CN110090217B - 一种药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物其在制备抗肿瘤药物中的应用，由五氟尿嘧啶和氟苯达唑组成。本发明通过将五氟尿嘧啶和氟苯达唑组成新的药物组合物，通过两者的协同作用，明显提高了对直肠癌细胞的抑制作用，同时，能够显著抑制结直肠癌细胞集落形成。

Description

一种药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及氟苯达唑和五氟尿嘧啶的组合在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤是引起人类死亡的主要原因之一，其发病率与致死率总体呈每年上升的趋势。其中结直肠癌是世界范围内最常见的消化道恶性肿瘤之一，是引起癌症相关死亡的主要原因之一。与此同时，随着城市化进程和人民生活水平的改善，结直肠癌的发病率持续升高。尽管关于结直肠癌的研究取得了很多进展，包括筛查和治疗方面，但结直肠癌患者的总体生存率仍然较低，肿瘤复发率目前仍保持不变。肿瘤发病机制复杂、肿瘤治疗效果差、复发转移率高且肿瘤治疗副作用大、精准性差等因素均是导致总体治疗效果不佳的主要原因。因此，研究新的抗肿瘤策略可能是控制结直肠癌进展的关键。
氟苯达唑，是临床应用的驱虫剂，分子式为C16H12FN3O3。研究表明，氟苯达唑能扰乱微管形成，破坏动力微管，诱导胚胎发育停滞。同时，氟苯达唑还能促进细胞自噬。目前，有报道称氟苯达唑具有一定的抗癌作用，然而其具体的抗癌机制与作用靶点仍不明确。
五氟尿嘧啶为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定的抑制作用。临床上可用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等。
其中，五氟尿嘧啶的结构如式(1)所示：
Figure BDA0002061228890000011
发明内容
本发明提供了一种药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，采用该药物组合物同单独的组分相比，具有更高的抗癌活性。
一种药物组合物，由五氟尿嘧啶和氟苯达唑组成。
细胞试验结果表明，当发现联合使用氟苯达唑与化疗药五氟尿嘧啶可明显降低两者的有效药物浓度，提高抗肿瘤疗效。通过选取三株人结直肠癌细胞株HCT-116，RKO和SW480，通过细胞增殖实验，观察联合用药对肿瘤细胞增殖的影响，并计算联合指数。药物联合指数结果显示，相比两药的单独使用，联合用药更是显著抑制肿瘤细胞的增殖。
作为优选，所述的五氟尿嘧啶和氟苯达唑的摩尔比为5～10：0.07～0.15。
本发明还提供了一种所述的药物组合物在抗肿瘤药物中的应用，其中，所述的抗肿瘤药物包括作为活性成分的所述药物组合物以及辅料。
作为优选，所述的抗肿瘤药物用于治疗结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌中的一种或者多种。
作为优选，所述的抗肿瘤药物用于治疗结肠癌或直肠癌。
作为优选，所述的抗肿瘤药物用于抑制癌细胞的增殖；
所述的癌细胞为HCT-116细胞、RKO细胞或SW480细胞。
作为进一步的优选，所述的抗肿瘤药物用于抑制HCT-116细胞的增殖，所述的五氟尿嘧啶和氟苯达唑的摩尔比为5:0.07～0.15，此时，两种药物之间具有高度协同作用。
作为进一步的优选，所述的抗肿瘤药物用于抑制RKO细胞的增殖，所述的五氟尿嘧啶和氟苯达唑的摩尔比为5～10：0.07～0.15，此时，两种药物之间具有高度协同作用。
作为优选，所述的抗肿瘤药物用于抑制直肠癌细胞集落形成。
作为优选，所述的直肠癌细胞为HCT116细胞。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明通过将五氟尿嘧啶和氟苯达唑组成新的药物组合物，通过两者的协同作用，明显提高了对直肠癌细胞的抑制作用，同时，能够显著抑制结直肠癌细胞集落形成。
附图说明
图1为实施例1联合用药对HCT-116细胞增殖的影响；
图2为实施例1联合用药对RKO细胞增殖的影响；
图3为实施例1联合用药对SW480细胞增殖的影响；
图4为实施例2联合用药对HCT-116细胞集落形成的影响。
具体实施方式
实施例1
通过MTT实验进行肿瘤细胞增殖实验，比较氟苯达唑(Flu)与五氟尿嘧啶(5-Fu)单独使用与联合用药对细胞增殖的影响，实验步骤如下：
在96孔板中按3000个/孔铺入细胞，待细胞贴壁后加入不同药物浓度的氟苯达唑或五氟尿嘧啶单药或两者的联合(溶剂为DMSO)，药物作用48h后加入20ul/孔MTT溶液(5mg/ml)。继续孵育4小时后终止培养，小心吸弃孔内培养上清液。每孔加150ul DMSO溶解结晶物。用酶联免疫监测仪在490nm波长上测定各孔光吸收值，计算联合系数，结果见图1～图3，图1～图3中的横坐标药物浓度单位为μM，溶剂为DMSO；纵坐标为存活率。
结果显示，当采用不同浓度的氟苯达唑(Flu)与五氟尿嘧啶(5-Fu)进行组合时，表现出不同的联用效果。具体结果如下：
针对HCT-116细胞，5μM的5-Fu与0.07μM的Flu组合，药物联合指数(CI)为0.486；5μM的5-Fu与0.15μM的Flu组合，药物联合指数为0.590；5μM的5-Fu与0.3μM的Flu组合，药物联合指数为0.843；10μM的5-Fu与0.07μM的Flu组合，药物联合指数为0.790；10μM的5-Fu与0.15μM的Flu组合，药物联合指数为0.728；10μM的5-Fu与0.3μM的Flu组合，药物联合指数为0.998。
针对RKO细胞，5μM的5-Fu与0.07μM的Flu组合，药物联合指数为0.413；5μM的5-Fu与0.15μM的Flu组合，药物联合指数为0.481；5μM的5-Fu与0.3μM的Flu组合，药物联合指数为0.655；10μM的5-Fu与0.07μM的Flu组合，药物联合指数为0.444；10μM的5-Fu与0.15μM的Flu组合，药物联合指数为0.468；10μM的5-Fu与0.3μM的Flu组合，药物联合指数为0.732。
针对SW480细胞，5μM的5-Fu与0.07μM的Flu组合，药物联合指数为0.589；5μM的5-Fu与0.15μM的Flu组合，药物联合指数为0.763；5μM的5-Fu与0.3μM的Flu组合，药物联合指数为1.068；10μM的5-Fu与0.07μM的Flu组合，药物联合指数为0.676；10μM的5-Fu与0.15μM的Flu组合，药物联合指数为0.796；10μM的5-Fu与0.3μM的Flu组合，药物联合指数为0.990。
其中，0.9≤CI≤1.1为叠加作用，0.8≤CI<0.9为低度协同作用，0.6≤CI<0.8为中度协同作用，0.4≤CI<0.6为高度协同作用，0.2≤CI<0.4为强协同作用，由此可见，采用特定比例的联合用药能显著提高两药的抗肿瘤药效，同时降低起效的药物浓度，降低大剂量使用化疗药物带来的副作用。
实施例2
肿瘤细胞能够无限增殖形成细胞集落，通过集落形成实验，我们可以了解药物对细胞增殖的影响。在6孔板中按1000个/孔将细胞均匀铺入，待细胞贴壁后加入两者的单药或联合，作用24h后撤去药物，加入新鲜培养基继续培养，待细胞形成肉眼可见的集落，4％多聚甲醛固定后用结晶紫染色，比较各孔间集落的大小和数量，结果见图4。结果显示，联合用药能更明显地限制肿瘤细胞集落形成。
实施例1和实施例2的结果表明，氟苯达唑与五氟尿嘧啶联合用药能显著抑制结直肠癌细胞增殖和集落形成，降低有效药物浓度。

Claims (4)

1.一种药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，药物组合物由五氟尿嘧啶和氟苯达唑组成；
所述的五氟尿嘧啶的浓度为5μM，所述的氟苯达唑的浓度为0.07μM；
或者，所述的五氟尿嘧啶的浓度为5μM，所述的氟苯达唑的浓度为0.15μM；
所述的抗肿瘤药物用于治疗结肠癌或直肠癌。
2.根据权利要求1所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物包括作为活性成分的所述药物组合物以及药用辅料。
3.根据权利要求2所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物用于抑制癌细胞的增殖；
所述的癌细胞为HCT-116细胞、RKO细胞或SW480细胞。
4.根据权利要求2所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物用于抑制直肠癌细胞集落形成。
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