CN110078941B - 一种改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶及制备方法 - Google Patents

一种改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医用复合材料领域，公开了一种改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶及制备方法。将天然分子多巴胺通过原位聚合修饰到纳米羟基磷灰石表面，通过席夫碱反应将聚乙二醇接枝到多巴胺涂层的纳米羟基磷灰石上，简单地将聚乙二醇接枝的羟基磷灰石悬浊液和α‑环糊精水溶液共混便可自组装得到可用于骨修复的改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶。本发明复合水凝胶的制备方法具有合成路线简单、成凝胶过程操作方便等优点。通过调节纳米羟基磷灰石的比例还可调控水凝胶的机械性能，使其能适应更广泛的生物医学应用。

Description

一种改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶及制备方法
技术领域
本发明属于生物医用复合材料领域，具体涉及一种改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶及制备方法。
背景技术
纳米羟基磷灰石(nHA)是人体骨骼中的主要无机成分，是一种微溶于水的弱碱性磷酸钙盐，化学式为[Ca10(PO4)6(OH)2,hydroxyapatite,HA]，Ca/P为1.67，与自然骨中的Ca/P一致。由于羟基磷灰石具有良好的生物相容性、生物降解性和良好的成骨能力，因而被大量用于骨组织工程材料。然而，其不易与活性生物因子复合也限制了其在骨修复领域的某些应用。
水凝胶是一种具有三维网络结构且类似于生物体软组织的高分子材料，具有良好的溶胀性、生物相容性以及高度可调的机械性能，在组织工程、药物载体系统以及医疗器械等生物医学领域有着广泛的应用。聚乙二醇(PEG)是一种生物相容性良好的高分子材料，在水凝胶的制备中应用广泛，且有很多优点，如不凝血性、良好的生物相容性、低毒性、可在人体内使用，不会引起炎症反应，而且能被机体排出体外而不产生任何毒副作用。其它分子与PEG偶合时，PEG的许多优良性质也会随之转移到结合物种。
环糊精(CD)是由D-葡萄糖单元通过α-1,4-糖苷键首尾连接而成的水溶性环状低聚物，由淀粉经葡萄糖基转移酶发酵得来，为天然化合物，具有优异的生物相容性，同时α-CD可以与PEG通过主客体组装而形成超分子水凝胶。通过将PEG接枝到纳米羟基磷灰石(nHA)的表面，再利用α-CD与PEG的主客体自组装作用制备出超分子复合水凝胶，该水凝胶结合了nHA和水凝胶的诸多优点。其优越的生物相容性以及可调控的机械性能，使其在生物材料特备是在骨填充修复方面具有很大的优势。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶的制备方法。本发明方法在nHA的表面接枝了PEG，然后将接枝改性后的nHA与α-CD混合制备出超分子复合水凝胶。
本发明的另一目的在于提供一种通过上述方法制备得到的改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶。所得改性nHA有效地改善了nHA在PEG中的分散性，提高了PEG/α-CD超分子水凝胶的稳定性和负载生物活性因子的能力。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶的制备方法，包括如下制备步骤：
(1)将多巴胺溶解到三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCl)水溶液中，加入纳米羟基磷灰石搅拌反应，反应产物经离心、洗涤、干燥，得到表面修饰有多巴胺的纳米羟基磷灰石(DOP-nHA)；
(2)将甲氧基聚乙二醇胺(PEG-NH2)溶解于水中，然后加入步骤(1)的表面修饰有多巴胺的纳米羟基磷灰石，室温下搅拌反应，反应产物经离心、洗涤、干燥，得到聚乙二醇改性的纳米羟基磷灰石(PEG-nHA)；
(3)将甲氧基聚乙二醇胺溶解于水中，然后加入步骤(2)的聚乙二醇改性的纳米羟基磷灰石(PEG-nHA)，得到混合溶液，然后向混合液中加入α-环糊精(α-CD)，超声搅拌均匀后，于室温下静置反应，得到改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶。
进一步地，步骤(1)中所述三羟甲基氨基甲烷盐酸盐水溶液的浓度为6～12mM，pH值为7～9。
进一步地，步骤(1)中所述多巴胺溶解到三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCl)水溶液中的浓度为4～6mg/mL。
进一步地，步骤(1)中所述纳米羟基磷灰石的加入量与多巴胺的物质的量之比为1:(2.5～4)。
进一步地，步骤(1)中所述反应时间为16～36h。
进一步地，步骤(2)和步骤(3)中所述甲氧基聚乙二醇胺的分子量为5000Da。
进一步地，步骤(2)中甲氧基聚乙二醇胺的加入量与表面修饰有多巴胺的纳米羟基磷灰石的物质的量之比为(1～4):1。
进一步地，步骤(3)中聚乙二醇改性的纳米羟基磷灰石与甲氧基聚乙二醇胺的质量比为(0.25～2):1；α-环糊精与甲氧基聚乙二醇胺的质量比为(1～3):1。
一种改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶，通过上述方法制备得到。
本发明的制备方法及所得到的产物具有如下优点及有益效果：
(1)掺入改性纳米羟基磷灰石可以防止α-CD完全包含在PEG链上，有利于水凝胶形成稳定的物理交联，改善水凝胶的机械性能；
(2)本发明所制备的复合水凝胶具有优良的生物相容性，为负载活性生物因子提供了良好的环境；
(3)改性纳米羟基磷灰石所用的多巴胺涂层能促进nHA的矿化，提升nHA复合水凝胶的骨修复能力；
(4)本发明的所有操作均在室温下进行，反应条件简单易于操作，提供了一种全新的、易于制备的可用于骨填充修复的材料。
附图说明
图1和图2分别为实施例4所得DOP-nHA、PEG-nHA的红外谱图和X射线光电子能谱分析谱图。
图3为实施例4所得复合水凝胶利用MCR302流变仪，在25℃、1Hz恒定频率下0.001-10％的应变扫描条件下储能模量和损耗模量随应变变化的流变测试图。
图4为实施例1、2、4所得复合水凝胶在25℃、10％的恒定应变和1Hz的恒定频率下储能模量和损耗模量随时间变化的流变测试图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)将121.1g三羟甲基氨基甲烷(1mmol)溶解到10mL去离子水中，再将其稀释10倍配成10mM的缓冲溶液，加入1mM的稀盐酸调节缓冲溶液的pH为8.4。将120mg多巴胺(0.78mmol)溶解到30mL缓冲溶液中，然后将200mg纳米羟基磷灰石(0.2mmol)加入多巴胺缓冲溶液中，搅拌反应16小时，再将反应后得到的产物进行离心分离、洗涤、干燥，将干燥后的产物用乙醇洗涤、离心之后真空干燥，得到表面带有多巴胺的羟基磷灰石(DOP-nHA)。
(2)将分子量为5000Da的200mg(0.04mmol)甲氧基聚乙二醇胺(PEG-NH2)溶解到1mL去离子水中，然后向溶液中加入40mg(0.04mmol)DOP-nHA，常温下搅拌16小时，反应结束后，对产物进行离心、洗涤、真空干燥，得到PEG改性的纳米羟基磷灰石(PEG-nHA)。
(3)将分子量为5000Da的150mg甲氧基聚乙二醇胺溶解到1mL水中，然后加入40mgPEG-nHA，得到PEG/PEG-nHA混合溶液，然后向混合液中加入150mgα-环糊精，超声搅拌5分钟混合均匀，置于室温下则α-CD即可与PEG链自组装产生物理交联发生凝胶化转变得到改性nHA超分子复合水凝胶。
实施例2
(1)将121.1g三羟甲基氨基甲烷(1mmol)溶解到10mL去离子水中，再将其稀释10倍配成10mM的缓冲溶液，加入1mM的稀盐酸调节缓冲溶液的pH为8.4。将180mg多巴胺(1.18mmol)溶解到30mL缓冲溶液中，然后将400mg纳米羟基磷灰石(0.4mmol)加入多巴胺缓冲溶液中，搅拌反应24小时，再将反应后得到的产物进行离心分离、洗涤、干燥，将干燥后的产物用乙醇洗涤、离心之后真空干燥，得到表面带有多巴胺的羟基磷灰石(DOP-nHA)。
(2)将分子量为5000Da的300mg(0.06mmol)甲氧基聚乙二醇胺(PEG-NH2)溶解到1mL去离子水中，然后向溶液中加入30mg(0.03mmol)DOP-nHA，常温下搅拌24小时，反应结束后，对产物进行离心、洗涤、真空干燥，得到PEG改性的纳米羟基磷灰石(PEG-nHA)。
(3)将分子量为5000Da的50mg甲氧基聚乙二醇胺溶解到1mL水中，然后加入100mgPEG-nHA，得到PEG/PEG-nHA混合溶液，然后向混合液中加入150mgα-环糊精，超声搅拌5分钟混合均匀，置于室温下则α-CD即可与PEG链自组装产生物理交联发生凝胶化转变得到改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶。
实施例3
(1)将121.1g三羟甲基氨基甲烷(0.001mol)溶解到10mL去离子水中，再将其稀释10倍配成10mM的缓冲溶液，加入1mM的稀盐酸调节缓冲溶液的pH为8.4。将150mg多巴胺(0.98mmol)溶解到30mL缓冲溶液中，然后将300mg纳米羟基磷灰石(0.3mmol)加入多巴胺缓冲溶液中，搅拌反应36小时，再将反应后得到的产物进行离心分离、洗涤、干燥，将干燥后的产物用乙醇洗涤、离心之后真空干燥，得到表面带有多巴胺的羟基磷灰石(DOP-nHA)。
(2)将分子量为5000Da的300mg(0.06mmol)甲氧基聚乙二醇胺(PEG-NH2)溶解到1mL去离子水中，然后向溶液中加入20mg(0.02mmol)DOP-nHA，常温下搅拌36小时，反应结束后，对产物进行离心、洗涤、真空干燥，得到PEG改性的纳米羟基磷灰石(PEG-nHA)。
(3)将分子量为5000Da的100mg甲氧基聚乙二醇胺溶解到1mL水中，然后加入140mgPEG-nHA，得到PEG/PEG-nHA混合溶液，然后向混合液中加入200mgα-环糊精，超声搅拌5分钟混合均匀，置于室温下则α-CD即可与PEG链自组装产生物理交联发生凝胶化转变得到改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶。
实施例4
(1)将121.1g三羟甲基氨基甲烷(0.001mol)溶解到10mL去离子水中，再将其稀释10倍配成10mM的缓冲溶液，加入1mM的稀盐酸调节缓冲溶液的pH为8.4。将120mg多巴胺(0.78mmol)溶解到30mL缓冲溶液中，然后将200mg纳米羟基磷灰石(0.2mmol)加入多巴胺缓冲溶液中，搅拌反应24小时，再将反应后得到的产物进行离心分离、洗涤、干燥，将干燥后的产物用乙醇洗涤、离心之后真空干燥，得到表面带有多巴胺的羟基磷灰石(DOP-nHA)。
(2)将分子量为5000Da的50mg(0.01mmol)甲氧基聚乙二醇胺(PEG-NH2)溶解到1mL去离子水中，然后向溶液中加入10mg(0.01mmol)DOP-nHA，常温下搅拌24小时，反应结束后，对产物进行离心、洗涤、真空干燥，得到PEG改性的纳米羟基磷灰石(PEG-nHA)。
(3)将分子量为5000Da的150mg甲氧基聚乙二醇胺溶解到1mL水中，然后加入200mgPEG-nHA，得到PEG/PEG-nHA混合溶液，然后向混合液中加入180mgα-环糊精，超声搅拌5分钟混合均匀，置于室温下则α-CD即可与PEG链自组装产生物理交联发生凝胶化转变得到改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶。
对本实例制备的DOP-nHA、PEG-nHA分别进行红外分析和X射线光电子能谱分析，发现多巴胺成功改性羟基磷灰石、PEG成功接枝在羟基磷灰石上，结果分别见图1、图2。
对本实施例制备的复合水凝胶进行应变扫描(0.001-10％)，结果见图3。该结果表明，水凝胶的线性粘弹性区为0.1％。
对实施例1、2、4制备的复合水凝胶进行流变测试，测量不同羟基磷灰石含量的水凝胶的储能模量(G’)和损耗模量(G”)，结果见图4。该结果表明通过调节nHA的含量可以调控所制备的纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶的机械性能。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：
(1)将多巴胺溶解到三羟甲基氨基甲烷盐酸盐水溶液中，加入纳米羟基磷灰石搅拌反应，反应产物经离心、洗涤、干燥，得到表面修饰有多巴胺的纳米羟基磷灰石；
(2)将甲氧基聚乙二醇胺溶解于水中，然后加入步骤(1)的表面修饰有多巴胺的纳米羟基磷灰石，室温下搅拌反应，反应产物经离心、洗涤、干燥，得到聚乙二醇改性的纳米羟基磷灰石；
(3)将甲氧基聚乙二醇胺溶解于水中，然后加入步骤(2)的聚乙二醇改性的纳米羟基磷灰石，得到混合溶液，然后向混合液中加入α-环糊精，超声搅拌均匀后，于室温下静置反应，得到改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶；
步骤(1)中所述纳米羟基磷灰石的加入量与多巴胺的物质的量之比为1:(2 .5～4)；
步骤(2)中甲氧基聚乙二醇胺的加入量与表面修饰有多巴胺的纳米羟基磷灰石的物质的量之比为(1～4):1；
步骤(3)中聚乙二醇改性的纳米羟基磷灰石与甲氧基聚乙二醇胺的质量比为(0 .25～2):1；α-环糊精与甲氧基聚乙二醇胺的质量比为(1～3):1。
2.根据权利要求1所述的一种改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述三羟甲基氨基甲烷盐酸盐水溶液的浓度为6～12mM，pH值为7～9。
3.根据权利要求1所述的一种改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述多巴胺溶解到三羟甲基氨基甲烷盐酸盐水溶液中的浓度为4～6mg/mL。
4.根据权利要求1所述的一种改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述反应时间为16～36h。
5.根据权利要求1所述的一种改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(2)和步骤(3)中所述甲氧基聚乙二醇胺的分子量为5000Da。
6.一种改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶，其特征在于：通过权利要求1～5任一项所述的方法制备得到。
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