂量自给药35天。通常最初的偏头痛与过往病史发作相比严重性较低并且持续时间更短。重复性偏头痛与过往病史显示的相比在频率和强度上进一步降低。
实施例3
实施例2的受试者在35天后中止给药，两个月没有偏头痛，然后发生了另一次发作并再次进行实施例2，将该第二次偏头痛的起始时间记为第1天，除了在第35天停止给药后，受试者在第90天开始再次给药(根据受试者病史下次偏头痛预期发作之前约5-6天)并再持续给药40天(即从第90天至第130天)。尽管预期偏头痛会在或约在第94-95天发作，但在那时或在结束于第130天的整个给药期间内并没有出现这种偏头痛。
实施例4
一名表现为慢性重复性偏头痛的60kg女性，具有与实施例2和3的男性受试者相似的重复模式。指示她一旦偏头痛发作就自给药15g的三(3-羟基丁酸)甘油酯，而不是如实施例2和3中的20g，但其它的按照实施例2和3的方案。得到了与实施例2-3结果中所示的相似缓解。

Claims (15)

1.(3-羟基丁酸)甘油酯在制备用于管理偏头痛症状的药物中的用途，包括：
将一定量的所述(3-羟基丁酸)甘油酯给药
(a)至表现出至少一种偏头痛症状的受试者，其中所述量足够消除、控制、限制或降低所述至少一种症状，或者
(b)至受试者以预防先前建立的偏头痛症状发作模式中的至少一种所述症状的发作
其中，所述(3-羟基丁酸)甘油酯为一种化合物，所述化合物为选自甘油与3-羟基丁酸的单、二或三酯化合物，其中任何剩余的甘油羟基基团独立地为自由OH或者与选自ω脂肪酸和中链脂肪酸的一种或多种脂肪酸酯化，所述ω脂肪酸选自3-ω脂肪酸、6-ω脂肪酸和3,6-ω脂肪酸；以及
给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯的所述量为在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯的前24小时内递送包括3-羟基丁酰基部分和乙酰乙酸酯的总和的、范围为5.5mM至7.5mM的总酮体血液水平。
2.根据权利要求1所述的(3-羟基丁酸)甘油酯的用途，其中，所述(3-羟基丁酸)甘油酯选自由以下组成的组：三(3-羟基丁酸)甘油酯、双(3-羟基丁酸)甘油酯、单(3-羟基丁酸)甘油酯、双(3-羟基丁酸)-单(3-ω脂肪酰)甘油酯、双(3-羟基丁酸)-单(6-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-二(6-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-单(3-ω脂肪酰)-单(6-ω脂肪酰)甘油酯、双(3-羟基丁酸)-单(3,6-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-二(3-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-二(3,6-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-单(3-ω脂肪酰)-单(3,6-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-单(6-ω脂肪酰)-单(3,6-ω脂肪酰)甘油酯，一个或多个ω脂肪酰基或者未酯化的羟基基团被中链脂肪酰酯基团替代的任何前述化合物，以及其混合物，其中在单个分子中的多个ω脂肪酰基基团可以是相同的或不同的，并且其中在单个分子中的多个中链脂肪酰基基团可以是相同或不同的；以及
每个3-羟基丁酸酯基团独立地选自其D和L形式。
3.根据权利要求1所述的(3-羟基丁酸)甘油酯的用途，其中，所述(3-羟基丁酸)甘油酯是三(3-羟基丁酸)甘油酯，其中每个3-羟基丁酸酯基团独立地为D或L形式以及其混合物。
4.根据权利要求3所述的(3-羟基丁酸)甘油酯的用途，其中，三(3-羟基丁酸)甘油酯选自由以下组成的组：三(D-3-羟基丁酸)甘油酯、三(L-3-羟基丁酸)甘油酯、三(DL-3-羟基丁酸)甘油酯及其混合物，其中指示“DL”是指羟基丁酸酯基团的整个主体，而不是任何具体分子。
5.根据权利要求4所述的(3-羟基丁酸)甘油酯的用途，其中，所述三(3-羟基丁酸)甘油酯是三(DL-3-羟基丁酸)甘油酯。
6.根据权利要求5所述的(3-羟基丁酸)甘油酯的用途，其中，所述三(DL-3-羟基丁酸)甘油酯具有的D-3-羟基丁酸酯基团与L-3-羟基丁酸酯基团的比例为96：4。
7.根据权利要求1所述的(3-羟基丁酸)甘油酯的用途，其中，所述量是对应于由0.5g/kg体重/天至2.0g/kg体重/天的三(3-羟基丁酸)甘油酯所提供的3-羟基丁酰基的化学当量的口服量，假设酯完全水解，以单剂量或分剂量摄取。
8.根据权利要求7所述的(3-羟基丁酸)甘油酯的用途，其中，所述给药(a)对于表现出发作性偏头痛的受试者持续2-4天，或者(b)对于表现出慢性反复性偏头痛病史的受试者持续超过历史慢性重复循环的至少2至4天，所述历史慢性重复循环由所述受试者的医疗病史确定，或者当这样的病史未知或不可靠时，持续1个月。
9.根据权利要求1所述的(3-羟基丁酸)甘油酯的用途，其中，所述总酮体血液水平在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯的前6小时内达到。
10.根据权利要求1所述的(3-羟基丁酸)甘油酯的用途，其中，所述总酮体血液水平在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯的前2小时内达到。
11.根据权利要求1所述的(3-羟基丁酸)甘油酯的用途，其中，所述总酮体血液水平在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯的第一小时内达到。
12.根据权利要求1所述的(3-羟基丁酸)甘油酯的用途，其中，由于出现偏头痛的一种或多种前驱症状而开始给药。
13.根据权利要求1所述的(3-羟基丁酸)甘油酯的用途，其中，在出现头痛时开始给药。
14.三(DL-3-羟基丁酸)甘油酯在制备用于管理偏头痛症状的药物中的用途，包括：
将一定量的所述三(DL-3-羟基丁酸)甘油酯给药
(a)至表现出至少一种偏头痛症状的受试者，其中所述量足够消除、控制、限制或降低所述至少一种症状，或者
(b)至受试者以预防先前建立的偏头痛症状发作模式中的至少一种所述症状的发作，并且
给药所述三(DL-3-羟基丁酸)甘油酯的所述量为在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯化合物的前24小时内递送包括3-羟基丁酰基部分和乙酰乙酸酯的总和的、范围为5.5mM至7.5mM的总酮体血液水平。
15.根据权利要求14所述的三(DL-3-羟基丁酸)甘油酯的用途，其中，给药所述三(DL-3-羟基丁酸)甘油酯的所述量为在给药所述三(DL-3-羟基丁酸)甘油酯的前24小时内递送包括3-羟基丁酰基部分和乙酰乙酸酯的总和的、范围为5.5mM至7.5mM的总酮体血液水平。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11103470B2 (en) 2017-11-22 2021-08-31 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US11241403B2 (en) 2016-03-11 2022-02-08 Axcess Global Sciences, Llc Beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions and methods of use
CA3046415A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Universitats-Kinderspital Beider Basel Migraine prevention and treatment
US10376528B2 (en) 2017-03-10 2019-08-13 Tecton Group, Llc Composition comprising ketone body and nicotinamide adenine dinucleotide modulator and methyl donor
GB201715654D0 (en) 2017-09-27 2017-11-08 Tdeltas Ltd Method of treatment
US10925843B2 (en) 2018-04-18 2021-02-23 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and methods for keto stacking with beta-hydroxybutyrate and acetoacetate
US11202769B2 (en) 2017-11-22 2021-12-21 Axcess Global Sciences, Llc Ketone body esters of s-beta-hydroxybutyrate and/or s-1,3-butanediol for modifying metabolic function
US12090129B2 (en) 2017-11-22 2024-09-17 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US11944598B2 (en) 2017-12-19 2024-04-02 Axcess Global Sciences, Llc Compositions containing s-beta-hydroxybutyrate or non-racemic mixtures enriched with the s-enatiomer
US11806324B2 (en) 2018-04-18 2023-11-07 Axcess Global Sciences, Llc Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for oral delivery of ketone bodies
JP7235873B2 (ja) * 2019-01-17 2023-03-08 アイオーアイ オレオ ゲーエムベーハー ヒドロキシカルボン酸のグリセリドの製造方法
EP3880650B1 (de) * 2019-01-17 2023-09-06 KetoLipix Therapeutics GmbH Verfahren zur herstellung von struktureinheiten auf basis von glyceriden von hydroxycarbonsäuren enthaltenden lipiden
MX2021010945A (es) * 2019-03-14 2021-10-13 Neuroenergy Ventures Inc Formula que enmascara el sabor para compuestos de cuerpos cetonicos.
CN113710243A (zh) * 2019-05-30 2021-11-26 神经活力投资公司 甘油三(β-羟基丁酸酯)与神经元短暂性脑缺血发作
WO2020249198A1 (de) * 2019-06-12 2020-12-17 Ioi Oleo Gmbh Verfahren zur herstellung von polyolbasierten estern von acylverkappten 3-hydroxycarbonsäuren
US11950616B2 (en) 2019-06-21 2024-04-09 Axcess Global Sciences, Llc Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies
WO2023083570A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Arxada Ag Polyol-derived compounds
WO2023094654A1 (en) 2021-11-26 2023-06-01 Arxada Ag Acetoacetate based ketals
US12023382B2 (en) 2022-01-18 2024-07-02 Today Inc. Molecules, formulations, and methods for nutritional support of athletes, patients, and others
US20240299548A1 (en) * 2022-01-18 2024-09-12 Today, Inc. Molecules, formulations, and methods for nutritional support of athletes, patients, and others
WO2024083889A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Arxada Ag Polyol-derived compounds
US11969430B1 (en) 2023-03-10 2024-04-30 Axcess Global Sciences, Llc Compositions containing paraxanthine and beta-hydroxybutyrate or precursor for increasing neurological and physiological performance

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420856D0 (en) 2004-09-20 2004-10-20 Ketocytonyx Inc Cns modulators
EP2500017B1 (en) 2006-04-03 2017-09-06 Accera, Inc. Use of ketogenic compounds for treatment of age-associated memory impairment
WO2008005818A1 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Stepan Co Glyceride esters for the treatment of diseases associated with reduced neuronal metabolism of glucose
EP2389182A1 (en) * 2009-01-24 2011-11-30 Phytopharm PLC Treatment of neurotrophic factor mediated disorders
CA2873057C (en) 2011-05-09 2020-02-25 University Of South Florida The use of ketone esters for prevention of cns oxygen toxicity
US20140072654A1 (en) 2011-12-23 2014-03-13 Savind, Inc. Cancer with metabolic therapy and hyperbaric oxygen
FR2997302B1 (fr) * 2012-10-29 2015-02-06 Assist Publ Hopitaux De Paris Prevention et traitement des deficits en pyruvate deshydrogenase
JP6883384B2 (ja) 2012-11-05 2021-06-09 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 電離放射線による傷害から組織を防護するためのケトン体
WO2014085652A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 University Of South Florida Targeting cancer with metabolic therapy and hyperbaric oxygen
KR20150130312A (ko) * 2013-03-19 2015-11-23 유니버시티 오브 사우스 플로리다 상승되고 지속되는 케톤증을 생성하기 위한 조성물 및 방법
GB201314127D0 (en) 2013-08-07 2013-09-18 Tdeltas Ltd Ketone body and ketone body ester for reducing muscle breakdown
EP3094321B1 (en) 2014-01-13 2019-05-01 University Of South Florida Methods of sustaining dietary ketosis and its effects on lipid profile
US20160078782A1 (en) * 2014-09-17 2016-03-17 The Trustees Of Boston College Glucose Ketone Index for MetabolicTherapy
US9364456B1 (en) 2015-06-30 2016-06-14 University Of South Florida Ketone esters for treatment of angelman syndrome
US20180200220A1 (en) 2015-07-10 2018-07-19 Cognate Nutritionals, Inc. Prophylaxis and mitigation of migraine headaches using ketogenic medium chain triglycerides, ketone esters, and other ketogenic sources
US10292952B2 (en) 2016-03-11 2019-05-21 Axcess Global Sciences, Llc Mixed salt compositions for maintaining or restoring electrolyte balance while producing elevated and sustained ketosis
US10376482B2 (en) 2016-04-03 2019-08-13 Franco Cavaleri Butyrate and beta-hydroxybutyrate compositions
AU2017253109B2 (en) 2016-04-19 2023-03-23 Axcess Global Sciences, Llc Administration of butyrate, beta-hydroxybutyrate, and related compounds in humans
WO2018009208A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Cognate Nutritionals, Inc. Nutritional mitiggation of the cns effects of traumatic brain injury
JP2019526607A (ja) 2016-09-12 2019-09-19 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ ケトンにより改善された神経再生
CA3046415A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Universitats-Kinderspital Beider Basel Migraine prevention and treatment

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Diet transiently improves migraine in two twin sisters: possible role of ketogenesis?;LORENZO等;《Functional Neurology》;20131231;第28卷(第4期);第305-308页 *
Ketone body therapy: from the ketogenic diet to the oral administration of ketone ester;Sami A. Hashim等;《 Journal of Lipid Research》;20140305;第55卷(第9期);第1818-1826页 *
Migraine improvement during short lasting ketogenesis: a proof-of-concept study;C. Di Lorenzo等;《EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY》;20140825;第22卷(第1期);第170-177页 *

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