CN110151794A - 脆弱拟杆菌ych46在治疗或辅助治疗自身免疫性疾病中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及脆弱拟杆菌YCH46在治疗或辅助治疗自身免疫性疾病中的应用。本发明首次发现人肠道中的脆弱拟杆菌YCH46在自身免疫性疾病中的关键作用，脆弱拟杆菌YCH46能够诱导Treg细胞的分化，并抑制Th17细胞的分化，有效减少自身免疫性疾病的炎症反应。另外因为脆弱拟杆菌YCH46本身就是肠道中正常存在的微生物，不会对身体有副作用，具有其它新药不可比拟的优势。利用本发明中脆弱拟杆菌YCH46在自身免疫性疾病中的关键作用可以制备成药物、药物组合物、食品、保健品或食品添加剂，可用于治疗包括GD在内的自身免疫性疾病，具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及脆弱拟杆菌YCH46在治疗或辅助治疗自身免疫性疾病中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
自身免疫性疾病(autoimmune disease,AID)是指机体免疫系统对自身成分的免疫耐受被打破，从而攻击自身的器官、组织或细胞，引起损伤而诱发的一类疾病，如格雷夫斯病、多发性硬化症、自身免疫性肝病、l型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征等。T细胞的数量和/或功能的异常在AID的发病中起至关重要的作用。其中，调节性T细胞(Treg)，是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，可以抑制自身的炎症反应，与自身免疫性疾病的发生关系密切，其异常表达可导致自身免疫性疾病，Treg的功能和/或数量在各种自身免疫性疾病中显著异常，包括系统性红斑狼疮，炎性肠病，类风湿性关节炎和多发性硬化症，这些疾病中Treg细胞数量明显降低；Th17细胞是辅助性T细胞17(T helpercell 17)，是一种能够分泌白介素17(IL-17)的T细胞亚群，具有促进自身炎症反应的作用，在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要的意义，Th17细胞也与许多自身免疫性疾病的致病性密切相关，如多发性硬化症，类风湿性关节炎和l型糖尿病(T1D)，这些疾病中Th17细胞数量明显升高。
格雷夫斯病(GD，Graves’disease)是一种典型的器官特异性自身免疫性疾病，多发于年轻女性，非常容易复发。GD主要病理特征之一是存在多种甲状腺组织特异的自身抗体，如促甲状腺激素受体抗体(TRAb)，抗甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体等。其中TRAb是GD主要的自身抗体，导致促甲状腺激素(TSH)水平升高，GD发病。GD发病的机制十分复杂，环境因素也在甲状腺组织，特别是促甲状腺激素受体(TSHR)免疫耐受破坏而产生自身抗体，导致GD发病的过程中起关键作用，但这其中的确切机制迄今仍未完全阐明。
GD是典型的自身免疫性疾病，Treg细胞及Th17细胞在其发生发展中也起着关键作用，GD患者外周血和甲状腺中Treg细胞及Th17细胞的数量和/或功能也都明显改变，其外周血中Treg细胞数量明显降低，而Th17细胞数量明显升高。然而，目前对GD患者Treg细胞和Th17细胞异常的原因及其分子机制仍知之甚少。近年来大量研究表明肠道微生物菌群作为重要的环境因素，在免疫系统发育和功能调控中发挥重要作用，是免疫耐受和炎症的关键调控者。肠道微生物菌群能调控包括Treg细胞和Th17细胞在内的多种免疫炎症细胞。肠道微生物菌群是否通过调节炎症从而影响GD发病值得进一步研究。
目前临床上对GD的治疗主要是对症治疗，包括抗甲药物及放射性碘治疗，上述治疗方案虽有一定的临床疗效，但是在安全性上仍存在不小的问题，如抗甲药物造成的肝损害、粒细胞减少等以及放射性碘治疗造成的永久性甲状腺功能减低等副作用仍困扰临床治疗，而且抗甲药物一旦停药很容易复发，目前的治疗方案都没有很好的办法消除患者体内的免疫炎症的异常，所以开发安全有效治疗自身免疫性GD的药物迫在眉睫。
脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)YCH46是人肠道中的正常定植菌，关于其与GD的相互关系及对GD的作用目前还没有报道研究，并且，脆弱拟杆菌YCH46用于自身免疫性疾病的治疗也未见报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种脆弱拟杆菌YCH46在治疗或辅助治疗自身免疫性疾病中的应用，并提供用于治疗或辅助治疗自身免疫性疾病的药物、药物组合、食品、保健品及食品添加剂。
本发明的技术方案如下：
脆弱拟杆菌YCH46在制备治疗或辅助治疗自身免疫性疾病的药物中的应用。
根据本发明，所述脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)YCH46是一种已知益生菌，是从健康人粪便中分离出来的。
本发明中，所述脆弱拟杆菌YCH46是按照本技术领域常规技术手段分离培养得到。
根据本发明优选的，所述脆弱拟杆菌YCH46为脆弱拟杆菌YCH46活菌体、和/或脆弱拟杆菌YCH46培养上清液。
根据本发明优选的，所述自身免疫性疾病为格雷夫斯病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎或干燥综合征。
根据本发明优选的，所述药物含有药学有效剂量的脆弱拟杆菌YCH46和药学上可接受的载体。
进一步优选的，所述药学上可接受的载体为脱脂奶、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖、海藻糖、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、细结晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油中的一种或多种的混合物。
根据本发明优选的，所述药物可以是药学上可行的任一种或多种剂型，包括但不限于为片剂、胶囊剂、口服液或冻干粉剂。
一种用于治疗或辅助治疗自身免疫性疾病的药物，所述药物含有药学有效剂量的脆弱拟杆菌YCH46。
根据本发明优选的，所述脆弱拟杆菌YCH46为脆弱拟杆菌YCH46活菌体、和/或脆弱拟杆菌YCH46培养上清液。
根据本发明优选的，所述自身免疫性疾病为格雷夫斯病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎或干燥综合征。
根据本发明优选的，所述药物可以是药学上可行的任一种或多种剂型，包括但不限于为片剂、胶囊剂、口服液或冻干粉剂。
一种用于治疗或辅助治疗自身免疫性疾病的药物组合物，所述药物组合物含有药学有效剂量的脆弱拟杆菌YCH46。
根据本发明优选的，所述脆弱拟杆菌YCH46为脆弱拟杆菌YCH46活菌体、和/或脆弱拟杆菌YCH46培养上清液。
一种用于治疗或辅助治疗自身免疫性疾病的食品，所述食品含有脆弱拟杆菌YCH46。
根据本发明优选的，所述脆弱拟杆菌YCH46为脆弱拟杆菌YCH46活菌体、和/或脆弱拟杆菌YCH46培养上清液。
一种用于治疗或辅助治疗自身免疫性疾病的保健品，所述保健品含有脆弱拟杆菌YCH46。
根据本发明优选的，所述脆弱拟杆菌YCH46为脆弱拟杆菌YCH46活菌体、和/或脆弱拟杆菌YCH46培养上清液。
一种用于治疗或辅助治疗自身免疫性疾病的食品添加剂，所述食品添加剂含有脆弱拟杆菌YCH46。
根据本发明优选的，所述脆弱拟杆菌YCH46为脆弱拟杆菌YCH46活菌体、和/或脆弱拟杆菌YCH46培养上清液。
本发明的技术特点和有益效果
在本发明中，首次发现人肠道中的脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)YCH46在自身免疫性疾病中的关键作用，脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)YCH46能够诱导Treg细胞的分化，并抑制Th17细胞的分化，有效减少自身免疫性疾病的炎症反应，脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)YCH46的抗炎作用还未见在临床上应用。另外因为脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)YCH46本身就是肠道中正常存在的微生物，不会对身体有副作用，具有其它新药不可比拟的优势，患者易于接受且便于了解患者对药物的反应，有明确的给药途径，有望在根本上达到治疗自身免疫性疾病的效果，从而解决自身免疫性疾病复发的难题，而且脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)YCH46方便得到，扩增技术成熟，可快速投入生产并获得高效制剂。
利用本发明中脆弱拟杆菌YCH46在自身免疫性疾病中的关键作用可以制备成药物、药物组合物、食品、保健品或食品添加剂的形式，所述药物、药物组合物、食品、保健品或食品添加剂含有脆弱拟杆菌YCH46，这些药物、药物组合物、食品、保健品或食品添加剂可用于治疗包括GD在内的自身免疫性疾病，具有重要的应用价值。
附图说明
图1是肠道微生物菌属与格雷夫斯病临床指标相关性分析图；图中，TSH：促甲状腺激素；TGAb：抗甲状腺球蛋白抗体；TPOAb：抗甲状腺过氧化物酶抗体；TRAb：促甲状腺素受体抗体；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；图1右侧为实施例1中健康对照组和GD患者组的40种差异菌属的拉丁文名称；图中，*：P<0.05；**：P<0.01；***：P<0.001；
图2是脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)与格雷夫斯病指标相关性rtPCR验证分析图；TSH：促甲状腺激素；TGAb：抗甲状腺球蛋白抗体；TPOAb：抗甲状腺过氧化物酶抗体；FT4：游离甲状腺素；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；TRAb：促甲状腺素受体抗体；图2右侧为6种与GD密切相关的肠道微生物的拉丁文名称；图中，*：P<0.05；**：P<0.01；***：P<0.001；
图3是健康对照组与GD组肠道中脆弱拟杆菌YCH46的含量图；图中，****：P<0.0001；
图4是脆弱拟杆菌YCH46在健康人PBMC中诱导Treg及Th17细胞的分化的情况；图中，A是流式检测Treg细胞结果图，B是Treg细胞的流式结果柱状图；C是流式检测Th17细胞结果图，D是Th17细胞的流式结果柱状图；E是ELISA检测细胞因子IL10和IL17结果柱状图；图中，**：P<0.01；***：P<0.001；****：P<0.0001；
图5是脆弱拟杆菌YCH46在GD患者PBMC中诱导Treg及Th17细胞的分化的情况；图中，A是流式检测Treg细胞结果图，B是Treg细胞的流式结果柱状图；C是流式检测Th17细胞结果图，D是Th17细胞的流式结果柱状图；E是ELISA检测细胞因子IL10和IL17结果柱状图；图中，*：P<0.05；**：P<0.01；***：P<0.001。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例中所涉及的格雷夫斯病患者(GD患者)均符合诊断标准，健康对照组甲状腺功能指标均正常。
对照组、GD组粪便及外周血标本、所用试剂材料及其来源：
1.标本
实施例中用到的对照组、GD组的粪便及外周血均收集自山东省立医院。
2.主要试剂材料
粪便DNA抽提试剂盒(生工)；人淋巴细胞分离液(索莱宝)；流式抗体(eb公司)；厌氧产气袋(三菱公司)；胎牛血清(BI)；1640培养基(Thermo)；ELISA试剂盒(eb公司)；TBgreen(Takara公司)。
M2GSC细菌培养基的组成成分如下(每1000mL体系)：
蛋白胨，10g；酵母抽提物，2.5g；葡萄糖，2.0g；纤维二糖，2.0g；可溶性淀粉，2.0g；澄清瘤胃液，300mL；磷酸氢二钾，0.45g；磷酸二氢钾，0.45g；硫酸铵，0.9g；氯化钠，0.9g；七水硫酸镁，0.09g；氯化钙，0.09g；刃天青，1.0mg；去离子水，700mL；碳酸氢钠(煮沸后加入)，4.0g；半胱氨酸(煮沸后加入)，1.0g。最后在121℃高压灭菌20min。
实施例1：GD患者肠道菌群的变化
收集健康对照组和GD患者组的粪便样品，采用改进的CTAB方法。进行粪便中总DNA的提取，提取后的DNA使用Nanodrop 2000(Thermo Scientific)进行浓度及纯度的测定，然后使用16s rRNA基因的通用引物(27F：5’-AGAGTTTGATCCTGGCTCAG-3’；338R：5’-TGCTGCCTCCCGTAGGAGT-3’)进行建库，建库完成后使用HiSeq 2500(Illumina)进行测序，测序得到的数据使用QIIME软件进行分析，分析结果如图1所示，结果显示拟杆菌(Bacteroides)和GD的关系最为密切。
对上述分析得到的与GD密切相关的菌属(Bacteroides、Roseburia、Phascolarctobacterium、Ruminococcaceae)采用rtPCR技术进行进一步验证，使用TBGreen Premix Ex Taq(Takara)试剂在CFX96Real-Time PCR System(Bio-Rad)进行rtPCR，分析结果如图2所示，发现脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)与GD临床指标相关性最强，在GD的发病中起关键作用。
实施例2：人肠道中的脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)YCH46的分离培养
取健康人新鲜粪便1g加入到9mL M2GSC液体细菌培养基中混匀，然后用M2GSC液体细菌培养基以10倍梯度稀释10个浓度梯度，各取0.3mL涂板到含有1.5％琼脂的M2GSC固体细菌培养基上，在厌氧环境中37℃培养48小时，取单菌落进行16s rDNA测序，分离得到脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)YCH46。
另外，将健康对照组与GD患者组肠道中脆弱拟杆菌YCH46的含量采用荧光定量PCR的方法进行检测，检测结果如图3所示，结果表明GD患者中脆弱拟杆菌YCH46明显减少，也说明了脆弱拟杆菌YCH46与GD密切相关。
实施例3：脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)YCH46对健康人Treg细胞及Th17细胞的影响
脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)YCH46在M2GSC液体细菌培养基中37℃厌氧摇菌扩增24h，得脆弱拟杆菌YCH46培养液，5000g离心5分钟，取培养液上清用0.2μm滤器进行过滤除菌，得到液体标记为B.f.S；同样取M2GSC液体细菌培养基5000g离心5分钟，取上清用0.2μm滤器进行过滤除菌，得到液体标记为M2GSC；取健康人新鲜外周血，用人淋巴细胞分离液(无菌)分离得到人外周血单个核细胞(PBMC)，Treg细胞及Th17细胞诱导实验均分两组进行，使用无菌的12孔板进行培养，每孔106个PBMC，每孔中均加入1640培养基、胎牛血清、CD3/CD28、TGF-β、il2(Treg诱导实验时用)、il6(Th17诱导实验时用)，然后实验组和对照组中分别加入300μL B.f.S和M2GSC，细胞培养箱中培养3天，然后流式检测Treg及Th17细胞的含量，同时使用ELISA技术检测培养后的培养液中细胞因子IL10和IL17的含量。
结果如图4所示，在正常人PBMC中，脆弱拟杆菌YCH46培养液上清能显著诱导Treg细胞的分化，同时抑制Th17细胞的分化，并且同时还能够促进PBMC培养液中IL10的产生，以及抑制IL17的产生。
实施例4：脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)YCH46对GD患者Treg细胞及Th17细胞的影响
处理方法同实施例3相同，只是把健康人外周血替换为GD患者外周血。
结果如图5所示，在GD患者PBMC中，脆弱拟杆菌YCH46培养液上清能显著诱导Treg细胞的分化，同时抑制Th17细胞的分化，并且同时还能够促进PBMC培养液中IL10的产生，以及抑制IL17的产生。
以上结果表明，脆弱拟杆菌YCH46菌在GD发病中起到关键作用，同时脆弱拟杆菌YCH46在健康人及GD患者中均能够通过诱导Treg细胞的分化及抑制Th17细胞的分化，来增加外周血中Treg细胞的含量和减少Th17细胞的含量，并且脆弱拟杆菌YCH46还能够促进细胞因子IL10的产生，IL10具有抑制炎症的作用，而细胞因子IL17是Th17细胞分泌的，具有促进炎症的作用，脆弱拟杆菌YCH46可以抑制IL17的产生。综上，脆弱拟杆菌YCH46能够减轻身体中的自身免疫炎症，对GD有一定的治疗效果。利用本发明的脆弱拟杆菌YCH46在自身免疫性疾病中的关键作用可以制备成药物、药物组合物、食品、保健品或食品添加剂的形式，所述药物、药物组合物、食品、保健品或食品添加剂含有脆弱拟杆菌YCH46，这些药物、药物组合物、食品、保健品或食品添加剂可用于治疗包括GD在内的自身免疫性疾病。
Claims (10)
1.脆弱拟杆菌YCH46在制备治疗或辅助治疗自身免疫性疾病的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的脆弱拟杆菌YCH46在制备治疗或辅助治疗自身免疫性疾病的药物中的应用，其特征在于，所述脆弱拟杆菌YCH46为脆弱拟杆菌YCH46活菌体、和/或脆弱拟杆菌YCH46培养上清液。
3.如权利要求1所述的脆弱拟杆菌YCH46在制备治疗或辅助治疗自身免疫性疾病的药物中的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病为格雷夫斯病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎或干燥综合征。
4.如权利要求1所述的脆弱拟杆菌YCH46在制备治疗或辅助治疗自身免疫性疾病的药物中的应用，其特征在于，所述药物含有药学有效剂量的脆弱拟杆菌YCH46和药学上可接受的载体；其中，所述药学上可接受的载体为脱脂奶、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖、海藻糖、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、细结晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油中的一种或多种的混合物。
5.如权利要求1所述的脆弱拟杆菌YCH46在制备治疗或辅助治疗自身免疫性疾病的药物中的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、口服液或冻干粉剂。
6.一种用于治疗或辅助治疗自身免疫性疾病的药物，其特征在于，所述药物含有药学有效剂量的脆弱拟杆菌YCH46；其中，所述脆弱拟杆菌YCH46为脆弱拟杆菌YCH46活菌体、和/或脆弱拟杆菌YCH46培养上清液；所述自身免疫性疾病为格雷夫斯病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎或干燥综合征；所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、口服液或冻干粉剂。
7.一种用于治疗或辅助治疗自身免疫性疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有药学有效剂量的脆弱拟杆菌YCH46；其中，所述脆弱拟杆菌YCH46为脆弱拟杆菌YCH46活菌体、和/或脆弱拟杆菌YCH46培养上清液。
8.一种用于治疗或辅助治疗自身免疫性疾病的食品，其特征在于，所述食品含有脆弱拟杆菌YCH46；其中，所述脆弱拟杆菌YCH46为脆弱拟杆菌YCH46活菌体、和/或脆弱拟杆菌YCH46培养上清液。
9.一种用于治疗或辅助治疗自身免疫性疾病的保健品，其特征在于，所述保健品含有脆弱拟杆菌YCH46；其中，所述脆弱拟杆菌YCH46为脆弱拟杆菌YCH46活菌体、和/或脆弱拟杆菌YCH46培养上清液。
10.一种用于治疗或辅助治疗自身免疫性疾病的食品添加剂，其特征在于，所述食品添加剂含有脆弱拟杆菌YCH46；其中，所述脆弱拟杆菌YCH46为脆弱拟杆菌YCH46活菌体、和/或脆弱拟杆菌YCH46培养上清液。
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