CN110115707A - 一种基于相分离技术制备多孔聚合物微针的方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于相分离技术制备多孔聚合物微针的方法及其应用，该方法包括以下步骤：(1)将聚合物溶解于溶剂A中得到聚合物溶液；(2)将聚合物溶液填入微针模具中；(3)将该微针模具置于不良溶剂B中，促使该微针模具中的聚合物发生相分离；(4)除去不良溶剂B，即可得到多孔聚合物微针。本发明通过简单温和的相分离技术即可大规模制备多孔聚合物微针，由此可解决多孔聚合物微针制备过程复杂、条件苛刻、工艺繁琐、价格昂贵，孔结构、尺寸及分布难以控制以及大规模生产和应用困难等技术问题，制得的多孔聚合物微针可用于组织液提取和经皮给药中。

Description

一种基于相分离技术制备多孔聚合物微针的方法及其应用
技术领域
本发明属于生物医用高分子材料领域，更具体地，涉及一种基于相分离技术制备多孔聚合物微针的方法及由该方法得到的多孔聚合物微针在制备用于提取组织液或血液的制剂或制备经皮给药的药物制剂中的应用，该制备方法尤其适用于制备多孔聚合物微针阵列。
背景技术
微针是由硅、金属、聚合物制成的长度为25～2000μm、针尖呈锥形的三维阵列结构。微针是生物医药领域里的一种新型的微创给药工具，可以透过皮肤表皮和真皮层而增强皮肤给药的效果。近年来，微针以其高效、安全、无痛感等优势在经皮给药领域中得到了广泛关注。
多孔微针通常是由金属、非金属或聚合物制备成的三维多孔微针阵列结构。与实心微针相比，多孔微针空腔更大，载药量更高。多孔微针既可用于组织液提取，又可用于经皮给药，是一类非常有前景的给药方式。其中，多孔聚合物微针以其良好的生物相容性和生物可降解性而受到广泛关注。传统的多孔聚合物微针可由聚合物微球通过超声焊接或者用小分子或低聚物致孔剂方法得到。然而，这些制备方法过程繁琐、条件苛刻，成本较高，而且传统多孔微针的孔结构、尺寸及分布难以控制，不利于多孔聚合物微针的大规模制备和在组织液定量提取及经皮给药中的应用。因此，亟需一种过程简单温和、孔结构、尺寸及分布可控且成本低廉的多孔聚合物微针的制备方法并将该方法所得的多孔微针应用于组织液、血液提取，祛斑、抗皱、除皱、生发、免疫、治疗、蛋白质或多肽类药物的经皮给药等领域。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明的目的在于提供一种基于相分离技术制备多孔聚合物微针的方法及基于该方法所得的多孔聚合物微针的应用。其中通过对该制备方法的整体工艺流程设计，以及关键相分离步骤的条件及参数(如不良溶剂B的组成及聚合物在溶剂B中的溶解度等)进行改进，通过将聚合物溶液填入到微针模具中，然后通过不良溶剂诱导其发生相分离而得到多孔聚合物微针，通过简单温和的相分离技术即可大规模制备多孔聚合物微针，由此可解决多孔聚合物微针制备过程复杂、条件苛刻、工艺繁琐、价格昂贵，孔结构、尺寸及分布难以控制以及大规模生产和应用困难等技术问题，所得的多孔聚合物微针可用于组织液提取和经皮给药中，如组织液、血液提取以及美容、生发、免疫、治疗等应用中的蛋白质、多肽类及小分子药物的经皮给药等领域；并且，本发明还优选对聚合物分子量、聚合物溶液的浓度、相分离过程的温度等进行优化控制)，使得制备的多孔聚合物微针具有孔尺寸大小、分布可控性好的多孔结构。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种基于相分离技术制备多孔聚合物微针的方法，其特征在于，其制备方法包括以下步骤：
(1)将聚合物溶解于溶剂A中配制得到聚合物溶液；
(2)将所述步骤(1)得到的所述聚合物溶液填入微针模具中；
(3)将所述步骤(2)得到的带有所述聚合物溶液的微针模具置于不良溶剂B中，促使该微针模具中的聚合物溶液发生相分离；
(4)除去所述不良溶剂B，即可得到多孔聚合物微针。
作为本发明的进一步优选，所述聚合物在溶剂A中的溶解度大于在不良溶剂B中的溶解度；优选的，所述溶剂A与所述不良溶剂B两者互溶。
作为本发明的进一步优选，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、1,4-二氧六环、硝基甲烷、硝基乙烷、磷酸三乙酯、磷酸三甲酯、四甲基脲、二硫化碳、甲酰胺、邻苯二甲酸二丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、醋酸、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、己烷、环己烷、氯仿、丙酮、乙二醇、甲醚、乙醚、水、丙三醇、1,2-丙二醇、正丁醇、辛醇、四氯乙烯、四氯乙烷、氟烷烃、二氯乙烷、吡啶中的一种或几种的混合物；
所述不良溶剂B优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、1,4-二氧六环、硝基甲烷、硝基乙烷、磷酸三乙酯、磷酸三甲酯、四甲基脲、二硫化碳、甲酰胺、邻苯二甲酸二丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、醋酸、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、己烷、环己烷、氯仿、丙酮、乙二醇、甲醚、乙醚、水、丙三醇、1,2-丙二醇、正丁醇、辛醇、四氯乙烯、四氯乙烷、氟烷烃、二氯乙烷、吡啶中的一种或几种的混合物；
并且，所述溶剂A与所述不良溶剂B两者组成不同。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(2)中，所述微针模具的表面带有倒锥形孔洞阵列，相邻两倒锥形孔洞的孔中心间距为10～10000μm，倒锥形孔洞的面密度为1-1000个/cm2，任意一个倒锥形孔洞的孔深为25～2000μm，任意一个倒锥形孔洞的底面直径为10～1000μm；所述步骤(4)中，所述多孔聚合物微针为多孔聚合物微针阵列；
优选的，所述微针模具所采用的材料是聚二甲基硅氧烷、环氧树脂、聚四氟乙烯，聚偏氟乙烯、聚丙烯、聚醚砜、聚醚醚酮、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、壳聚糖、海藻酸钠、葡萄糖、氯化钠、云母、玻璃、硅、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、铜、铝、金、银、不锈钢、以及冰中的一种或其中几种的复合物。
作为本发明的进一步优选，所述聚合物为聚丙烯腈、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚偏氟乙烯、聚芳砜、聚醚砜、醋酸纤维素、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚酰胺、聚醚醚酮、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯基吡啶、聚乙二醇、聚等规丙烯、纤维素酯、聚苯乙烯、聚丁二烯、聚苯醚、聚氨酯、溴化聚苯醚、聚乙烯醇、海藻酸钠中的一种或几种共混物或由上述聚合物构成的共聚物。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(1)得到的所述聚合物溶液中，聚合物溶质的质量分数为1wt％～80wt％，聚合物的分子量为5kDa～1000kDa。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(3)中，所述相分离是在10～90℃的温度下进行的。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(2)中，将所述聚合物溶液填入微针模具中，具体是采用离心、抽真空、超声、加热、振荡中的一种方法或几种方法联用；
所述步骤(4)中，除去所述不良溶剂B，具体是采用冻干、烘干、晾干、气体吹干、超临界流体萃取中的一种方法或多种方法联用。
按照本发明的另一方面，本发明提供了利用上述制备方法制备得到的多孔聚合物微针；优选的，该多孔聚合物微针为多孔聚合物微针阵列；所述多孔聚合物微针阵列中，任意一个多孔聚合物微针的底面直径为10～1000μm，高度为25～2000μm，相邻两个多孔聚合物微针的针尖中心间距为10～10000μm，该多孔聚合物微针阵列的针体面密度为1-1000个/cm2；任意一个多孔聚合物微针上均具有孔，所述孔的尺寸为2～500000nm。
按照本发明的又一方面，本发明提供了上述多孔聚合物微针的应用，其特征在于，具体是应用于制备用于提取组织液或血液的器械；或制备具有美白、抗皱、除皱、祛斑或保湿等美容成分，或包含有抗生素、小分子药物、蛋白类药物或中药复方药物的经皮给药制剂；或制备用于治疗糖尿病、银屑病、脱发或浅表皮肤瘤疾病的经皮给药的药物制剂。
通过本发明所构思的以上技术方案，与现有技术相比，本发明利用相分离技术制备多孔聚合物微针，并对多孔聚合物微针的制备这个重要步骤，通过控制聚合物分子量、聚合物溶液的浓度、相分离过程的温度和溶剂B的组成，可以制备出孔结构规整、孔尺寸均一、可控性好的多孔聚合物微针。所述孔结构根据不同的聚合物可以得到不同孔状结构(如网状结构)；通过控制聚合物浓度、相分离温度、溶剂B的组成等条件相同时，随着聚合物分子量增大，所得多孔结构的微针的孔径会降低；控制聚合物分子量、相分离温度、溶剂B的组成等条件相同时，随着聚合物浓度增大，所得多孔结构的微针的孔径会降低；控制聚合物浓度、聚合物分子量、溶剂B的组成等条件相同时，随着相分离过程温度升高，所得多孔结构的微针的孔径会降低；控制聚合物浓度、相分离温度、聚合物分子量等条件相同时，由于不良溶剂B可以是混合溶剂，例如溶剂A与不良溶剂相混合得到的混合溶剂，随着溶剂B中聚合物良溶剂的比例增加，所得多孔结构的微针的孔径会更规整。当然，不良溶剂B也可以是完全不混合任何良溶剂的不良溶剂。
与传统的超声焊接法和用小分子或低聚物致孔的方法相比，本发明通过相分离技术制得多孔聚合物微针，克服了传统制备方法中制备过程繁琐、条件苛刻、价格昂贵、孔结构、尺寸及分布可控性差等缺点。本发明能够简单、温和、快速地制备出所述的多孔聚合物微针，适用于大规模制备。本发明提供的多孔聚合物微针的制备方法制备得到的多孔聚合物微针可用于组织液、血液提取，祛斑、抗皱、除皱、生发、免疫、治疗，蛋白质或多肽类药物的经皮给药等领域。
总体而言，通过本发明所设计的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：
(1)本发明提供的微针阵列模具材料可重复使用，节约成本。
(2)本发明提供的制备多孔聚合物微针的材料生物相容性好、成本低廉，适用于多孔聚合物微针的大规模制备。
(3)本发明提供的多孔聚合物微针阵列的制备方法，针对传统多孔聚合物微针阵列制备过程复杂、孔结构、尺寸及分布可控性差、工艺繁琐及价格昂贵的等问题，通过简单的相分离过程，制备得到多孔聚合物微针。该方法制备过程简单温和、成本低廉，设计性强，普适性好。
(4)本发明提供的多孔聚合物微针阵列的制备方法，通过改变聚合物分子量、聚合物溶液的浓度、相分离过程中的温度和溶剂B的组成可有效调控多孔聚合物微针的孔尺寸及分布，进而满足不同多孔聚合物微针的制备需求。
(5)本发明提供的多孔聚合物微针阵列，较实心微针有更大的空腔，载药量更高；较空心金属微针生物相容性好，无皮肤刺激，且制备更为简单，孔尺寸及分布可控性更好。
(6)本发明提供的多孔聚合物微针阵列的制备方法，制备的多孔聚合物微针孔结构规整、孔尺寸及分布可控性好，满足在组织液、血液的定量提取和美容、免疫、治疗、蛋白质或多肽类药物的经皮给药中的定量给药。
综上，本发明中基于相分离技术制备多孔聚合物微针的方法操作简单、条件温和、成本低廉，易于规模化生产，得到的多孔聚合物微针结构规整、孔结构、孔尺寸及分布可控性好，易于规模化生产，能够有效地解决多孔聚合物微针在制备过程中方法复杂、工艺繁琐、价格高昂、孔结构、尺寸及分布难以控制、不能规模化生产的问题，既可用于组织液、血液提取，又可用于经皮给药，例如可应用于制备用于提取组织液或血液的制剂，或制备用于抗生素皮试的药物，或制备用于小分子药物给药、蛋白类给药、或中药复方给药的药物，或制备用于美白、抗皱、除皱、祛斑、或保湿的具有美容成分的经皮给药的制剂，或制备用于治疗糖尿病、银屑病、脱发或浅表皮肤瘤疾病的经皮给药的药物。
附图说明
图1为相分离法制备多孔聚合物微针的流程图及针尖放大示意图。
图2(a),(b),(c)分别是多孔聚乳酸、聚芳砜、醋酸纤维素微针的光学显微镜图，图中标尺均为500μm。右上角插图分别为微针针尖的扫描电子显微镜图。
图3(a),(b),(c)分别为多孔醋酸纤维素的显微镜图、针尖表面及横断面的扫描电子显微镜图。
图4为多孔醋酸纤维素微针扎完小鼠皮肤后的光学显微镜图(图中标尺为500μm)，箭头所指圆圈表示微针扎完皮肤后留下的孔洞。
图5为多孔醋酸纤维素微针吸取组织液的显微镜图(图中标尺为500μm，图中的微针显现红色)。
图6为多孔聚芳砜微针的孔率与孔径的关系图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提供了一种基于相分离技术制备多孔聚合物微针的方法。通过调节聚合物分子量、聚合物溶液的浓度、相分离过程的温度和溶剂B的组成，可以制备出孔结构规整、尺寸均一、可控性好的多孔聚合物微针阵列。
本发明提供的相分离技术制备多孔聚合物微针阵列的方法，包括以下步骤：
(1)将聚合物溶解于溶剂A中配成一定质量浓度的聚合物溶液；
(2)将聚合物溶液填到模具中；
(3)将带有聚合物溶液的模具置于另一种溶剂B中使聚合物溶液相分离；
(4)除去聚合物中的溶剂B，得到多孔聚合物微针。
按照所述的方法能够快速制备所述的微针阵列模具，整个制备过程简单，条件温和，成本低廉，适用于大规模制备。
本发明提供的多孔聚合物微针大大提高了药物的担载量，减少了给药次数和创伤，既可应用于组织液、血液提取和生物透皮给药领域，也可用于祛斑、抗皱、除皱、生发、免疫、治疗、蛋白质或多肽类药物的经皮给药等领域，应用于制备相应制剂或药物。
本发明通过改变聚合物的分子量、聚合物溶液的浓度、相分离过程的温度和溶剂B的组成，得到不同孔径结构的多孔聚合物微针。
以下为实施例：
实施例1
一种相分离技术制备的多孔聚合物微针阵列，按照如下方法制备：首先，用微针阳模通过逆复制的方法得到PDMS(聚二甲基硅氧烷)阴模，将阴模置于二甲基亚砜中浸泡2小时后取出，除去阴模表面多余的二甲基亚砜(阴模凹陷处的二甲基亚砜可以不除掉；例如，可以采用滤纸擦拭下该阴模表面，这样阴模凹陷处的二甲基亚砜也不会完全除掉)；然后，将分子量为10k，质量分数为30wt％的醋酸纤维素的二甲基亚砜溶液滴加到阴模上，置于有二甲基亚砜的烧杯中，超声1小时后置于25℃超纯水中使聚合物发生相分离，剥离后冷冻干燥即得到多孔醋酸纤维素微针。
该实施例1中，溶剂A对应为二甲基亚砜，不良溶剂B对应为超纯水。
上述方法中，多次使用二甲基亚砜主要是出于以下考虑：首次使用二甲基亚砜浸泡阴模，主要是为了避免二甲基亚砜向模板扩散、导致微针表面孔减少的情况出现，因此可以先用二甲基亚砜浸泡；第二次使用二甲基亚砜，是质量分数为30wt％的醋酸纤维素的二甲基亚砜溶液，二甲基亚砜是用作溶解聚合物的溶剂A；第三次使用二甲基亚砜，是将填有聚合物溶液的微针模具置于有二甲基亚砜的烧杯中并进行超声处理，这主要是为了促进前面滴加填入微针模具的聚合物溶液进入针尖，并且因为尖端有残留溶剂(即二甲基亚砜)，因此超声可使阴模凹陷处的聚合物溶液混合均匀。
实施例2
一种相分离技术制备的多孔聚合物微针阵列，按照如下方法制备：首先，用微针阳模通过逆复制的方法得到PDMS阴模，将阴模置于二甲基亚砜中浸泡2小时后取出，除去阴模表面多余的二甲基亚砜；然后，将分子量为1000k，质量分数为25wt％的外消旋旋聚乳酸的二甲基亚砜溶液滴加到阴模上，置于有二甲基亚砜的烧杯中，超声1小时后置于25℃超纯水中使聚合物发生相分离，剥离后冷冻干燥即得到多孔外消旋旋聚乳酸微针。
实施例3
一种相分离技术制备的多孔聚合物微针阵列，按照如下方法制备：首先，用微针阳模通过逆复制的方法得到PDMS阴模，将阴模置于二甲基亚砜中浸泡2小时后取出，除去阴模表面多余的二甲基亚砜；然后，将分子量为800k，质量分数为35wt％的聚芳砜的二甲基亚砜溶液滴加到阴模上，置于有二甲基亚砜的烧杯中，超声1小时后置于25℃超纯水中使聚合物发生相分离，剥离后冷冻干燥即得到多孔聚芳砜微针。
实施例4
一种相分离技术制备的多孔聚合物微针阵列，按照如下方法制备：首先，用微针阳模通过逆复制的方法得到PDMS阴模，将阴模置于二甲基亚砜中浸泡2小时后取出，除去阴模表面多余的二甲基亚砜；然后，将质量分子量为400k，分数为20wt％的左旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物的二甲基亚砜溶液滴加到阴模上，置于有二甲基亚砜的烧杯中，超声1小时后置于25℃超纯水中使聚合物发生相分离，剥离后冷冻干燥即得到多孔左旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物微针。
实施例5
一种相分离技术制备的多孔聚合物微针阵列，按照如下方法制备：首先，用微针阳模通过逆复制的方法得到PDMS阴模，将阴模置于二甲基亚砜中浸泡2小时后取出，除去阴模表面多余的二甲基亚砜；然后，将质量分数为20wt％的醋酸纤维素的二甲基亚砜溶液滴加到阴模上，置于有二甲基亚砜的烧杯中，超声1小时后置于25℃超纯水中使聚合物发生相分离，剥离后冷冻干燥即得到多孔醋酸纤维素微针。
实施例6
一种相分离技术制备的多孔聚合物微针阵列，按照如下方法制备：首先，用微针阳模通过逆复制的方法得到PDMS阴模，将阴模置于二甲基亚砜中浸泡2小时后取出，除去阴模表面多余的二甲基亚砜；然后，将质量分数为1wt％的醋酸纤维素的二甲基亚砜溶液滴加到阴模上，置于有二甲基亚砜的烧杯中，超声1小时后置于25℃超纯水中使聚合物发生相分离，剥离后冷冻干燥即得到多孔醋酸纤维素微针。
实施例7
一种相分离技术制备的多孔聚合物微针阵列，按照如下方法制备：首先，用微针阳模通过逆复制的方法得到PDMS阴模，将阴模置于二甲基亚砜中浸泡2小时后取出，除去阴模表面多余的二甲基亚砜；然后，将质量分数为80wt％的醋酸纤维素的二甲基亚砜溶液滴加到阴模上，置于有二甲基亚砜的烧杯中，超声1小时后置于25℃超纯水中使聚合物发生相分离，剥离后冷冻干燥即得到多孔醋酸纤维素微针。
实施例8
一种相分离技术制备的多孔聚合物微针阵列，按照如下方法制备：首先，用微针阳模通过逆复制的方法得到PDMS阴模，将阴模置于二甲基亚砜中浸泡2小时后取出，除去阴模表面多余的二甲基亚砜；然后，将质量分数为30wt％的醋酸纤维素的二甲基亚砜溶液滴加到阴模上，置于有二甲基亚砜的烧杯中，超声1小时后置于40℃超纯水中，使聚合物发生相分离，剥离后冷冻干燥即得到多孔醋酸纤维素微针。
实施例9
一种相分离技术制备的多孔聚合物微针阵列，按照如下方法制备：首先，用微针阳模通过逆复制的方法得到PDMS阴模，将阴模置于二甲基亚砜中浸泡2小时后取出，除去阴模表面多余的二甲基亚砜；然后，将质量分数为30wt％的醋酸纤维素的二甲基亚砜溶液滴加到阴模上，置于有二甲基亚砜的烧杯中，超声1小时后置于10℃超纯水中使聚合物发生相分离，剥离后冷冻干燥即得到多孔醋酸纤维素微针。
实施例10
一种相分离技术制备的多孔聚合物微针阵列，按照如下方法制备：首先，用微针阳模通过逆复制的方法得到PDMS阴模，将阴模置于二甲基亚砜中浸泡2小时后取出，除去阴模表面多余的二甲基亚砜；然后，将质量分数为30wt％的醋酸纤维素的二甲基亚砜溶液滴加到阴模上，置于有二甲基亚砜的烧杯中，超声1小时后置于90℃超纯水中使聚合物发生相分离，剥离后冷冻干燥即得到多孔醋酸纤维素微针。
实施例11
一种相分离技术制备的多孔聚合物微针阵列，按照如下方法制备：首先，用微针阳模通过逆复制的方法得到PDMS阴模，将阴模置于二甲基亚砜中浸泡2小时后取出，除去阴模表面多余的二甲基亚砜；然后，将质量分数为30wt％的醋酸纤维素的二甲基亚砜溶液滴加到阴模上，置于有二甲基亚砜的烧杯中，超声1小时后置于25℃下超纯水与二甲基亚砜体积比为1:1的溶剂中，使聚合物发生相分离，剥离后冷冻干燥即得到多孔醋酸纤维素微针。
实施例12
一种相分离技术制备的多孔聚合物微针阵列，按照如下方法制备：首先，用微针阳模通过逆复制的方法得到PDMS阴模，将阴模置于二甲基亚砜中浸泡2小时后取出，除去阴模表面多余的二甲基亚砜；然后，将质量分数为30wt％的醋酸纤维素的二甲基亚砜溶液滴加到阴模上，置于有二甲基亚砜的烧杯中，超声1小时后置于25℃下超纯水与二甲基亚砜体积比为1:19的溶剂中，剥离后冷冻干燥即得到多孔醋酸纤维素微针。
实施例13
一种相分离技术制备的多孔聚合物微针阵列，按照如下方法制备：首先，用微针阳模通过逆复制的方法得到PDMS阴模，将阴模置于二甲基亚砜中浸泡2小时后取出，除去阴模表面多余的二甲基亚砜；然后，将分子量为5k，质量分数为25wt％的外消旋旋聚乳酸的二甲基亚砜溶液滴加到阴模上，置于有二甲基亚砜的烧杯中，超声1小时后置于25℃超纯水中使聚合物发生相分离，剥离后冷冻干燥即得到多孔外消旋旋聚乳酸微针。
应当指出，聚合物浓度、相分离温度、溶剂B的组成等条件相同时，随着聚合物分子量增大，所得多孔结构的微针的孔径会降低；聚合物分子量、相分离温度、溶剂B的组成等条件相同时，随着聚合物浓度增大，所得多孔结构的微针的孔径会降低；聚合物浓度、聚合物分子量、溶剂B的组成等条件相同时，随着相分离过程温度升高，所得多孔结构的微针的孔径会降低；聚合物浓度、相分离温度、聚合物分子量等条件相同时，由于不良溶剂B可以是混合溶剂，例如良溶剂A与不良溶剂相混合得到的混合溶剂，随着溶剂B中聚合物良溶剂的比例增加，所得多孔结构的微针的孔径会更规整。例如，当聚合物为聚偏二氟乙烯，溶剂为二甲基亚砜时，溶剂B优选为水和乙醇按3:1混合的混合溶剂。
效果验证：
1模拟吸取组织液实验
使用实施例1的方法制备得到多孔醋酸纤维素(CA)微针，将其插入到预先准备的含有1mg/mL罗丹明B的3wt％的琼脂水凝胶中，在显微镜下观察。
在显微镜下可以明显看到多孔醋酸纤维素微针的针尖在插入琼脂凝胶前为白色，插入后变成红色，红色是模型分子罗丹明B的颜色，说明多孔聚合物微针可以吸取模型药物分子。
2动物皮肤实验
使用实施例1的方法制备得到多孔醋酸纤维素(CA)微针，将罗丹明B装载于多孔微针中，将其插入到预先准备好的脱毛的平整的新鲜小鼠皮肤上，一段时间后在荧光显微镜下观察小鼠皮肤。
在光学显微镜下观察到，作用后的小鼠皮肤表面有明显的孔洞，其余皮肤完好，表明多孔聚合物微针可有效地刺穿小鼠表皮。同样地，在荧光显微镜下可观察到，作用后的小鼠皮肤表面有明显的绿色荧光，其他部分显示黑色，说明绿色荧光是多孔聚合物微针刺穿皮肤后，罗丹明B在微针留下的孔洞处形成的，说明多孔聚合物微针可以有效地刺穿皮肤。
可见，与现有技术相比，本发明所述的相分离方法制得的多孔聚合物微针阵列，孔结构规整、孔尺寸均一、可控性好；所述方法可用于多孔聚合物微针阵列的规模化生产；所得的多孔聚合物微针，可单独制备用于提取组织液或血液的制剂，也可以与现有的药物、或具有美容功效的有效成分进行负载，制备用于抗生素皮试的药物，或制备用于小分子药物给药、蛋白类给药、或中药复方给药的药物，或制备用于美白、抗皱、除皱、祛斑、或保湿的具有美容成分的经皮给药的制剂，或制备用于治疗糖尿病、银屑病、脱发或浅表皮肤瘤疾病的经皮给药的药物，从而应用于组织液、血液提取，抗生素皮试，小分子药物给药、蛋白类给药，中药复方给药，美白、抗皱、除皱、祛斑、保湿等美容成分的经皮给药以及糖尿病、银屑病、脱发及浅表皮肤瘤等疾病的经皮给药，用于组织液、血液定量提取，祛斑、抗皱、除皱、生发、免疫、治疗、蛋白质或多肽类药物的经皮给药等领域。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种基于相分离技术制备多孔聚合物微针的方法，其特征在于，其制备方法包括以下步骤：
(1)将聚合物溶解于溶剂A中配制得到聚合物溶液；
(2)将所述步骤(1)得到的所述聚合物溶液填入微针模具中；
(3)将所述步骤(2)得到的带有所述聚合物溶液的微针模具置于不良溶剂B中，促使该微针模具中的聚合物发生相分离；
(4)除去所述不良溶剂B，即可得到多孔聚合物微针。
2.如权利要求1所述基于相分离技术制备多孔聚合物微针的方法，其特征在于，所述聚合物在溶剂A中的溶解度大于在不良溶剂B中的溶解度；优选的，所述溶剂A与所述不良溶剂B两者互溶。
3.如权利要求1所述基于相分离技术制备多孔聚合物微针的方法，其特征在于，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、1,4-二氧六环、硝基甲烷、硝基乙烷、磷酸三乙酯、磷酸三甲酯、四甲基脲、二硫化碳、甲酰胺、邻苯二甲酸二丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、醋酸、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、己烷、环己烷、氯仿、丙酮、乙二醇、甲醚、乙醚、水、丙三醇、1,2-丙二醇、正丁醇、辛醇、四氯乙烯、四氯乙烷、氟烷烃、二氯乙烷、吡啶中的一种或几种的混合物；
所述不良溶剂B优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、1,4-二氧六环、硝基甲烷、硝基乙烷、磷酸三乙酯、磷酸三甲酯、四甲基脲、二硫化碳、甲酰胺、邻苯二甲酸二丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、醋酸、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、己烷、环己烷、氯仿、丙酮、乙二醇、甲醚、乙醚、水、丙三醇、1,2-丙二醇、正丁醇、辛醇、四氯乙烯、四氯乙烷、氟烷烃、二氯乙烷、吡啶中的一种或几种的混合物；
并且，所述溶剂A与所述不良溶剂B两者组成不同。
4.如权利要求1所述基于相分离技术制备多孔聚合物微针的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，微针模具的表面带有倒锥形孔洞阵列，相邻两倒锥形孔洞的孔中心间距为10～10000μm，倒锥形孔洞的面密度为1～1000个/cm2，任意一个倒锥形孔洞的孔深为25～2000μm，任意一个倒锥形孔洞的底面直径为10～1000μm；所述步骤(4)中，所述多孔聚合物微针为多孔聚合物微针阵列；
优选的，所述微针模具所采用的材料是聚二甲基硅氧烷、环氧树脂、聚四氟乙烯，聚偏氟乙烯、聚丙烯、聚醚砜、聚醚醚酮、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、壳聚糖、海藻酸钠、葡萄糖、氯化钠、云母、玻璃、硅、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、铜、铝、金、银、不锈钢、以及冰中的一种或其中几种的复合物。
5.如权利要求1所述基于相分离技术制备多孔聚合物微针的方法，其特征在于，所述聚合物为聚丙烯腈、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚偏氟乙烯、聚芳砜、聚醚砜、醋酸纤维素、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚酰胺、聚醚醚酮、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯基吡啶、聚乙二醇、聚等规丙烯、纤维素酯、聚苯乙烯、聚丁二烯、聚苯醚、聚氨酯、溴化聚苯醚、聚乙烯醇、海藻酸钠中的一种或几种共混物或由上述聚合物构成的共聚物。
6.如权利要求1所述基于相分离技术制备多孔聚合物微针的方法，其特征在于，所述步骤(1)得到的所述聚合物溶液，聚合物溶质的质量分数为1wt％～80wt％，聚合物的分子量为5kDa～1000kDa。
7.如权利要求1所述基于相分离技术制备多孔聚合物微针的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述相分离是在10～90℃的温度下进行的。
8.如权利要求1所述基于相分离技术制备多孔聚合物微针的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，将所述聚合物溶液填入微针模具中，具体是采用离心、抽真空、超声、加热、振荡中的一种方法或几种方法联用；
所述步骤(4)中，除去所述不良溶剂B，具体是采用冷冻干燥、烘干、晾干、气体吹干、超临界流体萃取中的一种方法或多种方法联用。
9.利用如权利要求1－8任意一项所述制备方法制备得到的多孔聚合物微针；优选的，该多孔聚合物微针为多孔聚合物微针阵列；所述多孔聚合物微针阵列中，任意一个多孔聚合物微针的底面直径为10～1000μm，高度为25～2000μm，相邻两个多孔聚合物微针的针尖中心间距为10～10000μm，该多孔聚合物微针阵列的针体面密度为1-1000个/cm2；任意一个多孔聚合物微针上均具有孔，所述孔的尺寸为2～500000nm。
10.利用如权利要求1－8任意一项所述制备方法制备得到的多孔聚合物微针的应用，其特征在于，具体是应用于制备用于提取组织液或血液的器械；或制备具有美白、抗皱、除皱、祛斑或保湿等美容成分，或包含有抗生素、小分子药物、蛋白类药物或中药复方药物的经皮给药制剂；或制备用于治疗糖尿病、银屑病、脱发或浅表皮肤瘤疾病的经皮给药的药物制剂。
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