CN110101914A - 一种预血管化的双相人工骨支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出一种预血管化的双相人工骨支架及其制备方法，支架由复合间充质干细胞和血管内皮细胞的凝胶相，及多孔结构的生物陶瓷相组成。凝胶相有利于血管内皮细胞发育成毛细血管结构，羟基磷灰石相支架为间充质干细胞提供锚定位点，利于成骨分化。使用3D打印制备羟基磷灰石相多孔支架，然后配置复合间充质干细胞和血管内皮细胞纤维蛋白溶液，将支架浸没于纤维蛋白溶液并加入凝血酶固化，得到复合细胞双相活性支架，培养后得到带有血管网络活性支架。该支架植入后，内皮细胞形成毛细血管样结构能快速与宿主血管建立连接，还能刺激周围组织天然毛细血管快速生长进入支架内，保证支架内部细胞营养供应，且能持续提供干细胞和生物活性因子，实现骨缺损高效修复。

Description

一种预血管化的双相人工骨支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及骨组织工程领域，具体是指一种体外预血管化的纤维蛋白凝胶/羟基磷灰石双相人工骨支架及其制备方法。
背景技术
由创伤、肿瘤等导致的骨缺损一直是治疗的重点及难点，临床上通常采用自体、同种异体或异种骨移植等方式进行修补。然而自体骨来源不足，术后并发症多；异体骨与宿主骨的结合能力较弱，有抗原特性，会因剧烈的免疫排斥反应导致植入失败，且存在潜在的疾病传播可能性，临床应用能力有限。骨组织工程学的发展提供了一种新的解决途径，其核心是建立由细胞/活性因子/骨支架构成的空间复合体，植入缺损部位促进骨的修复和再生。其中骨支架为细胞提供停泊、代谢和物质交换的场所，是形成新的有特定形态和功能的骨组织的物质基础。
为加速骨再生，种子细胞被预先接种在支架内，并在植入前进行体外培养。然而种子细胞的存活需要充足的血液供应以保证代谢所需的营养交换。对于修复大段骨缺损，若支架植入体内之前未建立血管网体系，植入后外源性血管侵入速率约为200μm/天，完全建成血管网络之前需要经历较长时间的血管化过程，在此期间只有支架表层的细胞能够通过扩散作用从周围的组织中获取氧气和营养物质，而支架内部会由于缺氧和营养不足形成细胞坏死区，增加了移植失败的风险。同时完整的血管网络能够持续为局部组织提供活性因子和干/祖细胞，大大增加了骨修复效率。因此建立预血管化的组织工程骨，并迅速完成该预成型血管网络与支架外周血管之间的对接，是解决组织工程骨支架存活率的首要问题。现阶段血管化支架的研究主要集中在优化支架空间结构以利于可溶性因子的渗透；对支架表面进行修饰，使之更利于细胞的趋化、黏附、增殖；构建活性因子的控释系统，模拟生理条件下组织修复再生各阶段中促血管生成物质释放的量及过程等方面，未见有体外构建具有成型血管网络的活性支架制备工艺。
为实现支架的预血管化，种子细胞的选择非常重要。血管内皮细胞能够发育成血管，而间充质干细胞有成骨分化的能力。同时内皮细胞和间充质干细胞的共同培养，能够促进微血管网的形成(Chen Y C,Lin R Z,Qi H,et al.Functional Human VascularNetwork Generated in Photocrosslinkable Gelatin Methacrylate Hydrogels[J].Advanced Functional Materials,2012,22(10))。内皮细胞在胶原蛋白、壳聚糖、纤维蛋白等生物聚合物诱导成型的软凝胶中能够自发形成毛细血管结构，且凝胶内部的网络结构利于细胞的迁移，但间充质干细胞的成骨分化需要坚硬的基质提供锚定位点，而现有的单相支架不能同时满足成骨分化和成血管的需要。羟基磷灰石是自然骨中的主要无机成分，具有极佳的生物相容性和骨诱导特性，且成型后的支架机械强度高，利于间充质干细胞的黏附和成骨分化。
发明内容
为解决骨支架的血管化问题，本发明提出一种预血管化的双相生物活性人工骨支架及其制备方法。实现成型血管网络的体外构建，使之能够在植入缺损部位后的短时间内与宿主外周血管建立连接，保证支架内部种子细胞的营养供给，同时为支架持续提供生物活性因子和干细胞，实现骨缺损的高效修复。
本发明的技术方案为：
所述一种预血管化的双相人工骨支架，其特征在于：所述双相人工骨支架由填充孔隙的凝胶相和具有多孔结构的生物陶瓷相组成；其中凝胶相由胶原纤维溶液复合内皮细胞和间充质干细胞后自组装成型，生物陶瓷相由羟基磷灰石和生物粘结剂组成。
进一步的优选方案，所述一种预血管化的双相人工骨支架，其特征在于：内皮细胞为人脐静脉内皮细胞，间充质干细胞可以为人骨髓间充质干细胞。
进一步的优选方案，所述一种预血管化的双相人工骨支架，其特征在于：生物粘结剂为α-氰基丙烯酸酯。
进一步的优选方案，所述一种预血管化的双相人工骨支架，其特征在于：生物陶瓷相具有可控的孔结构，孔径为500μm～2000μm，孔隙率为50％-90％。
所述一种预血管化的双相人工骨支架的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1：采用三维设计软件，设计生物陶瓷相多孔支架三维结构，得到其三维模型；
步骤2：对步骤1得到的三维模型进行切片处理，获得模型的截面信息，并对单层的生物粘结剂喷洒路径进行规划；
步骤3：将生物粘结剂装入3D打印机的储液腔；在成型台上铺一层将羟基磷灰石粉末后，根据步骤2得到的规划路径进行单层打印；重复该过程逐层打印生物陶瓷相多孔支架；
步骤4：将步骤三所得支架原位干燥后取出，吹除多余粉末，得到生物陶瓷相多孔支架；
步骤5：将步骤4所得生物陶瓷相多孔支架在75％的乙醇溶液中浸泡灭菌，而后用无菌的PBS缓冲溶液清洗，再将该支架浸泡在MEM培养基中备用；
步骤6：将纤维蛋白溶于PBS缓冲溶液中，制成纤维蛋白原溶液；
步骤7：用胰蛋白酶/EDTA分别将内皮细胞与间充质干细胞解离，重悬于纤维蛋白原溶液中，浓度均为1×106个/mL，制得内皮细胞悬液和间充质干细胞悬液；
步骤8：将步骤5中备用的生物陶瓷相多孔支架浸没于间充质干细胞悬液和血管内皮细胞悬液的1:1混合溶液中，加入凝血酶使纤维蛋白原凝固，形成凝胶相，且与生物陶瓷相多孔支架紧密结合；
步骤9：在MEM培养基中，添加地塞米松、抗坏血酸和β-甘油磷酸钠制成骨定向培养基；
步骤10：将步骤8得到的双相活性支架放置在成骨定向培养基中培养，一周后支架内形成毛细血管网络，得到最终的血管化复合支架。
有益效果
本发明将羟基磷灰石和纤维蛋白凝胶整合成有序的双相结构支架，羟基磷灰石相为间充质干细胞的附着提供了充足而坚硬的内表面，而纤维蛋白凝胶充满了其孔隙，支持血管内皮细胞与间充质干细胞共培养形成毛细血管样结构。植入后，内皮细胞形成的毛细血管样结构不仅与宿主血管吻合，还能刺激周围组织的天然毛细血管快速生长进入支架内，保证了支架内部细胞的营养供应，且能够持续提供干细胞和生物活性因子，促进骨缺损的高效修复。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本实施例使用α-氰基丙烯酸酯粘结羟基磷灰石粉末制备生物陶瓷相，复合接种了人脐静脉内皮细胞hUVECs、人骨髓间充质干细胞hMSCs的胶原纤维凝胶相，体外培养获得预血管化支架，具体步骤如下：
步骤1、采用三维设计软件，设计生物陶瓷相多孔支架三维结构，该支架呈正方体结构，边长为3cm，支架内部充满贯通的孔隙，孔截面为2mm×2mm的正方形，将该支架CAD模型存储为STL格式。
步骤2、使用三维打印机配套的预处理软件对模型打印路径进行规划，将上述步骤1的CAD模型以STL格式导入软件中，对其进行切片处理，借助软件完成单层打印路径的规划。
步骤3、将步骤2所得路径信息导入三维打印机，将生物胶黏剂α-氰基丙烯酸酯装入三维打印机的储液腔，启动三维打印机，逐层打印生物陶瓷相多孔支架。
步骤4、将步骤3所得支架原位干燥4h后取出，使用吹粉设备吹出多余粉末，得到生物陶瓷相多孔支架。
步骤5、将步骤4所得生物陶瓷相多孔支架在75％的乙醇溶液中浸泡2h灭菌，用无菌的PBS缓冲溶液彻底清洗，然后将该支架浸泡在MEM培养基中备用。
步骤6、将1g纤维蛋白溶于100mL PBS缓冲溶液中，制成纤维蛋白原溶液。
步骤7、用胰蛋白酶/EDTA分别将内皮细胞与间充质干细胞解离，重悬于纤维蛋白原溶液中，浓度均为1×106个/mL，制得内皮细胞悬液和间充质干细胞悬液各50mL。
步骤8、将步骤5所述支架浸没于间充质干细胞悬液和血管内皮细胞悬液的混合溶液(1:1)，加入50u/mL的凝血酶使纤维蛋白原凝固，形成凝胶相，且与生物陶瓷相支架紧密结合。
步骤9、在MEM培养基中，添加0.1μM地塞米松、60μM抗坏血酸和10mMβ-甘油磷酸钠制成骨定向培养基。
步骤10、将步骤8得到的复合细胞的双相活性支架放置在成骨定向培养基中培养，一周后支架内形成毛细血管网络，得到最终的血管化复合支架。
上述实施例提出一种体外预血管化的纤维蛋白凝胶/羟基磷灰石双相人工骨支架及其制备方法，支架由复合间充质干细胞和血管内皮细胞的凝胶相，及具有多孔结构的生物陶瓷相组成。凝胶相有利于血管内皮细胞发育成毛细血管结构，羟基磷灰石相支架能够为间充质干细胞提供锚定位点，利于成骨分化。该支架的制备方法为：使用三维打印工艺制备羟基磷灰石相多孔支架，然后配置复合间充质干细胞和血管内皮细胞的纤维蛋白溶液，将羟基磷灰石相支架浸没于纤维蛋白溶液中并加入凝血酶固化，得到复合细胞的双相活性支架，在MEM培养基中培养一周获得微血管网络，得到带有血管网络的活性支架。该支架植入后，内皮细胞形成的毛细血管样结构不仅能快速与宿主血管建立连接，还能刺激周围组织的天然毛细血管快速生长进入支架内，保证了支架内部细胞的营养供应，且能够持续提供干细胞和生物活性因子，实现骨缺损的高效修复。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (5)

1.一种预血管化的双相人工骨支架，其特征在于：所述双相人工骨支架由填充孔隙的凝胶相和具有多孔结构的生物陶瓷相组成；其中凝胶相由胶原纤维溶液复合内皮细胞和间充质干细胞后自组装成型，生物陶瓷相由羟基磷灰石和生物粘结剂组成。
2.根据权利要求1所述一种预血管化的双相人工骨支架，其特征在于：内皮细胞为人脐静脉内皮细胞，间充质干细胞可以为人骨髓间充质干细胞。
3.根据权利要求1所述一种预血管化的双相人工骨支架，其特征在于：生物粘结剂为α-氰基丙烯酸酯。
4.根据权利要求1所述一种预血管化的双相人工骨支架，其特征在于：生物陶瓷相具有可控的孔结构，孔径为500μm～2000μm，孔隙率为50％-90％。
5.权利要求1所述预血管化的双相人工骨支架的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1：采用三维设计软件，设计生物陶瓷相多孔支架三维结构，得到其三维模型；
步骤2：对步骤1得到的三维模型进行切片处理，获得模型的截面信息，并对单层的生物粘结剂喷洒路径进行规划；
步骤3：将生物粘结剂装入3D打印机的储液腔；在成型台上铺一层将羟基磷灰石粉末后，根据步骤2得到的规划路径进行单层打印；重复该过程逐层打印生物陶瓷相多孔支架；
步骤4：将步骤三所得支架原位干燥后取出，吹除多余粉末，得到生物陶瓷相多孔支架；
步骤5：将步骤4所得生物陶瓷相多孔支架在75％的乙醇溶液中浸泡灭菌，而后用无菌的PBS缓冲溶液清洗，再将该支架浸泡在MEM培养基中备用；
步骤6：将纤维蛋白溶于PBS缓冲溶液中，制成纤维蛋白原溶液；
步骤7：用胰蛋白酶/EDTA分别将内皮细胞与间充质干细胞解离，重悬于纤维蛋白原溶液中，浓度均为1×106个/mL，制得内皮细胞悬液和间充质干细胞悬液；
步骤8：将步骤5中备用的生物陶瓷相多孔支架浸没于间充质干细胞悬液和血管内皮细胞悬液的1:1混合溶液中，加入凝血酶使纤维蛋白原凝固，形成凝胶相，且与生物陶瓷相多孔支架紧密结合；
步骤9：在MEM培养基中，添加地塞米松、抗坏血酸和β-甘油磷酸钠制成骨定向培养基；
步骤10：将步骤8得到的双相活性支架放置在成骨定向培养基中培养，一周后支架内形成毛细血管网络，得到最终的血管化复合支架。
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