CN110156697A - 一种1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的经济合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供的1,2‑二甲基‑1,4,5,6‑四氢嘧啶合成方法，通过添加硫代乙酰胺或者硫化氢作为催化剂，大大缩短了N‑甲基丙二胺与乙腈的反应时间，在较短的反应时间内得到了高收率，极大的提高了反应的经济性。

Description

一种1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的经济合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的经济合成方法。
背景技术
化合物1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶，CAS号4271-96-9，英文名称为：1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine，分子量为112.17。是制备广谱、高效驱肠虫药噻嘧啶和甲噻嘧啶的重要中间体。产品结构式为：
关于1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的合成，US4001232A1和CN101323595A中描述的的合成路线为：
该反应路线使用N-甲基-1,3-丙二胺与乙酰乙酸乙酯反应，理论上得到1摩尔(112克)的产品生成1摩尔的副产物水(18克)和1摩尔的乙酸乙酯(88克)，副产物的重量与产品的重量比为106:112，所以原子经济性较差。且此反应过程前期需要低温减压脱水，时间比较长，达到20小时以上才能完成一批生产，能耗较高。
CN108822044A使用的的合成方法是分两步：
1)N-甲基丙二胺在乙酰氯或乙酸酐的作用下得到N-[3-(甲氨基)丙基]-乙酰胺；
2)将得到的N-[3-(甲氨基)丙基]-乙酰胺与PPE(polyphosphoric ester多聚磷酸酯)在微波催化下得到1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶；
反应方程式如下：
第一步
或者
第二步：
N-甲基-1,3-丙二胺与乙酸酐反应然后环合，理论上得到1摩尔(112克)的产品生成1摩尔的副产物水(18克)和1摩尔的乙酸(60克)，副产物的重量与产品的重量比为78:112；若采用N-甲基-1,3-丙二胺与乙酰氯反应然后环合，理论上得到1摩尔(112克)的产品生成1摩尔的副产物水(18克)和1摩尔的氯化氢(36.5克)，副产物的重量与产品的重量比为54.5:112。
文献Tetrahedron Letters 50(2009)2135–2139中合成方法为：N-甲基丙二胺与乙腈在8％mol氯化锌催化下回流反应生成1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶，收率为45％。反应式如下：
从反应式来看，理论上得到1摩尔(112克)的产品生成1摩尔的副产物氨气(17克)副产物的重量与产品的重量比为17:112，原子经济性比上述两种方法都好。但是反应24小时收率只有45％，造成起始物料N-甲基丙二胺和乙腈的消耗多大，所以收率如果不提高的话，此方法也是不经济的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种具有良好经济性的1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶合成方法。
实现本发明上述目的的技术方案是：一种1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的经济合成方法，其特征在于包括以下步骤：
将N-甲基丙二胺与乙腈在硫代乙酰胺或者硫化氢的催化下进行反应，得到1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶，具体反应式如下：
优选的，所述N-甲基丙二胺与乙腈的摩尔比为1：1～50；进一步的，所述N-甲基丙二胺与乙腈的摩尔比为1：1～10；更进一步的，所述N-甲基丙二胺与乙腈的摩尔比为1：1.2～5。
优选的，所述反应中乙腈既作为反应原料，又作为反应溶剂。
优选的，所述N-甲基丙二胺与催化剂的摩尔比为1：0.001～0.1；进一步的，所述N-甲基丙二胺与催化剂的摩尔比为1：0.005～0.05；更进一步的，所述N-甲基丙二胺与催化剂的摩尔比为1：0.01～0.03。
优选的，所述反应的温度为50～200℃；进一步的，所述反应的温度为80～110℃。
发明人还进一步研究了上述催化剂的催化机理，初步推测可能是N-甲基丙二胺更容易与硫代乙酰胺发生发应，脱除一分子硫化氢，硫化氢接着与乙腈发应再生成硫代乙酰胺，反应式如下：
为了验证上述机理，发明人用通入少量硫化氢代替硫代乙酰胺作为催化剂，发现同样也取得了良好的反应效果。
本发明取得的有益效果：本发明提供的具有良好经济性的1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶合成方法，通过添加少量的硫代乙酰胺或者硫化氢作为催化剂，大大缩短了N-甲基丙二胺与乙腈的反应时间，在较短的反应时间内得到了高收率，极大的提高了反应的经济性。
附图说明
图1为目标化合物1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的质谱图；
图2为目标化合物1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的核磁(氢谱)数据图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步作具体描述，但不局限于此。
实施例1
在250mL四口瓶中投入N-甲基丙二胺88克(1mol)、乙腈49.2克(1.2mol),加入硫代乙酰胺1.5克(0.02mol)，加热至85℃，保温反应5小时，GC检测N-甲基丙二胺残留小于0.5％，改为减压蒸馏，先蒸出多余的乙腈，然后减压蒸出产品104克(沸点70～72℃/10mmHg)，纯度99.1％(GC)，收率92.8％。MS(m/z)112.1,1HNMR(CDCl3，400MHz)/δ：3.32(t，2H)，3.15(t，2H)，2.90(s,3H)，1.99(S,3H),1.85(m,2H).
实施例2
在250mL四口瓶中投入N-甲基丙二胺88克(1mol)、乙腈82克(2mol),加入硫代乙酰胺0.75克(0.01mol)，保温80～90℃反应5小时，GC检测N-甲基丙二胺残留小于0.5％，改为减压蒸馏，先蒸出多余的乙腈，然后蒸出产品106克(沸点70～72℃/10mmHg)，纯度99.2％(GC)，收率94.6％。
实施例3
在250mL四口瓶中投入N-甲基丙二胺88克(1mol)、乙腈205克(5mol),加入硫代乙酰胺0.75克(0.01mol)，保温80～90℃反应4小时，GC检测N-甲基丙二胺残留小于0.5％，改为减压蒸馏，先蒸出多余的乙腈，然后蒸出产品107克(沸点70～72℃/10mmHg)，纯度99.1％(GC)收率95.5％。
实施例4
在250mL四口瓶中投入N-甲基丙二胺88克(1mol)、乙腈61.5克(1.5mol),硫化氢1克(0.029mol),缓慢加热至80℃，保温反应5小时，GC检测N-甲基丙二胺残留小于0.5％，改为减压蒸馏，先蒸出多余的乙腈，然后减压蒸出产品105克(沸点70～72℃/10mmHg)，纯度99.5％(GC)，收率93.7％。
实施例5
在50L反应釜中投入N-甲基丙二胺17.6千克(200mol)、乙腈16.4千克(400mol),硫代乙酰胺450克(6mol)，缓慢加热至90℃，保温90～110℃反应6小时，GC检测N-甲基丙二胺残留小于0.5％，改为减压蒸馏，先蒸出多余的乙腈，然后减压蒸出产品21.5千克(沸点70～72℃/10mmHg)，纯度99.2％(GC)，收率96％。
上述实施例的产物均经核磁和质谱确认。
本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。

Claims (10)

1.一种1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的经济合成方法，其特征在于包括以下步骤：
将N-甲基丙二胺与乙腈在硫代乙酰胺或者硫化氢的催化下进行反应，得到1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶，反应式如下：
2.如权利要求1所述的1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的经济合成方法，其特征在于，所述N-甲基丙二胺与乙腈的摩尔比为1：1～50。
3.如权利要求2所述的1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的经济合成方法，其特征在于，所述N-甲基丙二胺与乙腈的摩尔比优选为1：1～10。
4.如权利要求2所述的1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的经济合成方法，其特征在于，所述N-甲基丙二胺与乙腈的摩尔比优选为1：1.2～5。
5.如权利要求1～4任一项所述的1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的经济合成方法，其特征在于，所述反应中乙腈既作为反应原料，又作为反应溶剂。
6.如权利要求1所述的1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的经济合成方法，其特征在于，所述N-甲基丙二胺与催化剂的摩尔比为1：0.001～0.1。
7.如权利要求6所述的1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的经济合成方法，其特征在于，所述N-甲基丙二胺与催化剂的摩尔比优选为1：0.005～0.05。
8.如权利要求6所述的1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的经济合成方法，其特征在于，所述N-甲基丙二胺与催化剂的摩尔比优选为1：0.01～0.03。
9.如权利要求1～4任一项所述的1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的经济合成方法，其特征在于，所述反应的温度为50～200℃。
10.如权利要求9所述的1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的经济合成方法，其特征在于，所述反应的温度为80～110℃。
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