CN110141668A - 一种靶向标记nrp-1的磁共振分子探针及其构建方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种靶向标记NRP‑1的磁共振分子探针，其通过超顺磁氧化铁纳米颗粒和多肽片段通过偶联作用合成；本发明还涉及磁共振分子探针的构建方法，包括超顺磁氧化铁纳米颗粒以及多肽片段的制备，还有二者的偶联过程，即①取USPIO‑PEG加入2mL EP管中；②称取1mg EDC及2.8mg N‑羟基硫代琥珀酰亚胺，加入100μL的PBS溶解，将溶解的EDC NHS溶液加入到USPIO溶液中，并在振荡器中反应30min；③将反应液进行超滤处理，除去溶液中多余的EDC和NHS，将100μL的tLyP‑1加入到溶液中反应2h，2h后用PBS缓冲液进行透析并过夜；④第二天将透析后的溶液超滤浓缩至4mg/ml，放入4℃冰箱中储存待用。通过使用本发明分子探针及构建方法，能实现对神经胶质瘤的无痛诊断，可广泛应用在医疗卫生技术领域。

Description

一种靶向标记NRP-1的磁共振分子探针及其构建方法
技术领域
本发明涉及医疗卫生技术领域，具体是指一种靶向标记NRP-1的磁共振分子探针及其构建方法。
背景技术
神经胶质瘤是最常见的神经系统原发性恶性肿瘤，其恶性程度高、易复发、愈后差。在我国，每年因胶质瘤死亡的人数约为5万人，排在全部肿瘤的第八位。尽管相关的手术及辅助治疗手段有了一定的提高，但胶质瘤病人总体愈后并无明显改善。对其早期诊断并明确分级是确定治疗方案及判断愈后的关键。目前，脑胶质瘤的定性诊断主要依靠病理切片检查，根据病理结果评估患者愈后并选择治疗方法。然而，这种侵入性检查手段不仅给病人带来痛苦同时还会引起出血、脑损伤等并发症。传统的影像学检查方法如CT、MRI所提供的诊断信息有限，不仅不能做到准确分级，甚至难以将脑胶质瘤同脱髓鞘性疾病、炎性假瘤、感染等中枢神经系统病变相鉴别。
分子影像学是近年来兴起的，利用现有影像学技术对人体内部生理或病理过程在分子水平上进行的非侵入性的、实时监测的成像技术。寻找不同疾病中异常变化的标志性生物分子，开发针对疾病靶标的特异性探针是实现分子水平诊断的基础和关键。然而现有的分子探针如脂质体纳米颗粒、超小氧化钆纳米晶体、磁性氧化铁纳米粒子等存在无法高效穿过血脑屏障、特异性低、靶向能力差、生物毒性作用等问题，不仅无法得到预期的影像学效果起到早诊断、早治疗的目的，还可能对人体产生额外的毒副作用。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：
一种靶向标记NRP-1的磁共振分子探针，所述分子探针的分子式为：
其中：USPIO为超顺磁氧化铁纳米颗粒，PEG为聚乙二醇。
本发明还提供了一种技术方案：
一种靶向标记NRP-1的磁共振分子探针的构建方法，所述分子探针为上述所述的分子探针，由超顺磁氧化铁纳米颗粒和多肽片段通过偶联作用合成，其中：
(1)所述超顺磁氧化铁纳米颗粒通过高温分解法制得，制备过程为：
称取15g聚乙二醇加入50ml三口圆底烧瓶中，在200ml/min的氩气环境下，通过磁力搅拌10min，匀速升温至80℃；而后加入0.7g乙酰丙酮铁后保温10min，然后以7.2℃/min的温升率在25min内升温至260℃，保温1h，停止加热，自然冷却至60℃左右；接着将所得产物用60ml甲苯超声清洗，并置于磁铁上吸附，使用甲苯、丙酮依次超声清洗，取下层黑色沉淀记为超顺磁氧化铁纳米颗粒；
(2)所述多肽片段采用固相合成法制得，其以2—氯三苯基氯树脂为载体，配合Fmoc氨基保护策略，按照tLyP-1的氨基酸序列Cys-Gly-Asn-Lys-Arg-Thr-Arg从C端至N端按顺序添加氨基酸，其中：tLyP-1代表多肽片段，Fmoc代表9-茐甲氧羰基，C端为羧基端，N端为氨基酸；
(2.1)所述多肽片段的合成路线为：
首先将N端第一个氨基酸即Arg的羧基以共价键的形式与树脂相连，再以Arg的氨基为合成起点，使其与Thr的羧基发生酰化反应，形成肽键，反应结束后用适量的吡啶和乙酸酐封闭树脂上剩余的活性位点；后续氨基酸以HOBt/HBTU/DIEA为缩合剂依次连接；反应结束后，以三氟乙酸为主切割剂，将目的肽段从树脂上裂解下来，将合成产物经高效液相色谱分离、纯化、分析，质谱分析鉴定；
其中，HOBt为1-羟基苯并三氮唑，HBTU为苯并三氮唑-N，N，N＇，N＇-四甲基脲六氟磷酸盐，DIEA为二异丙基乙胺；
(2.2)所述多肽片段的合成步骤为：
①称取0.5g 2—氯三苯基氯树脂放入反应器中，加入DCM溶胀半小时，然后抽掉DCM，加入序列中第一个氨基酸0.2mmol当量Arg精氨酸，0.6mmol DIEA，一定量的DMF、DCM溶液，用氮气鼓泡反应60min，然后加入5ml甲醇，反应半小时，抽掉反应液，用DMF、甲醇洗净；
②加入适量哌啶去除Fmoc保护基，洗净，茚三酮检测试剂检测；
③往反应器中加入序列中第二个氨基酸0.4mmol，0.4mmol HBTU及DIEA，氮气鼓泡反应半小时，抽掉液体，用DMF、甲醇洗净，茚三酮检测试剂检测；
④依步骤①、②的方式依次加入序列中氨基酸，直至最后一个氨基酸反应结束；
⑤将2—氯三苯基氯树脂用氮气吹干后，从反应柱中取下并称取重量，倒入烧瓶中，然后往烧瓶中加入一定量的95％TFA切割液，震荡反应2h，将多肽从树脂载体上裂解下来，并去除氨基酸的侧链保护基团，得到粗肽产物；
⑥用ESI离子源质谱仪检测该序列分子量的正确性，用高效液相色谱将粗肽提纯至98％；
⑦收集纯化好的目标多肽溶液放入冻干机中进行浓缩冻干，冻干成白色粉末备用；
其中：DCM为二氯甲烷，Arg,Thr,Fmoc-Lys(Dde)-OH,Asn,Gly,DMF为二甲基甲酰胺，HBTU为苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐，DIEA为二异丙基乙胺，TFA为三氟乙酸，ESI为电喷雾电离；
(3)所述超顺磁氧化铁纳米颗粒和多肽片段的偶联过程为：
①取USPIO-PEG且含有4mg Fe并以4.3mg/ml加入2mL EP管中；
②称取1mg EDC及2.8mg N-羟基硫代琥珀酰亚胺，加入100μL的PBS溶解，将溶解的EDC NHS溶液加入到USPIO溶液中，并在振荡器中反应30min；
③30min后将反应液进行超滤处理，除去溶液中多余的EDC和NHS，将100μL的tLyP-1加入到溶液中反应2h，2h后用PBS缓冲液进行透析并过夜；
④第二天将透析后的溶液超滤浓缩至4mg/ml，放入4℃冰箱中储存待用；
其中：EDC为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，sulfo-NHS为N-羟基硫代琥珀酰亚胺，PBS为磷酸缓冲盐溶液。
优选地，所述DMF、DCM溶液的含量以可使2—氯三苯基氯树脂充分鼓动起来为准。
优选地，在所述步骤(3)的偶联过程中，在振荡器中反应时，反应温度为室温。
优选地，在所述步骤(3)的偶联过程中，在进行超滤处理的过程中，反应温度为37℃。
优选地，通过偶联过程制得的所述分子探针作为核磁共振成像对比剂，经静脉给药后在磁共振T2WI上产生明显的磁共振效应。
采用以上分子探针以及构建方法后，本发明具有如下优点：
通过使用本发明提供的分子探针进行神经胶质瘤的诊断，不会对人体产生副作用，且准确率高；
本发明提供的制备简单，易于操作，适于推广。
具体实施方式
下面对本发明做进一步的详细说明。
一种靶向标记NRP-1的磁共振分子探针，分子探针的分子式为：
其中：USPIO为超顺磁氧化铁纳米颗粒，PEG为聚乙二醇。
上述分子探针是由超顺磁氧化铁纳米颗粒和多肽片段通过偶联作用合成，其中：
(1)超顺磁氧化铁纳米颗粒通过高温分解法制得，制备过程为：
称取15g聚乙二醇加入50ml三口圆底烧瓶中，在200ml/min的氩气环境下，通过磁力搅拌10min，匀速升温至80℃；而后加入0.7g乙酰丙酮铁后保温10min，然后以7.2℃/min的温升率在25min内升温至260℃，保温1h，停止加热，自然冷却至60℃左右；接着将所得产物用60ml甲苯超声清洗，并置于磁铁上吸附，使用甲苯、丙酮依次超声清洗，取下层黑色沉淀记为超顺磁氧化铁纳米颗粒；
(2)多肽片段采用固相合成法制得，其以2—氯三苯基氯树脂为载体，配合Fmoc氨基保护策略，按照tLyP-1的氨基酸序列Cys-Gly-Asn-Lys-Arg-Thr-Arg从C端至N端按顺序添加氨基酸，其中：tLyP-1代表多肽片段，Fmoc代表9-茐甲氧羰基，C端为羧基端，N端为氨基酸；
(2.1)多肽片段的合成路线为：
首先将N端第一个氨基酸即Arg的羧基以共价键的形式与树脂相连，再以Arg的氨基为合成起点，使其与Thr的羧基发生酰化反应，形成肽键，反应结束后用适量的吡啶和乙酸酐封闭树脂上剩余的活性位点；后续氨基酸以HOBt/HBTU/DIEA为缩合剂依次连接；反应结束后，以三氟乙酸为主切割剂，将目的肽段从树脂上裂解下来，将合成产物经高效液相色谱分离、纯化、分析，质谱分析鉴定；
其中，HOBt为1-羟基苯并三氮唑，HBTU为苯并三氮唑-N，N，N＇，N＇-四甲基脲六氟磷酸盐，DIEA为二异丙基乙胺；
(2.2)多肽片段的合成步骤为：
①称取0.5g 2—氯三苯基氯树脂放入反应器中，加入DCM溶胀半小时，然后抽掉DCM，加入序列中第一个氨基酸0.2mmol当量Arg精氨酸，0.6mmol DIEA，一定量的DMF、DCM溶液，用氮气鼓泡反应60min，然后加入5ml甲醇，反应半小时，抽掉反应液，用DMF、甲醇洗净；
②加入适量哌啶去除Fmoc保护基，洗净，茚三酮检测试剂检测；
③往反应器中加入序列中第二个氨基酸0.4mmol，0.4mmol HBTU及DIEA，氮气鼓泡反应半小时，抽掉液体，用DMF、甲醇洗净，茚三酮检测试剂检测；
④依步骤①、②的方式依次加入序列中氨基酸，直至最后一个氨基酸反应结束；
⑤将2—氯三苯基氯树脂用氮气吹干后，从反应柱中取下并称取重量，倒入烧瓶中，然后往烧瓶中加入一定量的95％TFA切割液，震荡反应2h，将多肽从树脂载体上裂解下来，并去除氨基酸的侧链保护基团，得到粗肽产物；
⑥用ESI离子源质谱仪检测该序列分子量的正确性，用高效液相色谱将粗肽提纯至98％；
⑦收集纯化好的目标多肽溶液放入冻干机中进行浓缩冻干，冻干成白色粉末备用；
其中：DCM为二氯甲烷，Arg,Thr,Fmoc-Lys(Dde)-OH,Asn,Gly,DMF为二甲基甲酰胺，HBTU为苯并三氮唑-N，N，N＇，N＇-四甲基脲六氟磷酸盐，DIEA为二异丙基乙胺，TFA为三氟乙酸，ESI为电喷雾电离；
(3)超顺磁氧化铁纳米颗粒和多肽片段的偶联过程为：
①取USPIO-PEG且含有4mg Fe并以4.3mg/ml加入2mL EP管中；
②称取1mg EDC及2.8mg N-羟基硫代琥珀酰亚胺，加入100μL的PBS溶解，将溶解的EDC NHS溶液加入到USPIO溶液中，并在振荡器中反应30min；
③30min后将反应液进行超滤处理，除去溶液中多余的EDC和NHS，将100μL的tLyP-1加入到溶液中反应2h，2h后用PBS缓冲液进行透析并过夜；
④第二天将透析后的溶液超滤浓缩至4mg/ml，放入4℃冰箱中储存待用；
其中：EDC为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，sulfo-NHS为N-羟基硫代琥珀酰亚胺，PBS为磷酸缓冲盐溶液。
DMF、DCM溶液的含量以可使2—氯三苯基氯树脂充分鼓动起来为准。
在步骤(3)的偶联过程中，在振荡器中反应时，反应温度为室温。
在步骤(3)的偶联过程中，在进行超滤处理的过程中，反应温度为37℃。
通过偶联过程制得的分子探针作为核磁共振成像对比剂，经静脉给药后在磁共振T2WI上产生明显的磁共振效应。

Claims (6)

1.一种靶向标记NRP-1的磁共振分子探针，其特征在于，所述分子探针的分子式为：
其中：USPIO为超顺磁氧化铁纳米颗粒，PEG为聚乙二醇。
2.一种靶向标记NRP-1的磁共振分子探针的构建方法，其特征在于，所述分子探针为上述权利要求1所述的分子探针，由超顺磁氧化铁纳米颗粒和多肽片段通过偶联作用合成，其中：
(1)所述超顺磁氧化铁纳米颗粒通过高温分解法制得，制备过程为：
称取15g聚乙二醇加入50ml三口圆底烧瓶中，在200ml/min的氩气环境下，通过磁力搅拌10min，匀速升温至80℃；而后加入0.7g乙酰丙酮铁后保温10min，然后以7.2℃/min的温升率在25min内升温至260℃，保温1h，停止加热，自然冷却至60℃左右；接着将所得产物用60ml甲苯超声清洗，并置于磁铁上吸附，使用甲苯、丙酮依次超声清洗，取下层黑色沉淀记为超顺磁氧化铁纳米颗粒；
(2)所述多肽片段采用固相合成法制得，其以2—氯三苯基氯树脂为载体，配合Fmoc氨基保护策略，按照tLyP-1的氨基酸序列Cys-Gly-Asn-Lys-Arg-Thr-Arg从C端至N端按顺序添加氨基酸，其中：tLyP-1代表多肽片段，Fmoc代表9-茐甲氧羰基，C端为羧基端，N端为氨基酸；
(2.1)所述多肽片段的合成路线为：
首先将N端第一个氨基酸即Arg的羧基以共价键的形式与树脂相连，再以Arg的氨基为合成起点，使其与Thr的羧基发生酰化反应，形成肽键，反应结束后用适量的吡啶和乙酸酐封闭树脂上剩余的活性位点；后续氨基酸以HOBt/HBTU/DIEA为缩合剂依次连接；反应结束后，以三氟乙酸为主切割剂，将目的肽段从树脂上裂解下来，将合成产物经高效液相色谱分离、纯化、分析，质谱分析鉴定；
其中，HOBt为1-羟基苯并三氮唑，HBTU为苯并三氮唑-N，N，N＇，N＇-四甲基脲六氟磷酸盐，DIEA为二异丙基乙胺；
(2.2)所述多肽片段的合成步骤为：
①称取0.5g2—氯三苯基氯树脂放入反应器中，加入DCM溶胀半小时，然后抽掉DCM，加入序列中第一个氨基酸0.2mmol当量Arg精氨酸，0.6mmol DIEA，一定量的DMF、DCM溶液，用氮气鼓泡反应60min，然后加入5ml甲醇，反应半小时，抽掉反应液，用DMF、甲醇洗净；
②加入适量哌啶去除Fmoc保护基，洗净，茚三酮检测试剂检测；
③往反应器中加入序列中第二个氨基酸0.4mmol，0.4mmol HBTU及DIEA，氮气鼓泡反应半小时，抽掉液体，用DMF、甲醇洗净，茚三酮检测试剂检测；
④依步骤①、②的方式依次加入序列中氨基酸，直至最后一个氨基酸反应结束；
⑤将2—氯三苯基氯树脂用氮气吹干后，从反应柱中取下并称取重量，倒入烧瓶中，然后往烧瓶中加入一定量的95％TFA切割液，震荡反应2h，将多肽从树脂载体上裂解下来，并去除氨基酸的侧链保护基团，得到粗肽产物；
⑥用ESI离子源质谱仪检测该序列分子量的正确性，用高效液相色谱将粗肽提纯至98％；
⑦收集纯化好的目标多肽溶液放入冻干机中进行浓缩冻干，冻干成白色粉末备用；
其中：DCM为二氯甲烷，Arg,Thr,Fmoc-Lys(Dde)-OH,Asn,Gly,DMF为二甲基甲酰胺，HBTU为苯并三氮唑-N，N，N＇，N＇-四甲基脲六氟磷酸盐，DIEA为二异丙基乙胺，TFA为三氟乙酸，ESI为电喷雾电离；
(3)所述超顺磁氧化铁纳米颗粒和多肽片段的偶联过程为：
①取USPIO-PEG且含有4mg Fe并以4.3mg/ml加入2mL EP管中；
②称取1mg EDC及2.8mg N-羟基硫代琥珀酰亚胺，加入100μL的PBS溶解，将溶解的EDCNHS溶液加入到USPIO溶液中，并在振荡器中反应30min；
③30min后将反应液进行超滤处理，除去溶液中多余的EDC和NHS，将100μL的tLyP-1加入到溶液中反应2h，2h后用PBS缓冲液进行透析并过夜；
④第二天将透析后的溶液超滤浓缩至4mg/ml，放入4℃冰箱中储存待用；
其中：EDC为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，sulfo-NHS为N-羟基硫代琥珀酰亚胺，PBS为磷酸缓冲盐溶液。
3.根据权利要求2所述的一种靶向标记NRP-1的磁共振分子探针的构建方法，其特征在于，所述DMF、DCM溶液的含量以可使2—氯三苯基氯树脂充分鼓动起来为准。
4.根据权利要求2所述的一种靶向标记NRP-1的磁共振分子探针的构建方法，其特征在于，在所述步骤(3)的偶联过程中，在振荡器中反应时，反应温度为室温。
5.根据权利要求2所述的一种靶向标记NRP-1的磁共振分子探针的构建方法，其特征在于，在所述步骤(3)的偶联过程中，在进行超滤处理的过程中，反应温度为37℃。
6.根据权利要求2所述的一种靶向标记NRP-1的磁共振分子探针的构建方法，其特征在于，通过偶联过程制得的所述分子探针作为核磁共振成像对比剂，经静脉给药后在磁共振T2WI上产生明显的磁共振效应。
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