ES2962879T3 - 3-Hidroxibutiratos de glicerilo para el control de los síntomas de la migraña - Google Patents
3-Hidroxibutiratos de glicerilo para el control de los síntomas de la migraña Download PDFInfo
- Publication number
- ES2962879T3 ES2962879T3 ES17884757T ES17884757T ES2962879T3 ES 2962879 T3 ES2962879 T3 ES 2962879T3 ES 17884757 T ES17884757 T ES 17884757T ES 17884757 T ES17884757 T ES 17884757T ES 2962879 T3 ES2962879 T3 ES 2962879T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydroxybutyrate
- glyceryl
- ester
- mono
- omega
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 title claims abstract description 102
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 title claims abstract description 84
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- CBTHKODKAPVTNY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 3-hydroxybutanoate Chemical class CC(O)CC(=O)OCC(O)CO CBTHKODKAPVTNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- -1 Glyceryl 3-hydroxybutyrate ester Chemical class 0.000 claims description 52
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N R3HBA Natural products CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxybutyrate Chemical compound CC(O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 35
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 34
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 20
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 15
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 15
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 14
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 claims description 10
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 7
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M (R)-3-hydroxybutyrate Chemical compound C[C@@H](O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M 0.000 claims 2
- 150000002190 fatty acyls Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001924 fatty-acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical group CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 abstract 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- 235000020887 ketogenic diet Nutrition 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 12
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 7
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 208000037048 Prodromal Symptoms Diseases 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 6
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 6
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000035861 hyperketonemia Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 2
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical group CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 2
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 2
- 235000021085 polyunsaturated fats Nutrition 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- 206010000410 Acetonaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000027109 Headache disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010052143 Ocular discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007585 cortical function Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 235000021084 monounsaturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000004092 somatosensory cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000857 visual cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Se divulga un método de manejo de la reducción de los síntomas de la migraña y/o manejo y/o profilaxis utilizando glicéridos de 3-hidroxibutiato. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
3-Hidroxibutiratos de glicerilo para el control de los síntomas de la migraña
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de las cefaleas de migraña y al control de la sintomatología de las mismas. La invención se refiere, además, al campo de los cuerpos cetónicos y adicionalmente a los cuerpos cetónicos en la forma de glicéridos de 3-hidroxibutirato.
Antecedentes de la invención
La cefalea de migraña es de los trastornos de tipo cefalea más prevalentes. Afecta hasta al 5 % de la población y es más habitual en mujeres que en hombres. A pesar de los avances en la fisiopatología de la migraña, las medidas preventivas disponibles habitualmente solo son parcialmente eficaces y conllevan algunos graves efectos secundarios adversos. Se mencionan especialmente a este respecto los alcaloides de ergot y sus análogos. En los últimos años se ha producido un creciente interés en el papel de la dieta en la prevención y el tratamiento de la cefalea de migraña. Rainero et al., Insulin sensitivity is impaired in patients with migraine, Cephalagia 25:593-597, 2005, han informado de gemelos con una elevada frecuencia de cefaleas de migraña que mejoraron durante una dieta cetogénica. Los autores atribuyen la patogénesis de la cefalea de migraña a una sensibilidad reducida a la insulina en el cerebro, con la consecuencia disminución del uso de la glucosa como fuente de energía. Rainero afirma que: "Nuestros datos muestran que la sensibilidad a la insulina es defectuosa en la migraña y sugiere un papel para la resistencia a la insulina en la comorbilidad de la migraña y las enfermedades vasculares".
La dieta cetogénica implica la restricción severa de los carbohidratos e incluye una proporción elevada de grasas. La primera dieta cetogénica fue publicada en 1921 por Wilder (The effects of ketonemia on the course of epilepsy, Mayo Bull 2:307-308, 1921), referida al tratamiento de niños con epilepsia que era resistente a los tratamientos farmacológicos disponibles en aquel momento. En términos de distribución de energía, la dieta cetogénica original era 90 % grasas, 8 % proteínas y 2 % carbohidratos.
La dieta cetogénica imita el estado metabólico de ayuno total. Ambos resultan en hipercetonemia de aproximadamente el mismo grado, con niveles sanguíneos de cuerpos cetónicos de entre 2 y 7 mM (Cahill, President's address: Starvation;Trans Am. Clin. Climatol. Assoc., 94:1-21, 1983). Es importante subrayar que dicho grado de hipercetonemia resulta totalmente amortiguado en la circulación: no incluye acidosis y se ha denominado cetosis "fisiológica" o "terapéutica" ((Hashim, et al.; Ketone body therapy: from the ketogenic diet to the oral administration of ketone ester; J. Lipid Res. 44:1818-1826, 2014).
Más recientemente, se ha utilizado la dieta cetogénica en el tratamiento de 25 pacientes de migraña repetitiva crónica (DiLorenzo, et al; Cortical function correlates of responsiveness to shortlasting preventive intervention with ketogenic diet in migraine: a multimodal evoked potential study, J. Headache Pain 17: 58-67, 2016). (Los pacientes de migraña repetitiva crónica, tras presentar un primer episodio migrañoso que generalmente durante entre 4 y 72 horas, también presentan un episodio adicional menos de 4 días después del inicio del episodio previo, y muchos llegan a presentar hasta 15 o más episodios al mes. Las "migrañas episódicas" se presentan como migrañas aparentemente discretas y separadas por más de 72 horas). Además, con el fin de investigar si la dieta cetogénica presentaba efectos profilácticos en la migraña, los autores evaluaron, por primera vez, la influencia de la dieta durante un mes sobre la habituación de los potenciales evocados en el córtex visuales y somatosensoriales en un grupo de pacientes con migraña episódica. Tras un mes con la dieta, se observó una reducción significativa de la frecuencia media de ataques y de la duración de las migrañas. Los autores concluyeron que la dieta cetogénica actúa regulando el equilibrio entre la excitación e inhibición al nivel cortical, mediante inducción de plasticidad neuronal y mejoras del metabolismo energético del cerebro. Sin embargo, no se entiende bien el mecanismo de acción presentado.
Di Lorenzo et al. 2014, European Journal of Neurology, vol. 22, n.° 1,170-177 dan a conocer que la cetogénesis, tal como la inducida por una dieta cetogénica, mejora la cefalea migrañosa en pacientes obesos.
La dieta cetogénica no es la más agradable de las dietas. Es bastante difícil de seguir, y cuando se sigue, puede producir elevaciones del colesterol-LDL, ácido úrico y ácidos grasos libres. Ocasionalmente, la dieta cetónica puede resultar en una mayor incidencia de nefrolitiasis y otras complicaciones graves (Van Itallie, et al.; Ketone metabolism's ugly duckling; Nutr. Rev. 61:327-341,2003). Algunos de dichos efectos adversos pueden prevenirse garantizando una hidratación adecuada, y la hiperlipemia puede evitarse mediante el refuerzo de la proporción de grasas poliinsaturadas y monoinsaturadas en la dieta (Fuehrlein et al. Differential metabolic effects of saturated versus polyunsaturated fats in ketogenic diets; J. Clin. Endocrinol. Metab. 89:1641-1645, 2004). Además, la inclusión de triglicéridos de cadena intermedia (ésteres de glicerol de ácidos grasos que habitualmente presentan 8 y/o 10 carbonos en los grupos de ácido graso) en la dieta cetogénica podría mejorar la tolerabilidad de la misma (Huttenlocher et al.; Medium-Chain triglycerides as a therapy for intractable childhood epilepsy. Neurology, vol. 11, noviembre de 1971, páginas 1097 a 1103; Wu et al., Medium-Chain Triglycerides in Infant Formulas and their Relation to Plasma Ketone Body Concentrations, Pediatric Research, vol. 20, n.° 4, páginas 338 a 341, 1986; Balietti et al., Ketogenic diets: An historical antiepileptic therapy with promising potentialities for the aging brain. Aging Research and Reviews 9 (2010) 273-279.
Hashim S. et al. 2014, Journal of Lipid Research vol. 55, n.° 9, 1818-1826 dan a conocer que la administración de cuerpos cetónicos, tales como gliceril-tris-3-hidroxibutirato, consigue niveles plasmáticos de cuerpos cetónicos comparables a los conseguidos mediante la dieta cetogénica más rigurosa en el contexto del tratamiento de afecciones neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
Objetivos de la invención
Las referencias a métodos de tratamiento en la presente descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para la utilización en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia. La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Un objetivo de la invención es proporcionar un método de control de uno o más de los síntomas de la cefalea de migraña en un sujeto que lo necesita, sin necesidad de los actuales tratamientos farmacológicos, tales como los alcaloides de ergot.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un método de control de uno o más de los síntomas de la cefalea de migraña en un sujeto que lo necesita como un complemento del tratamiento con otros tratamientos terapéuticos para la migraña.
Un objetivo adicional de la invención es proporcionar un método de control de uno o más de los síntomas de la cefalea migrañosa en un sujeto que lo necesita sin necesidad de recurrir a una dieta cetogénica.
Un objetivo de la invención es proporcionar un método de tratamiento de uno o más de los síntomas de la cefalea de migraña en un sujeto que lo necesita sin la necesidad de los actuales tratamientos farmacológicos, tales como los alcaloides de ergot.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un método de tratamiento de uno o más de los síntomas de la cefalea migrañosa en un sujeto que lo necesita, como un complemento al tratamiento con otros tratamientos terapéuticos para la migraña.
Un objetivo adicional de la invención es proporcionar un método de tratamiento de uno o más de los síntomas de la cefalea migrañosa en un sujeto que lo necesita sin necesidad de recurrir a una dieta cetogénica.
Un objetivo de la invención es proporcionar un método de prevención de uno o más de los síntomas de la cefalea migrañosa en un sujeto que lo necesita, sin la necesidad de los actuales tratamientos farmacológicos, tales como los alcaloides de ergot.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un método de prevención de uno o más de los síntomas de la cefalea migrañosa en un sujeto que lo necesita, como un complemento al tratamiento con otros tratamientos terapéuticos para la migraña.
Un objetivo adicional de la invención es proporcionar un método de prevención de uno o más de los síntomas de la cefalea migrañosa en un sujeto que lo necesita sin necesidad de recurrir a una dieta cetogénica.
Un objetivo de la invención es proporcionar un método de prevención de uno o más de los síntomas de la cefalea migrañosa en un sujeto que presenta antecedentes de migraña episódica, sin la necesidad de los actuales tratamientos farmacológicos, tales como los alcaloides de ergot.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un método de control de uno o más de los síntomas de la cefalea migrañosa en un sujeto que presenta antecedentes de migraña episódica, como un complemento del tratamiento con otros tratamientos terapéuticos para la migraña.
Un objetivo adicional de la invención es proporcionar un método de control de uno o más de los síntomas de la cefalea migrañosa en un sujeto que presenta antecedentes de migraña episódica, sin necesidad de recurrir a una dieta cetogénica.
Un objetivo de la invención es proporcionar un método de prevención de uno o más de los síntomas de la cefalea migrañosa en un sujeto que presenta antecedentes de migraña repetitiva crónica, sin la necesidad de los actuales tratamientos farmacológicos, tales como los alcaloides de ergot.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un método de control de uno o más de los síntomas de la cefalea migrañosa en un sujeto que presenta antecedentes de migraña repetitiva crónica, como complemento al tratamiento con otros tratamientos terapéuticos para la migraña.
Un objetivo adicional de la invención es proporcionar un método de control de uno o más de los síntomas de la cefalea migrañosa en un sujeto que presenta antecedentes de migraña repetitiva crónica, sin necesidad de recurrir a una dieta cetogénica.
Todavía otro objetivo de la invención es conseguir los objetivos anteriormente indicados, mediante la administración de un éster de glicérido 3-hidroxibutirato en una cantidad del contenido de 3-hidroxibutiroílo
correspondiente a la administración oral de entre aproximadamente 0,5 g/kg y 2,0 g/kg de peso corporal al día de tris(3-hidroxibutirato) de glicerilo:
Un objetivo todavía adicional de la invención es conseguir los objetivos anteriormente indicados mediante la administración de un éster de glicérido-3-hidroxibutiroílo en una cantidad que resulte en un nivel sanguíneo de cuerpos cetónicos totales de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 7,5 mM.
Todavía otro objetivo de la invención es conseguir los objetivos anteriormente indicados mediante la administración del éster o ésteres de 3-hidroxibutirato de glicerilo en un régimen de 2-3 veces al día durante por lo menos 3 días para pacientes con migraña episódica y 2-3 veces/día para periodos más largos, determinado según los antecedentes del paciente de duración de los síntomas crónicos, más 4 días adicionales.
Resultarán evidentes para el experto ordinario en la materia objetivos todavía adicionales tras la lectura de la presente solicitud.
Breve sumario de la invención
En resumen, los objetivos anteriormente indicados de la invención y otros pueden conseguirse mediante la administración de un éster de 3-hidroxibutirato de glicerilo en un sujeto que presenta, o que ha presentado recientemente, una cefalea migrañosa, o en uno que tiene la tendencia a sufrir cefaleas migrañosas. En el caso de que el éster sea tris(3-hidroxibutirato) de glicerilo, se administra en una cantidad que habitualmente está comprendida en el intervalo de entre 0,5 g/kg y 2,0 g/kg de peso corporal al día en 2 o 3 dosis divididas, que para una mujer de 60 kg son entre aproximadamente 10 a 40 g/ración tres veces al día y aproximadamente 15 a 60 g/ración dos veces al día, y para un hombre de 70 kg son entre aproximadamente 12 a 47 g/ración tres veces al día y aproximadamente 17,5 a 70 g/ración dos veces al día. Dichas dosis y tamaños de ración están diseñados para resultar en niveles sanguíneos de cuerpos cetónicos totales (niveles sanguíneos combinados de 3-hidroxibutirato y acetoacetato) de entre 2 y 7,5 mM en un sujeto normal medio en el que se administren dichos compuestos. El experto ordinario en la materia conocerá cómo ajustar dichas cantidades de dosis en sujetos que presentan una distribución y/o metabolismo no típico, de manera que las dosis anteriormente mencionadas no resulten en que el nivel sanguíneo se encuentre comprendido en el intervalo correcto. En el caso de que el éster sea uno de los demás ésteres comentados en mayor detalle posteriormente, la dosis se calcula para administrar una cantidad comparable de la fracción 3-hidroxibutiroílo que proporciona finalmente el tris(3-hdiroxibutirato) de glicerilo administrado tal como se ha indicado anteriormente. Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que presentan el grupo 3-hidroxibutiroílo
esterificado con un grupo glicerol para el uso en el control, tratamiento o prevención de uno o más de los síntomas asociados a la cefalea migrañosa y/o en el control, tratamiento o prevención de la base neurológica subyacente de los síntomas. Para los fines de la presente invención, el término "tratamiento" pretende referirse a que la administración se lleva a cabo durante un episodio de síntomas de migraña; la "prevención" pretende referirse a la administración del éster en un sujeto que es conocido que presenta cefaleas migrañosas y que tiene tendencia a sufrirlas, especialmente con tendencia a presentar múltiples episodios (que pueden ser solo 1 dentro de aproximadamente las 72 horas posteriores a la aparición del primer episodio y tan frecuentes como más de 15 episodios o más en un mes) y, además, "con tendencia" pretende incluir, aunque sin limitación, aquellos pacientes con antecedentes de migrañas producidas después de un suceso precipitante conocido o sospechado, en el que el tiempo de retardo entre el suceso precipitante conocido o sospechado y la presentación de síntomas se determina a partir de los propios antecedentes del individuo o una asociación generalmente reconocida de la técnica. Los ésteres pueden ser aquellos en los que grupos 3-hidroxibutiroílo
esterifican 1, 2 o la totalidad de los 3 grupos hidroxi en una única molécula de glicerol. En el caso de que menos de la totalidad de tres de los grupos hidroxi del glicerol estén esterificados por el grupo 3-hdiroxibutiroílo, los grupos hidroxi del glicerol restantes pueden mantenerse no esterificados, ser esterificados por ácidos grasos omega-3, ácidos grasos omega-6, ácidos grasos omega-3,6, ácidos grasos de cadena intermedia o mezclas de los mismos. (Los ácidos grasos de cadena intermedia son ácidos grasos que presentan cadenas de carbonos de generalmente 8 y/o 10 carbonos, tales como, por ejemplo, uno de tales ácidos grasos de cadena intermedia en una forma purificada es el ácido caprílico). Cada grupo 3-hidroxibutiroílo en cada molécula está independientemente en la forma D o L y el compuesto en masa que se administra puede ser una mezcla de cualquiera o todos (es decir, una mezcla de compuestos que presenta: (a) todos los grupos en la forma D, (b) todos los grupos en la forma L, (c) algunos en la forma D y algunos en la forma L, (d) así como mezclas de compuestos seleccionadas de (1) a y b, (2) a y c, y (3) a, b y c. Tanto las formas D como las L de los grupos 3-hidroxibutiroílo son activas; sin embargo, la forma L se utiliza más lentamente y, de esta manera, resulta preferente que los grupos 3-hidroxibutiroílo estén sustancialmente todos en la forma D. En una realización particularmente preferente, entre aproximadamente 90 % y 98 %, más preferentemente 96 % aproximadamente de los grupos 3-hidroxibutiroílo se encuentran en la forma D. Sin embargo, la utilización de otras cantidades de formas D frente a formas L se encuentra comprendida en la invención y puede seleccionarse de entre 100 % D y 100 % L y cualquier mezcla de formas D y L en cualquier proporción. Además, las mezclas de ésteres que presentan uno, dos o 3 grupos (3-hidroxibutirilo) con (a) ninguna otra esterificación, o (b) una esterificación adicional con un ácido graso omega (omega-3, omega-6 u omega-3,6, o mezclas de los mismos), o (c) adicionalmente esterificado con un ácido graso de cadena intermedia o mezclas de diferentes ácidos grasos de cadena intermedia, o (d) adicionalmente esterificados con ambos, un ácido graso omega y un ácido graso de cadena intermedia, también se encuentra contemplado que estén comprendidos dentro del alcance de compuestos para la utilización en la presente invención. Una realización altamente preferente es una en la que el compuesto utilizado para la presente invención es tris(3-hidroxibutirato) de glicerilo; un compuesto todavía más altamente preferente es tris-DL-3-hidroxibutirato de glicerol, en el que "DL" se refiere al compuesto en masa y no necesariamente a una mezcla en una molécula específica, y una realización todavía más altamente preferente es la utilización de tris(D96 %/L4 % 3-hidroxibutirato) de glicerilo, en el que "D96 %/L4 %" se refiere al compuesto en masa y no necesariamente a una mezcla en una molécula específica. Dichos compuestos y un método de preparación de los mismos se describen en mayor detalle en el documento n.° US 7.807.718, referido a la descripción de los compuestos y su preparación.
En resumen, el objetivo anteriormente indicado de la invención y otros pueden conseguirse mediante la administración de un éster de gliceril-(3-hidroxibutirato) en un sujeto que presenta, o que ha presentado recientemente, una cefalea migrañosa, o en un sujeto que tiene la tendencia a sufrir cefaleas migrañosas. en el caso de que el éster sea tris(3-hidroxibutirato) de glicerilo, generalmente se administra por vía oral en una cantidad que habitualmente está comprendida en el intervalo de entre 0.5 g/kg y 2.0 g/kg de peso corporal al día (más específicamente, 0.5 g/kg, 0.55 g/kg, 0.6 g/kg, 0.65 g/kg, 0.7 g/kg, 0.75 g/kg, 0.8 g/kg, 0.85 g/kg, 0.9 g/kg, 0.95 g/kg, 1 g/kg, 1.1 g/kg, 1.2 g/kg, 1.3 g/kg, 1.4 g/kg, 1.5 g/kg, 1.6 g/kg, 1.7 g/kg, 1.8 g/kg, 1.9 g/kg, o 2 g/kg, así como cantidades intermedias entre cualquiera de estas cantidades específicamente indicadas) en 2-3 dosis divididas, que para una mujer de 60 kg es aproximadamente de entre 10-40 g/ración (más específicamente, 10 g/ración, 12.5 g/ración, 15 g/ración, 17.5 g/ración, 20 g/ración, 22.5 g/ración, 25 g/ración, 30 g/ración, 35 g/ración, 40 g/ración, así como las cantidades intermedias entre cualquiera de dichas cantidades específicamente indicadas) tres veces al día (aproximadamente cada 8 horas) y aproximadamente 15-60 g/ración (más específicamente, 15 g/ración, 17.5 g/ración, 20 g/ración, 22.5 g/ración, 25 g/ración, 27.5 g/ración, 30 g/ración, 35 g/ración, 40 g/ración, 45 g/ración, 50 g/ración, 55 g/ración, o 60 g/ración, así como las cantidades intermedias entre cualquiera de dichas cantidades específicamente indicadas) dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) y para un hombre de 70 kg es de entre aproximadamente 12-47 g/ración (más específicamente, 12 g/ración, 15 g/ración, 17.5 g/ración, 20 g/ración, 22.5 g/ración, 25 g/ración, 30 g/ración, 35 g/ración, 40 g/ración, 45 g/ración, 47 g/ración, así como las cantidades intermedias entre cualquiera de dichas cantidades específicamente indicadas) tres veces al día (aproximadamente cada 8 horas) y aproximadamente 17.5 70 g/ración (más específicamente, 17.5 g/ración, 20 g/ración, 22.5 g/ración, 25 g/ración, 27.5 g/ración, 30 g/ración, 35 g/ración, 40 g/ración, 45 g/ración, 50 g/ración, 55 g/ración, 60 g/ración, 65 g/ración, 70 g/ración, así como las cantidades intermedias entre cualquiera de dichas cantidades específicamente indicadas) dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas). Estas dosis y tamaños de ración pretenden resultar en niveles sanguíneos de cuerpos cetónicos totales (niveles combinados de 3-hidroxibutirato y acetoacetato) de entre 2 y 7,5 mM (más específicamente, 2 mM, 2,25 mM, 2,5mM, 2,75 mM, 3 mM, 3,25 mM, 3,5 mM, 4 mM, 4,25 mM, 4,5 mM, 4,6 mM, 4,7 mM, 4,8 mM, 4,9 mM, 5,0 mM, 5,1 mM, 5,2 mM, 5,3 mM, 5,4 mM, 5,5 mM, 5,6 mM, 5,7 mM, 5,8 mM, 5,9 mM, 6,0 mM, 6,1 mM, 6,2 mM, 6,3 mM, 6,4 mM, 6,5 mM, 6,6 mM, 6,7 mM, 6,8 mM, 6,9 mM, 7,0 mM, 7,1 mM, 7,2 mM, 7,3 mM, 7,4 mM, 7,5 mM, así como niveles intermedios de cualquiera de dichos niveles específicamente indicados, y cualquiera de ellos puede servir de extremo inferior de un intervalo o de extremo superior de un intervalo, con la condición de que el extremo superior del intervalo sea mayor que el extremo inferior de ese intervalo) en uN sujeto típico medio en el que se administren dichos compuestos. (acetoacetato es una forma oxidada de 3-hidroxibutirato en el que el grupo 3-hidroxi se sustituye por un grupo 3-oxo
(acetoacetato)). En el caso de que los ésteres utilizados en la presente invención se ingieran por vía oral, los ésteres se hidrolizan principalmente en el tracto intestinal debido a la lipasa pancreática, liberando la fracción 3-hidroxibutirato, que se absorbe, y el cuerpo utiliza el 3-hidroxibutirato mediante su conversión en acetoacetato que, a su vez, es utilizado de hecho por las células). El experto ordinario en la materia conocerá cómo ajustar dichas cantidades de dosis en sujetos que presentan una distribución y/o metabolismo no típico, de manera que las dosis anteriormente mencionadas no resulten en que el nivel sanguíneo se encuentre comprendido en el intervalo correcto. En el caso de que el éster sea uno de los demás ésteres comentados en mayor detalle posteriormente, se calcula la dosis para administrar una cantidad comparable de la fracción 3-hidroxibutiroílo que es administrada en última instancia poe el tris(3-hidroxibutirato) de glicerilo.
En la presente especificación, en donde se proporcione un intervalo de valores para un parámetro particular y se proporcione una indicación más específica de valores dentro de dicho intervalo, cada valor específico puede ser la base para un nuevo límite de intervalo, con la condición de que el límite inferior sea de hecho inferior al límite superior. A título de ejemplo, en el párrafo anterior, el intervalo de dosis se proporciona como "entre 0,5 g/kg y 2,0 g/kg", con una indicación más específica de "0,5 g/kg, 0,55 g/kg, 0,6 g/kg, 0,65 g/kg, 0,7 g/kg, 0,75 g/kg, 0,8 g/kg, 0,85 g/kg, 0,9 g/kg, 0,95 g/kg, 1 g/kg, 1,1 g/kg, 1,2 g/kg, 1,3 g/kg, 1,4 g/kg, 1,5 g/kg, 1,6 g/kg, 1,7 g/kg, 1,8 g/kg, 1,9 g/kg, o 2 g/kg". Basándose en lo anterior, cualquiera de las cantidades indicadas más específicas puede ser el límite inferior de un nuevo intervalo y cualquier cantidad indicada específica más grande puede ser el límite superior de ese nuevo intervalo, y cada intervalo construido de esta manera se considerará específicamente indicado en la presente especificación. De esta manera, los intervalos de entre 0,5 y 0,6, de entre 0,55 y 1,9, de entre 0,75 y 1,7, de entre 1,8 y 1,9, etc. se considera que se han indicado todos en la presente memoria. Lo mismo también es aplicable a los demás parámetros relacionados con dosis respecto a peso corporal, tamaños de raciones, etc.
La multitud de síntomas habitualmente asociados a las cefaleas migrañosas incluye molestias visuales y/o gastrointestinales transitorias. Con frecuencia, a la cefalea le precede un aura visual de puntos móviles parpadeantes o líneas centelleantes que oscurecen parcialmente la visión, zonas discretas de pérdida de visión, visión borrosa y/o fotofobia ("molestias prodrómicas"). Dichas molestias prodrómicas durante entre 5 y 30 minutos y les sigue la cefalea (normalmente unilateral), que puede durar entre 4 y 72 horas. La presente invención se refiere al alivio completo de la cefalea; a la reducción de la presentación de la cefalea en su frecuencia de aparición y/o en su intensidad de las presentaciones y en la prevención de su presentación en un sujeto en el que es conocido que aparece o en un sujeto en el que han aparecido anteriormente cefaleas migrañosas después de un suceso precipitante conocido o sospechado. Generalmente, se utilizan los propios antecedentes del paciente o la propia asociación realizada por el paciente de un suceso o estímulo con la aparición de una cefalea migrañosa para la identificación de un "suceso precipitante sospechado", ya que estos no están bien caracterizados para la población general de migrañosos. La aparición de uno o más de los síntomas prodrómicos (mencionados en mayor detalle en otro sitio en la presente especificación) se consideran generalmente señales de aviso para iniciar el tratamiento con éster de 3-hidroxibutirato, aunque estos son síntomas "asociados" y no sucesos "precipitantes". El "tratamiento", "prevención", "reducción de la frecuencia" y/o "reducción de la intensidad" es de por lo menos uno de entre la cefalea misma, y/o las molestias gastrointestinales y/o los efectos visuales y/o los síntomas de fotofobia que podrían acompañar la cefalea, y generalmente es más específicamente aplicable a por lo menos la cefalea y preferentemente la cefalea y uno o más de dichos síntomas asociados. Aunque el tratamiento, la reducción de la frecuencia, o la reducción de la intensidad de los síntomas prodrómicos que habitualmente preceden a la cefalea pueden conseguirse simultáneamente, no resultan necesarios como parte de la presente invención. Sin embargo, en la ausencia de un reconocimiento de cualquier otro motivo para iniciar una ronda de administración de los ésteres de 3-hidroxibutirato de glicerilo, puede utilizarse la presentación de uno o más de los síntomas prodrómicos como señal de aviso para iniciar dicha administración, o si ya se ha iniciado la administración, para posiblemente incrementar la cantidad que se administra.
Los compuestos éster para la utilización en la presente invención se administran en cantidades que administran la misma cantidad de fracción 3-hidroxibutiroílo que la proporcionada al administrar por vía oral entre 0,5 mg/kg y 2,0 mg/kg de peso corporal del tris(3-hidroxibutirato) de glicerilo. Nuevamente, el punto principal es conseguir el nivel adecuado de cuerpos cetónicos (nivel de 3-hidroxibutiroílo más nivel de acetoacetato) en sangre de entre 2 y 7 mM, preferentemente de entre 4,5 y 7 mM, más preferentemente de entre 5 y 7 mM. En los casos en los que el volumen o peso real de dicha cantidad es excesivo o no deseado para administrarlo en forma de una sola dosis, esta puede dividirse en múltiples dosis divididas de tamaño deseada que se administran múltiples veces al día o en múltiples unidades de dosis administradas en una única dosis (es decir, separadas por unos momentos, según se desee). Preferentemente, la dosis se divide en 2 o 3 dosis divididas, espaciadas de forma aproximadamente igual a lo largo del transcurso de un periodo de 24 horas, de manera que la administración dos veces al día es cada aproximadamente 12 horas, y la administración tres veces al día es aproximadamente cada 8 horas. A título de ejemplo, en el caso de que se deseen administrar 50 g, puede llevarse a cabo en forma de una sola dosis de 50 g en una única forma de dosis o distribuirse en un alimento o bebida, o puede administrarse en tales cantidades dos veces al día, o puede administrarse en una forma de dosis que presente 1/2 la dosis en dos unidades de dosis separadas por unos momentos (preferentemente por unos pocos segundos en el caso de que se desee una administración sustancialmente de una sola dosis). En el caso de que se deseen múltiples dosis al día o múltiples unidades de dosis al día en una única administración, el experto ordinario en la materia conocerá otras dosis fraccionadas y múltiples unidades de dosis y entre ellas se incluyen, aunque sin limitación, la administración de 1/3 de las cantidades anteriores administradas 3 veces al día o en tres unidades administradas sustancialmente al mismo tiempo; 1/4 de las cantidades anteriores administradas 4 veces al día o en cuatro unidades administradas sustancialmente al mismo tiempo o 2 unidades dos veces al día. La intención y objetivo es inducir una hipercetonemia terapéutica caracterizada por niveles sanguíneos del grupo 3-hidroxibutiroílo:
de entre 2 y 7,5 mM (tal como de 4,5 mM, 5,0 mM, 5,5 mM, 6,0 mM, 6,5 mM, 7,0 mM o 7,5 mM, y todos los niveles de mM entre cualquiera de dichas cantidades explícitamente indicadas se considera que también están explícitamente dadas a conocer) comparables a las alcanzadas mediante dieta cetogénica o ayuno. El experto ordinario en la materia apreciará que existen otras variaciones en el tema.
Generalmente, tras la administración oral, pueden alcanzarse los niveles sanguíneos de cuerpos cetónicos necesarios en 24 horas, más habitualmente en 12 horas, todavía más habitualmente en 6 horas, todavía más habitualmente en 2 horas, todavía más probablemente en 1 hora. Tras la administración oral, los niveles sanguíneos de cuerpos cetónicas se elevan rápidamente y alcanzan un pico en aproximadamente 30 minutos o en 45 minutos a 1 hora. Una vez se ha iniciado la administración debido a la presentación de (a) una cefalea migrañosa o (b) una presentación de un subconjunto de síntomas de cefalea migrañosa, (c) una presentación de uno o más síntomas prodrómicos de cefalea migrañosa, o (d) el reconocimiento de la ocurrencia de un suceso precipitante de cefalea migrañosa o el reconocimiento de la ocurrencia de un suceso precipitante sospechado de cefalea migrañosa, debe continuar la administración de forma diaria durante 2, 3 o 4 días en el caso de un sujeto que se conoce o se cree que es un sujeto de migraña episódica, o en el caso de un sujeto que es conocido que presenta migrañas repetitivas crónicas, durante hasta un mes, y más tiempo después de la última migraña repetitiva en una agrupación particular. En el caso del sujeto de migraña repetitiva crónica, los antecedentes del paciente sobre la duración de los brotes de migraña repetitiva (es decir, aunque sin limitación, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, etc.) pueden utilizarse como guía del tiempo durante el que debería continuar la administración, que debería ser de por lo menos 4 días más allá de la última migraña esperada en una serie. Por ejemplo, aunque sin limitación, un sujeto que presenta antecedentes de migrañas repetitivas crónicas que se inician el día 1, duran un par de días y se repiten en aproximadamente 4 días, y continúan repitiéndose durante 2 semanas de manera que la última migraña esperada se inicia el día 15, la administración debería continuar por lo menos hasta el día 19, y probablemente durante uno o dos días más. En la situación en la que uno presenta antecedentes de migrañas que se presentan después de un suceso específico, la administración debería producirse entre lo antes posible después de la ocurrencia del suceso conocido que se asocia a la aparición de síntomas y por lo menos 4 o más días después de la aparición normal de los síntomas de migraña asociados al suceso. En la situación en la que el sujeto presente antecedentes de ocurrencias de migraña recurrentes aproximadamente regulares después de una anterior en intervalos bastante regulares, la administración debería iniciarse desde un punto en el tiempo anterior a cuando se prevé que ocurra la cefalea migrañosa de repetición hasta por lo menos 4 días después de cuando se espere dicha migraña recurrente prevista. En la presente invención, la utilización profiláctica (preventiva) de los ésteres de (3-hidroxibutirato) de glicerilo para prevenir los síntomas de la migraña se refiere de manera general a estas dos últimas situaciones. En la situación en la que el sujeto se presenta con la sintomatología prodrómica de una migraña, debe iniciarse la administración tan pronto como resulte posible y debe durar lo indicado anteriormente para el sujeto episódico o el sujeto repetitivo crónico, tal como se ha indicado anteriormente, aunque debido a la corta duración entre la presentación de la sintomatología prodrómica y la aparición de la cefalea, una vez se han iniciado los síntomas prodrómicos, la administración se considera tratamiento y no prevención.
Tal como se ha indicado anteriormente, el intervalo de dosis anteriormente indicado del tris(3-hidroxibutirato) de glicerilo se espera que proporcione un nivel sanguíneo de cuerpos cetónicos totales (grupo de 3-hidroxibutiroílo:
y acetoacetato) de entre 2 y 7 mM.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes ejemplifican, aunque sin limitación, la presente invención.
Ejemplo 1
Una mujer de 60 kg se presenta con migrañas episódicas, en la que ocurre una de dichas cefaleas y después ya no ocurre durante varios meses. En cada suceso, poco antes de iniciarse la cefalea, el sujeto presenta alteraciones visuales clásicas de la migraña. Se pide al sujeto que se autoadministre 15 gramos de tris(3-hidroxibutirato) de glicerilo en el momento en que note la siguiente alteración visual de este tipo y continúe con la administración 3 veces al día durante 4 días. El sujeto nota dichos síntomas e ingiere IS g de tris(3-hidroxibutirato) de glicerilo minutos después de notar los síntomas. La cefalea que sigue es de menor duración y menor intensidad que los últimos episodios.
Ejemplo 2
Un hombre de 70 kg se presenta con migraña repetitiva crónica en la que sus antecedentes muestran que una vez se inicia un episodio repetitivo, el sujeto presenta una primera migraña que dura de media 24 horas y otra que aparece en 2-3 días, continuando este patrón durante unos 30 días después de remitir las migrañas durante 1 a 2 meses, y se repite nuevamente el ciclo. No existe ningún suceso conocido o sospechado que desencadene estos sucesos. Se proporcionan instrucciones al sujeto para que se autoadministre 20 g de tris(3-hidroxibutirato) de glicerilo tras la aparición de la migraña y que continúe autoadministrándose esta dosis 3 veces al día durante 35 días. La migraña inicial habitual es menos grave y de menor duración que las ocurrencias históricas anteriores. Las migrañas repetitivas se reducen adicionalmente en frecuencia e intensidad respecto al nivel que sugerirían los antecedentes.
Ejemplo 3
El sujeto del Ejemplo 2 interrumpe la administración tras 35 días; está libre de migrañas durante dos meses y ocurre un episodio adicional y sigue nuevamente el Ejemplo 2, contando el inicio de esta segunda migraña como día 1, excepto en que, después de cesar la administración el día 35, el sujeto inicia la administración nuevamente el día 90 (aproximadamente 5-6 días antes de una aparición esperada de una migraña adicional basándose en los antecedentes de este sujeto) y continúa la administración durante 40 días adicionales (es decir, durante los días 90 a 130). Aunque espera que ocurra una migraña los días, o aproximadamente los días, 94-95, no aparece dicha migraña en ese momento o durante el periodo de administración que finaliza el día 130.
Ejemplo 4
Se presenta una mujer de 60 kg con migraña repetitiva crónica con un patrón repetitivo similar al sujeto varón de los Ejemplos 2 y 3. Se le proporcionan instrucciones para que se autoadministre 15 g de tris(3-hidroxibutirato) de glicerilo tras la aparición de la migraña, en lugar de 20 g como en los Ejemplos 2 y 3, y que por lo demás siga el régimen de los Ejemplos 2 y 3. Resulta un alivio similar al mostrado en los Ejemplos 2 y 3.
Claims (13)
- REIVINDICACIONESi.Éster de 3-hidroxibutirato de glicerilo para la utilización en un método de control de la sintomatología de la migraña, en el que dicho método comprende:administrar una cantidad de dicho 3-hidroxibutirato de glicerilo,(a) en un sujeto que se presenta con por lo menos un síntoma de migraña, en el que dicha cantidad resulta suficiente para eliminar, controlar, limitar o reducir dicho síntoma o síntomas, o(b) en un sujeto de manera que se previene la aparición de por lo menos uno de dichos síntomas a partir de un patrón previamente establecido de aparición de síntomas de migraña,en el que dicha cantidad de éster de 3-hidroxibutirato de glicerilo que se administra resulta suficiente para alcanzar un nivel sanguíneo de cuerpos cetónicos totales que comprenden la suma de la fracción 3-hidroxibutiroílo y la fracción acetoacetato comprendido entre 5,5 y 7,5 mM dentro de las primeras 24 horas de la administración de dicho compuesto 3-hidroxibutirato de glicerilo.
- 2. Éster de 3-hidroxibutirato de glicerilo para la utilización según la reivindicación 1, en el que dicho 3-hidroxibutirato de glicerilo se selecciona del grupo que consiste en tris(3-hidroxibutirato) de glicerilo, un bis(3-hidroxibutirato) de glicerilo, un mono(3-hidroxibutirato) de glicerilo, un bis(3-hidroxibutirato)-mono(éster de acilo graso omega-3) de glicerilo, un bis(3-hidroxibutirato)-mono(éster de acilo graso omega-6) de glicerilo, un mono(3-hidroxibutirato)-di(éter de acilo graso omega-6) de glicerilo, un mono(3-hidroxibutirato)-mono(éster de acilo graso omega-3)-mono(éster de acilo graso omega-6) de glicerilo, un bis(3-hidroxibutirato)-mono(éster de acilo graso omega-3,6) de glicerilo, un mono(3-hidroxibutirato)-di(éster de acilo graso omega-3) de glicerilo, un mono(3-hidroxibutirato)-di(éster de acilo graso omega-3,6) de glicerilo, un mono(3-hidroxibutirato)-mono(éster de acilo graso omega-3)-mono(éster de acilo graso omega-3,6) de glicerilo, un mono(3-hidroxibutirato)-mono(éster de acilo graso omega-6)-mono(éster de acilo graso omega-3,6) de glicerilo, en el que cualquiera de los anteriores presenta la sustitución de uno o más grupos de acilo graso omega o de hidroxilo no esterificado por un grupo éster de acilo graso de cadena intermedia, y mezclas de los mismos, en los que los múltiples grupos de acilo graso omega en una única molécula pueden ser iguales o diferentes, y en los que múltiples grupos de acilo graso de cadena intermedia en una única molécula pueden ser iguales o diferentes, y cada grupo 3-hidroxibutirato se selecciona independientemente de entre las formas D y L del mismo.
- 3. Éster de 3-hidroxibutirato de glicerilo para la utilización según la reivindicación 1, en el que dicho 3-hidroxibutirato de glicerilo es tris-(3-hidroxibutirato) de glicerilo, en el que cada grupo 3-hidroxibutirato se encuentra independientemente en la forma D o L, y mezclas de los mismos.
- 4. Éster de 3-hidroxibutirato de glicerilo para la utilización según la reivindicación 3, en el que dicho tris(3-hidroxibutirato) de glicerilo se selecciona del grupo que consiste en tris(D-3-hidroxibutirato) de glicerilo, tris(L-3-hidroxibutirato) de glicerilo, tris(DL-3-hidroxibutirato) de glicerilo y mezclas de los mismos, en los que la designación "DL" se refiere al volumen global de grupos hidroxibutirato y no a ninguna molécula específica.
- 5. Éster de 3-hidroxibutirato de glicerilo para la utilización según la reivindicación 4, en el que el tris(3-hidroxibutirato) de glicerilo es tris(DL-3-hidroxibutirato) de glicerilo.
- 6. Éster de 3-hidroxibutirato de glicerilo para la utilización según la reivindicación 5, en el que el tris(DL-3-hidroxibutirato) de glicerilo presenta una proporción aproximada de grupos de D-3-hidroxibutirato a grupos L-3-hidroxibutirato de 96:4.
- 7. Éster de 3-hidroxibutirato de glicerilo para la utilización según la reivindicación 1, en el que dicha cantidad es una cantidad oral de entre aproximadamente 0,5 g/kg de peso corporal/día y aproximadamente 2,0 g/kg de peso corporal/día basada en tris(3-hidroxibutirato) de glicerilo y las cantidades correspondientes que proporcionan la misma cantidad del grupo 3-hidroxibutiroílo para los demás ésteres suponiendo una hidrólisis completa de los ésteres, tomada como una sola dosis o en dosis divididas.
- 8. Éster de 3-hidroxibutirato de glicerilo para la utilización según la reivindicación 7, en el que se continúa dicha administración (a) durante 24 días para un sujeto que se presenta con migraña episódica, o (b) para un sujeto que se presenta con antecedentes de migraña repetitiva crónica, durante por lo menos 2 a 4 días más allá del ciclo repetitivo crónico histórico determinado a partir de los antecedentes médicos de dicho sujeto o, en el caso de que dichos antecedentes sean desconocidos o no fiables, durante aproximadamente 1 mes.
- 9.Éster de 3-hidroxibutirato de glicerilo para la utilización según la reivindicación 1, en el que dicho nivel sanguíneo de cuerpos cetónicos totales se consigue dentro de las primeras 6 horas de la administración de dicho compuesto 3-hidroxibutirato de glicerilo.
- 10.Éster de 3-hidroxibutirato de glicerilo para la utilización según la reivindicación 1, en el que dicho nivel sanguíneo de cuerpos cetónicos totales se consigue dentro de las primeras 2 horas de la administración de dicho compuesto 3-hidroxibutirato de glicerilo.
- 11. Éster de 3-hidroxibutirato de glicerilo para la utilización según la reivindicación 1, en el que dicho nivel sanguíneo de cuerpos cetónicos totales se consigue en la primera hora de la administración de dicho compuesto 3-hidroxibutirato de glicerilo.
- 12. Éster de 3-hidroxibutirato de glicerilo para la utilización según la reivindicación 1, en el que la administración se inicia debido a la aparición de uno o más síntomas prodrómicos de migraña.
- 13. Éster de 3-hidroxibutirato de glicerilo para la utilización según la reivindicación 1, en el que la administración se inicia con la presentación de cefalea.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15/389,828 US20180177753A1 (en) | 2016-12-23 | 2016-12-23 | Glyceryl 3-hydroxybutyrates for migraine symptom management |
| PCT/US2017/063832 WO2018118369A1 (en) | 2016-12-23 | 2017-11-30 | Glyceryl 3-hydroxybutyrates for migraine symptom management |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2962879T3 true ES2962879T3 (es) | 2024-03-21 |
Family
ID=62624821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17884757T Active ES2962879T3 (es) | 2016-12-23 | 2017-11-30 | 3-Hidroxibutiratos de glicerilo para el control de los síntomas de la migraña |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20180177753A1 (es) |
| EP (1) | EP3558458B1 (es) |
| JP (1) | JP7108320B2 (es) |
| KR (1) | KR102390608B1 (es) |
| CN (1) | CN110167637B (es) |
| BR (1) | BR112019012431A2 (es) |
| CA (1) | CA3046350C (es) |
| ES (1) | ES2962879T3 (es) |
| IL (1) | IL267540B (es) |
| MX (1) | MX2019006844A (es) |
| MY (1) | MY190308A (es) |
| PT (1) | PT3558458T (es) |
| WO (1) | WO2018118369A1 (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11103470B2 (en) | 2017-11-22 | 2021-08-31 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use |
| US11241403B2 (en) | 2016-03-11 | 2022-02-08 | Axcess Global Sciences, Llc | Beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions and methods of use |
| CA3046415A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Universitats-Kinderspital Beider Basel | Migraine prevention and treatment |
| US10376528B2 (en) | 2017-03-10 | 2019-08-13 | Tecton Group, Llc | Composition comprising ketone body and nicotinamide adenine dinucleotide modulator and methyl donor |
| GB201715654D0 (en) | 2017-09-27 | 2017-11-08 | Tdeltas Ltd | Method of treatment |
| US10925843B2 (en) | 2018-04-18 | 2021-02-23 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for keto stacking with beta-hydroxybutyrate and acetoacetate |
| US11202769B2 (en) | 2017-11-22 | 2021-12-21 | Axcess Global Sciences, Llc | Ketone body esters of s-beta-hydroxybutyrate and/or s-1,3-butanediol for modifying metabolic function |
| US12090129B2 (en) | 2017-11-22 | 2024-09-17 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use |
| US11944598B2 (en) | 2017-12-19 | 2024-04-02 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions containing s-beta-hydroxybutyrate or non-racemic mixtures enriched with the s-enatiomer |
| US11806324B2 (en) | 2018-04-18 | 2023-11-07 | Axcess Global Sciences, Llc | Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for oral delivery of ketone bodies |
| JP7235873B2 (ja) * | 2019-01-17 | 2023-03-08 | アイオーアイ オレオ ゲーエムベーハー | ヒドロキシカルボン酸のグリセリドの製造方法 |
| EP3880650B1 (de) * | 2019-01-17 | 2023-09-06 | KetoLipix Therapeutics GmbH | Verfahren zur herstellung von struktureinheiten auf basis von glyceriden von hydroxycarbonsäuren enthaltenden lipiden |
| MX2021010945A (es) * | 2019-03-14 | 2021-10-13 | Neuroenergy Ventures Inc | Formula que enmascara el sabor para compuestos de cuerpos cetonicos. |
| CN113710243A (zh) * | 2019-05-30 | 2021-11-26 | 神经活力投资公司 | 甘油三(β-羟基丁酸酯)与神经元短暂性脑缺血发作 |
| WO2020249198A1 (de) * | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Ioi Oleo Gmbh | Verfahren zur herstellung von polyolbasierten estern von acylverkappten 3-hydroxycarbonsäuren |
| US11950616B2 (en) | 2019-06-21 | 2024-04-09 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies |
| WO2023083570A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Arxada Ag | Polyol-derived compounds |
| WO2023094654A1 (en) | 2021-11-26 | 2023-06-01 | Arxada Ag | Acetoacetate based ketals |
| US12023382B2 (en) | 2022-01-18 | 2024-07-02 | Today Inc. | Molecules, formulations, and methods for nutritional support of athletes, patients, and others |
| US20240299548A1 (en) * | 2022-01-18 | 2024-09-12 | Today, Inc. | Molecules, formulations, and methods for nutritional support of athletes, patients, and others |
| WO2024083889A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Arxada Ag | Polyol-derived compounds |
| US11969430B1 (en) | 2023-03-10 | 2024-04-30 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions containing paraxanthine and beta-hydroxybutyrate or precursor for increasing neurological and physiological performance |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0420856D0 (en) | 2004-09-20 | 2004-10-20 | Ketocytonyx Inc | Cns modulators |
| EP2500017B1 (en) | 2006-04-03 | 2017-09-06 | Accera, Inc. | Use of ketogenic compounds for treatment of age-associated memory impairment |
| WO2008005818A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Stepan Co | Glyceride esters for the treatment of diseases associated with reduced neuronal metabolism of glucose |
| EP2389182A1 (en) * | 2009-01-24 | 2011-11-30 | Phytopharm PLC | Treatment of neurotrophic factor mediated disorders |
| CA2873057C (en) | 2011-05-09 | 2020-02-25 | University Of South Florida | The use of ketone esters for prevention of cns oxygen toxicity |
| US20140072654A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-03-13 | Savind, Inc. | Cancer with metabolic therapy and hyperbaric oxygen |
| FR2997302B1 (fr) * | 2012-10-29 | 2015-02-06 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Prevention et traitement des deficits en pyruvate deshydrogenase |
| JP6883384B2 (ja) | 2012-11-05 | 2021-06-09 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 電離放射線による傷害から組織を防護するためのケトン体 |
| WO2014085652A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | University Of South Florida | Targeting cancer with metabolic therapy and hyperbaric oxygen |
| KR20150130312A (ko) * | 2013-03-19 | 2015-11-23 | 유니버시티 오브 사우스 플로리다 | 상승되고 지속되는 케톤증을 생성하기 위한 조성물 및 방법 |
| GB201314127D0 (en) | 2013-08-07 | 2013-09-18 | Tdeltas Ltd | Ketone body and ketone body ester for reducing muscle breakdown |
| EP3094321B1 (en) | 2014-01-13 | 2019-05-01 | University Of South Florida | Methods of sustaining dietary ketosis and its effects on lipid profile |
| US20160078782A1 (en) * | 2014-09-17 | 2016-03-17 | The Trustees Of Boston College | Glucose Ketone Index for MetabolicTherapy |
| US9364456B1 (en) | 2015-06-30 | 2016-06-14 | University Of South Florida | Ketone esters for treatment of angelman syndrome |
| US20180200220A1 (en) | 2015-07-10 | 2018-07-19 | Cognate Nutritionals, Inc. | Prophylaxis and mitigation of migraine headaches using ketogenic medium chain triglycerides, ketone esters, and other ketogenic sources |
| US10292952B2 (en) | 2016-03-11 | 2019-05-21 | Axcess Global Sciences, Llc | Mixed salt compositions for maintaining or restoring electrolyte balance while producing elevated and sustained ketosis |
| US10376482B2 (en) | 2016-04-03 | 2019-08-13 | Franco Cavaleri | Butyrate and beta-hydroxybutyrate compositions |
| AU2017253109B2 (en) | 2016-04-19 | 2023-03-23 | Axcess Global Sciences, Llc | Administration of butyrate, beta-hydroxybutyrate, and related compounds in humans |
| WO2018009208A1 (en) | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Cognate Nutritionals, Inc. | Nutritional mitiggation of the cns effects of traumatic brain injury |
| JP2019526607A (ja) | 2016-09-12 | 2019-09-19 | ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ | ケトンにより改善された神経再生 |
| CA3046415A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Universitats-Kinderspital Beider Basel | Migraine prevention and treatment |
-
2016
- 2016-12-23 US US15/389,828 patent/US20180177753A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-11-30 PT PT178847570T patent/PT3558458T/pt unknown
- 2017-11-30 KR KR1020197020923A patent/KR102390608B1/ko active IP Right Grant
- 2017-11-30 WO PCT/US2017/063832 patent/WO2018118369A1/en unknown
- 2017-11-30 IL IL267540A patent/IL267540B/en unknown
- 2017-11-30 JP JP2019534701A patent/JP7108320B2/ja active Active
- 2017-11-30 MX MX2019006844A patent/MX2019006844A/es unknown
- 2017-11-30 CA CA3046350A patent/CA3046350C/en active Active
- 2017-11-30 BR BR112019012431A patent/BR112019012431A2/pt active Search and Examination
- 2017-11-30 MY MYPI2019003609A patent/MY190308A/en unknown
- 2017-11-30 EP EP17884757.0A patent/EP3558458B1/en active Active
- 2017-11-30 CN CN201780078046.7A patent/CN110167637B/zh active Active
- 2017-11-30 ES ES17884757T patent/ES2962879T3/es active Active
-
2018
- 2018-12-14 US US16/220,365 patent/US10792269B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102390608B1 (ko) | 2022-04-25 |
| CN110167637A (zh) | 2019-08-23 |
| US20190117612A1 (en) | 2019-04-25 |
| IL267540A (en) | 2019-08-29 |
| PT3558458T (pt) | 2023-11-27 |
| EP3558458A4 (en) | 2020-08-12 |
| MY190308A (en) | 2022-04-13 |
| WO2018118369A1 (en) | 2018-06-28 |
| US20180177753A1 (en) | 2018-06-28 |
| BR112019012431A2 (pt) | 2020-04-14 |
| CN110167637B (zh) | 2023-03-14 |
| CA3046350C (en) | 2022-08-16 |
| EP3558458A1 (en) | 2019-10-30 |
| EP3558458B1 (en) | 2023-10-18 |
| KR20190099465A (ko) | 2019-08-27 |
| US10792269B2 (en) | 2020-10-06 |
| IL267540B (en) | 2022-07-01 |
| JP7108320B2 (ja) | 2022-07-28 |
| JP2020502250A (ja) | 2020-01-23 |
| MX2019006844A (es) | 2019-08-16 |
| CA3046350A1 (en) | 2018-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2962879T3 (es) | 3-Hidroxibutiratos de glicerilo para el control de los síntomas de la migraña | |
| US11638702B2 (en) | Glyceryl 3-hydroxybutyrates for traumatic brain injury | |
| ES2246825T3 (es) | Etil epa altamente purificaco y otros derivados de epa para transtornos neurologicos. | |
| US20170000754A1 (en) | Ketone supplements for treatment of angelman syndrome | |
| CN104010634B (zh) | 用于治疗神经系统病症的组合物 | |
| ES2201673T3 (es) | Combinacion de esteroides y acidos grasos poiinsaturados para el tratamiento de estados inflamatorios. | |
| JP4986321B2 (ja) | 炎症性状態処置のための方法および組成物 | |
| CA2739390C (en) | Fat emulsion for artificially feeding seriously ill intensive care patients | |
| JPH06172169A (ja) | 脂肪酸治療 | |
| US20040001899A1 (en) | Formulation for the prevention and treatment of multiple sclerosis and other demyelinating conditions | |
| US20180085382A1 (en) | Compositions and methods for cognitive health and memory | |
| JPH0466528A (ja) | 炎症性腸疾患用油脂組成物 | |
| US6927239B1 (en) | Methods and compositions for the attenuation and/or prevention of stress/catabolic responses | |
| EP1147769A2 (de) | Verwendung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren, insbesondere Omega-3-Fettsäuren, zur Behandlung von Enuresis und Inkontinenz | |
| NZ616554B2 (en) | Compositions for the treatment of neurologic disorders |